Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, Wells G Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4 RESULTADOS.............................................................................................................................................................4 DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9 FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10 TABLAS......................................................................................................................................................................12 Características de los estudios incluidos............................................................................................................12 Características de los estudios excluidos...........................................................................................................18 Características de los estudios en curso............................................................................................................18 Tabla 01 Tabla de beneficios relativos y absolutos del conjunto central de resultados del ACR........................19 Tabla 02 Criterios respecto a los pacientes respondedores:número necesario a tratar ....................................20 Tabla 03 Criterios de inclusión de los estudios...................................................................................................21 CARÁTULA................................................................................................................................................................21 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................23 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................31 01 Paciente respondedor al tratamiento - ACR20..............................................................................................31 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................31 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................32 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................32 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................32 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................33 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................33 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses ..................................................................................33 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................34 02 Paciente respondedor al tratamiento - ACR50..............................................................................................34 01 leflunomida versus placebo a los seis meses ........................................................................................34 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................34 03 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................35 Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

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04 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................35 05 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................35 06 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................36 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................36 03 Paciente respondedor al tratamiento - ACR70..............................................................................................36 01 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................36 02 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................37 03 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................37 04 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................37 05 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................38 06 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................38 04 Cambios del recuento de articulaciones sensibles a la palpación.................................................................38 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................38 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................39 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................39 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................39 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................40 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................40 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................40 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................41 05 Cambios del recuento de articulaciones tumefactas.....................................................................................41 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................41 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................41 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................42 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses ....................................................................................42 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................42 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................43 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................43 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................43 06 Cambios de las evaluaciones globales de pacientes....................................................................................44 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................44 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................44 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................44 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................45 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................45 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................45 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................46 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................46 07 Cambios de las evaluaciones globales de médicos......................................................................................46 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................46 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................47 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................47 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................47 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................48

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06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................48 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................48 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................49 08 Cambios de la ESR (mm/h)...........................................................................................................................49 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................49 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................49 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................50 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................50 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................50 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................51 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................51 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................51 09 Cambios de la PCR (mg/dl)...........................................................................................................................52 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................52 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................52 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................52 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses ....................................................................................53 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................53 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................53 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................54 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................54 10 Cambios con respecto al dolor (EVA, mm) ...................................................................................................54 01 leflunomida versus placebo a los seis meses.........................................................................................54 02 leflunomida versus placebo a los 12 meses...........................................................................................55 03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses..................................................................................55 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses.....................................................................................55 05 leflunomida versus metotrexato a los dos años......................................................................................56 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses................................................................................56 07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses...................................................................................56 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses...................................................................................57 11 Cambios en las radiografías de las articulaciones de la mano......................................................................58 01 Total de la puntuación de Sharp.............................................................................................................58 02 Puntuación de Larsen.............................................................................................................................59 12 Cambios de función y calidad de vida relacionada con la salud ..................................................................59 01 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus placebo a los seis meses ....................59 02 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus placebo a los 12 meses.......................60 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus MTX a los 12 meses.................................60 04 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus MTX a los dos años.............................60 05 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los seis meses...........................61 06 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los 12 meses.............................61 07 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los 24 meses.............................61 08 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus placebo a los seis meses..................62 09 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus placebo a los 12 meses....................62 10 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los seis meses.......................62

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11 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los 12 meses.........................63 12 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los 24 meses.........................63 13 Cambios de las primeras cinco puntuaciones de la PET en leflunomida versus placebo a los 12 meses.63 14 Cambios de las primeras cinco puntuaciones de la PET en leflunomida versus MTX a los 12 meses...64 15 Cambios de las puntuaciones del componente físico del SF-36 en leflunomida versus placebo a los 12 meses .........................................................................................................................................................64 16 Cambios de las puntuaciones del componente físico del SF-36 en leflunomida versus MTX a los 12 meses .........................................................................................................................................................64 17 Cambios de las puntuaciones del componente mental del SF-36 en leflunomida versus placebo a los 12 meses..........................................................................................................................................................65 18 Cambios de las puntuaciones del componente mental del SF-36 en leflunomida versus MTX a los 12 meses..........................................................................................................................................................65 19 Cambios de las puntuaciones de la productividad del trabajo en leflunomida versus placebo a los 12 meses..........................................................................................................................................................65 20 Cambios de las puntuaciones de la productividad del trabajo en leflunomida versus MTX a los 12 meses..........................................................................................................................................................66 13 Efectos adversos...........................................................................................................................................66 01 Número total de retiros en leflunomida versus placebo..........................................................................66 02 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus placebo.................................................................66 03 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los seis meses....................................................67 04 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los seis meses...........................................67 05 Número total de retiros en leflunomida versus MTX a los 12 meses.....................................................67 06 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus MTX a los 12 meses............................................68 07 alopecia, leflunomida versus placebo.....................................................................................................68 08 alopecia, leflunomida versus SSZ..........................................................................................................68 09 alopecia, leflunomida versus MTX..........................................................................................................69 10 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus placebo..................................................69 11 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus SSZ........................................................69 12 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus MTX.......................................................70 13 Síntomas GI, leflunomida versus placebo..............................................................................................70 14 Síntomas GI, leflunomida versus SSZ....................................................................................................70 15 Síntomas GI, leflunomida versus MTX...................................................................................................71 16 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus placebo.......................................................................71 17 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus SSZ.............................................................................71 18 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus MTX............................................................................72 19 hipertensión, leflunomida versus placebo..............................................................................................72 20 hipertensión, leflunomida versus SSZ....................................................................................................72 21 hipertensión, leflunomida versus MTX...................................................................................................73 22 Pérdida de peso, leflunomida versus placebo........................................................................................73 23 Pérdida de peso, leflunomida versus SSZ..............................................................................................73 24 Pérdida de peso, leflunomida versus MTX.............................................................................................74 25 Infecciones, leflunomida versus placebo................................................................................................74 26 Infecciones, leflunomida versus SSZ......................................................................................................74 27 Infecciones, leflunomida versus MTX.....................................................................................................75 28 Número total de retiros en leflunomida versus MTX a los dos años......................................................75 29 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus MTX a los dos años.............................................75 iv

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30 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los 12 meses......................................................76 31 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los 12 meses.............................................76 32 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los 24 meses......................................................76 33 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los 24 meses.............................................77 34 **Elevadas pruebas funcionales hepáticas, informadas como efectos adversos ..................................78 35 **Elevadas pruebas funcionales hepáticas, retiros ................................................................................79 14 Análisis de subgrupos....................................................................................................................................80 01 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20.........................................................................80 02 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20.........................................................................80 03 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20.........................................................................81 04 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20.........................................................................81

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, Wells G Esta revisión debería citarse como: Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, Wells G. Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 14 de julio de 2002 Fecha de la modificación significativa más reciente: 6 de mayo de 2002

RESUMEN Antecedentes La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad articular crónica e inflamatoria. La leflunomida, como agente inhibidor de la síntesis de pirimidina, tiene un mecanismo de acción diferente del de otras drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME). Objetivos Determinar la eficacia y toxicidad de la leflunomida en comparación con el placebo u otras DARME para el tratamiento de la AR. Estrategia de búsqueda Se efectuó una búsqueda de ensayos realizados hasta diciembre de 2001 en MEDLINE, EMBASE, el Current Contents y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register).También se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias y se consultaron expertos en contenido. Criterios de selección Dos revisores independientes seleccionaron los ensayos que cumplieron con los criterios de inclusión determinados previamente. Recopilación y análisis de datos Dos revisores independientes obtuvieron los datos y evaluaron la calidad metodológica usando formularios estandarizados. Resultados principales Se incluyeron seis ensayos en esta revisión.Al usar los criterios de mejoría ACR20, hubo una diferencia absoluta del 28% en la mejoría (intervalo de confianza del 95%: del 21% al 35%) apoyando a la leflunomida (cumplieron con los criterios 232 de 413 pacientes tratados con leflunomida en comparación con 89 de 311 pacientes tratados con placebo).A los seis y 12 meses no hubo diferencias en la tasa de respuesta según los ACR20 entre los pacientes tratados con leflunomida y SSZ o MTX.Otros resultados clínicos mejoraron significativamente en el grupo leflunomida en comparación con el grupo placebo pero no difirieron del SSZ o MTX. Los retiros por efectos adversos de la leflunomida fueron 10% mayores que con el placebo (70 de 416 en comparación con 18 de 311 respectivamente).Los efectos adversos importantes incluyeron síntomas gastrointestinales, elevadas pruebas funcionales hepáticas, alopecia e infecciones. Los efectos adversos generales y los retiros en el grupo leflunomida no fueron significativamente diferentes de la SSZ o del MTX. Conclusiones de los autores En comparación con el placebo, la leflunomida parece mejorar todos los resultados clínicos y demorar la progresión radiológica a los seis y a los 12 meses de tratamiento. Su eficacia y los efectos adversos a los dos años de tratamiento se comparan con la SSZ y el MTX.La eficacia y toxicidad a largo plazo continúan sin establecerse.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad de las articulaciones que se caracteriza por la deformidad e inflamación crónica.El tratamiento actual de la AR incluye medicamentos antiinflamatorios y drogas que modifican la progresión de la enfermedad, conocidas como drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME).La leflunomida es una DARME con estructura química diferente de las DARME existentes para el tratamiento de la AR activa.El propósito de nuestra revisión fue evaluar la eficacia y los efectos secundarios de la leflunomida para el tratamiento de la AR activa.Se incluyeron seis ensayos en esta revisión, en los que se comparó la leflunomida con el placebo u otras DARME a los seis, 12 y 24 meses.Los resultados demostraron que la leflunomida fue significativamente mejor que el placebo para mejorar los resultados clínicos y demorar la progresión radiológica a los seis y 12 meses.El número total de retiros fue más bajo en el grupo leflunomida. Cuando se comparó con el MTX y SSZ, la leflunomida no tuvo diferencias con estas DARME en términos de eficacia y tolerancia, excepto que la leflunomida fue más eficaz que la SSZ a los 24 meses.La leflunomida es una nueva opción para el tratamiento con DARME de la AR activa.Se necesitan más estudios para determinar la toxicidad y eficacia a largo plazo de la leflunomida.

✦ ANTECEDENTES La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad articular crónica, inflamatoria y destructiva que afecta aproximadamente al 1% de la población(Alarcon 1995). A pesar del tratamiento, la AR puede causar tanto la destrucción articular progresiva como la deformidad.Se ha demostrado que varias medicaciones conocidas como drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME) disminuyen la inflamación, demoran la erosión ósea y mejoran la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)(Wolfe 1991; Egsmose 1995; Fries 1996). Las DARME son más efectivas cuando se administran dentro de los dos años de la aparición de la enfermedad(Egsmose 1995). Sin embargo, no todos los pacientes con AR se beneficiaron con un tratamiento con DARME. Aunque la inflamación articular disminuye, varios pacientes desarrollan lesiones óseas y articulares progresivas. Las DARME incluyen un grupo variado de medicinas.Éstas incluyen metotrexato, drogas antipalúdicas (cloroquina e hidroxicloroquina), sulfasalazina, oro (formas inyectables y orales), azatioprina y d-penicilamina(Weinblatt 1999 (b)). Las nuevas DARME utilizadas incluyen ciclosporina A y leflunomida.Estas DARME pueden prescribirse como drogas únicas o combinadas en el tratamiento de la AR. La leflunomida es una novedosa droga inmunorreguladora que tiene una estructura y un mecanismo de acción diferentes de los de otras DARME. La leflunomida es un derivado isoxazólico y su metabolito activo, el A77 1726, actúa como agente inhibidor de la síntesis de pirimidina.(Fox 1998; Rozman 1998; Furst 1999). Dado que la pirimidina es necesaria para la proliferación de linfocitos T autoinmunes activados, la reducción de la síntesis de pirimidina disminuirá estas células T y luego la respuesta de autoinmunidad.Esto producirá efectos beneficiosos en los pacientes con AR.(Fox 1998; Furst 1999).

OBJETIVOS Determinar la eficacia de la leflunomida en el tratamiento de la AR. Los principales resultados incluyeron: (1) mejoría de los resultados clínicos definidos por el American College of Rheumatology (ACR) (Felson 1995) (2) mejoría de la CVRS de los pacientes (3) incidencia de los efectos secundarios de la leflunomida CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Se incluyeron ensayos clínicos con asignación al azar (ECA) y estudios clínicos controlados (ECC) que compararon el tratamiento con leflunomida con el placebo u otras DARME. Tipos de participantes Sólo se incluyeron ensayos clínicos con asignación al azar (ECA) y estudios clínicos controlados (ECC) con pacientes de por lo menos 18 años de edad con un diagnóstico clínico de AR según los criterios revisados del ACR (American College of Rheumatology) (Arnett 1988).Estos pacientes deben tener una enfermedad activa como se muestra en los siguientes resultados: 1) número de articulaciones sensibles a la palpación 2) número de articulaciones tumefactas 3) duración de la rigidez matinal 4) reactantes de fase aguda Tipos de intervención Se incluyeron estudios que compararon el tratamiento con una dosis de leflunomida de 20 a 25 mg/día (con una dosis de carga de 100 mg diarios administrados entre el primer y el tercer día) con el placebo y otras DARME.El tratamiento debe durar en los ensayos al menos seis meses.

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Tipos de medidas de resultado Las medidas de resultado primarias fueron aquellas definidas como el conjunto central ACR de medidas de actividad de la enfermedad para los ensayos clínicos de AR, que aprobó la European League Against Rheumatism (EULAR) y Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials (OMERACT)(Felson 1993; Felson 1995; Pincus 1999). Incluyeron: (1) número de articulaciones sensibles a la palpación (2) número de articulaciones tumefactas (3) nivel de dolor (4) evaluaciones globales de pacientes sobre la actividad de la enfermedad (5) evaluaciones globales de médicos sobre la actividad de la enfermedad (6) habilidad funcional (7) reactantes de fase aguda (8) cambio radiográfico del daño óseo y articular en ensayos de al menos un año de duración. Además, se incluyó el número de pacientes que cumplieron con los criterios de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la CVRS de los pacientes, los repetidos efectos secundarios, el número total de pacientes retirados de los estudios y los retiros por efectos adversos. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y HEALTHSTAR desde 1966 hasta diciembre de 2001. También se incluyó Current Contents.La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según lo recomendado por Haynes y cols. (Haynes 1994) y se modificó para el Grupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Group).También se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Número 4, 2001) y en el Registro Especializado Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas(Issue 4, 2001). Se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias para una ulterior identificación de los trabajos publicados y presentación en congresos científicos.Si la información estaba disponible, se revisaban manualmente los resúmenes de los Congresos Científicos Anuales del American College of Rheumatology.Los términos MeSH utilizados en la base de datos incluían "leflunomida", "isoxazol", "artritis reumatoidea" y "ensayo clínico con asignación al azar".Se estableció comunicación con expertos en contenido para los datos no publicados. La estrategia de búsqueda a ser utilizada en MEDLINE y los resultados fueron como sigue: 1. exp "rheumatoid arthritis"/ 62 488 2. (rheumat$ arthriti$).tw. 37 558 3. 1 or 2 68 585

4. exp "isoxazole"/ 4 044 5. isoxazole$.tw. 2 121 6. isoxazole$.rw. 3 815 7. leflunomide$.tw. 359 8. leflunomide$.rn. 338 9. or/4-8 5 41810. 3 and 9 146 11. clinical trial.pt. 324 928 12. randomized controlled trial.pt. 154 274 13. dt.fs. 869 396 14. tu.fs. 946 519 15. random$.tw. 228 789 16. (double adj blind$).tw. 59 395 17. placebo$.tw. 70 51818. or/11-17 1 439 454 19. 10 and 18 133 20. limit 19 to human 124 7. leflunomide$.tw. 359 MÉTODOS DE LA REVISIÓN Selección de datos Dos revisores (MO y BS) evaluaron todos los estudios para seleccionar los ensayos que cumplían con los criterios de inclusión. Las diferencias fueron resueltas por consenso. Para cada ensayo seleccionado, se obtuvo información sobre el diseño del ensayo, las características de la población estudiada, el régimen de tratamiento y la duración, las medidas de los resultados al iniciar y finalizar el estudio. Esos dos revisores obtuvieron estos datos usando formularios estandarizados.Las diferencias en la obtención de datos se resolvieron consultando los artículos originales y estableciendo acuerdos generales.Se consultó a un tercer revisor (MSA) para que ayude a resolver las diferencias. Análisis Se agruparon los datos sobre las medidas de resultado de cada ensayo para considerar la eficacia global estimada de la leflunomida en el tratamiento de la AR.Cuando fue posible, los análisis se basaron en datos del tipo intención de tratar (intention-to-treat data) obtenidos en los ensayos individuales. Se efectuó un análisis de sensibilidad para comprobar la solidez de los resultados basados en la calidad de los ensayos. En los datos continuos, se presentaban los resultados como diferencias de promedios ponderadas (DPP).Sin embargo, cuando se utilizaban diferentes escalas para medir el mismo resultado, se usaban diferencias de promedios estandarizados (DPE).Para los datos dicotómicos se calcularon los riesgos relativos. La homogeneidad de los datos se calculó usando la prueba de ji cuadrado en n-1 grados de libertad (n = número de estudio) con un nivel de significación < 0,05.El metanálisis se realizó según un modelo de efectos fijos. Cuando hubo heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Cuando fue necesario, se estableció comunicación con los autores de los estudios primarios para obtener información adicional.

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Diferencias absolutas y relativas En la Tabla 1 (tablas adicionales) se muestran las diferencias absolutas y relativas en términos de cambios a partir de los valores iniciales de los resultados centrales de OMERACT. La diferencia absoluta se calcula como la diferencia a partir de los valores iniciales de las unidades originales del resultado medido. La diferencia relativa se calcula como un porcentaje del promedio inicial de todos los ensayos incluidos. En la tabla también se muestra el promedio inicial.El intervalo de confianza del 95% de la diferencia absoluta y relativa se calculó utilizando las estimaciones agrupadas.Para las articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación a los seis meses se reconvirtieron las diferencias de promedios estandarizados (DPE) en unidades originales multiplicando las DPE combinadas por la desviación estándar en un estudio (Strand 1999 (a)). Los números necesarios a tratar se calcularon por la inversa de la diferencia de riesgos conjuntos(Table 2). DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Las estrategias de búsqueda recuperaron 124 artículos.Se encontraron 57 resúmenes realizando búsquedas en los libros de resúmenes. Todos los resúmenes se presentaron en los Congresos Científicos del American College of Rheumatology.De éstos, se consideraron seis ensayos para incluir en el metanálisis(Mladenovic 1995, Smolen 1999, Strand 1999 (a); Emery 1999, Scott 2001 and Cohen 2001). Todos los ensayos fueron con asignación al azar, controlados con placebo o activos, doble ciego (ECA).Tres artículos proporcionaron datos adicionales a los ECA incluidos: el estudio de Strand 1999 (b) (Strand 1999 (b)) proporcionó los datos funcionales y la CVRS de los pacientes del estudio Strand 1999 (a); El estudio de Sharp 2000 proporcionó los cambios radiográficos de los pacientes de los estudios Smolen 1999, Strand 1999 (a) y Emery 1999; y el estudio de Kalden 2001 proporcionó los datos funcionales y la CVRS del estudio Scott 2001. Los datos de los nueve resúmenes de los años 1994 hasta 1999 se incluyeron en los primeros cuatro ECA.Seis resúmenes del congreso del ACR de 1999 fueron la extensión de los estudios Smolen 1999, Strand 1999 (a) y (b) y Emery 1999.En total, los 12 resúmenes del congreso de la ACR de 2000 fueron las extensiones de los estudios de Strand 1999 (a), Smolen 1999, o Emery 1999 o se incluyeron en los estudios de Cohen 2001 y Scott 2001. Se excluyeron cuatro estudios. Dos fueron estudios de metotrexato y leflunomida combinados que se realizaron a un brazo y abierto(Mroczkowski 1999, Weinblatt 1999 (b)). Los otros dos estudios utilizaron diferentes medidas de resultado para evaluar la respuesta clínica al tratamiento (Popovic 1998, Hu 2001). Todavía aguardan más información de los autores dos ECA que evaluaron los cambios de las IRM (imágenes por resonancia magnética) en las articulaciones de la mano en pacientes con AR a los que se les prescribió leflunomida (Jevtic 1993, Jevtic 1997). Dado que los resultados todavía no están

disponibles, tres ECA se incluyeron como estudios en curso (Furst 2000; Kremer 2000, Rozman 1994). Los ensayos incluidos involucraron a 1114 pacientes asignados al azar para leflunomida, 312 para placebo, 680 para metotrexato (MTX), 132 para sulfasalazina (SSZ) en el primer año de los estudios.Sin embargo, en el metanálisis se utilizó un número total de 920 pacientes asignados al azar para leflunomida dado que sólo se analizó la dosis efectiva.En los estudios de extensión a dos años, el número de pacientes que continuaba con leflunomida era 158, con SSZ 60 y con MTX 101. Todos los ensayos incluyeron pacientes con AR activa. El estudio de Mladenovic 1995 comparó la eficacia de la leflunomida en diferentes dosis (5, 10 ó 25 mg/día) con el placebo a las 24 semanas.El estudio de Smolen 1999 comparó la leflunomida (20 mg/día después de tres dosis de carga de 100 mg) con el placebo y SSZ a los seis meses.Los estudios de Strand 1999 (a) y (b) compararon la leflunomida (las mismas dosis que en el estudio de Smolen 1999) con el placebo y MTX a los 12 meses.El estudio de Emery 1999 comparó la leflunomida (la misma dosis que en Smolen 1999) con el MTX a los 12 meses y a los dos años.Los estudios de Cohen 2001 y Scott 2001 fueron las extensiones del año dos de los estudios de Strand 1999 (a) y Smolen 2001 respectivamente. Por lo tanto, este metanálisis estratificó la comparación entre leflunomida y placebo u otras DARME según los resultados en diferente duración de los tratamientos. CALIDAD METODOLÓGICA La calidad de los estudios incluidos se evaluó usando un formulario de control desarrollado por Jadad (Jadad 1996), que incluía lo apropiado de la asignación al azar, el cegamiento y la descripción de abandonos y retiros.Dos revisores (MO y BS) evaluaron la calidad de forma independiente. Las diferencias fueron resueltas por consenso. Se consultó a un tercer revisor (MSA) cada vez que se creyó necesario.Los estudios se dividieron como de baja y alta calidad a partir de la puntuación de calidad promedio para examinar el efecto de calidad sobre las medidas de resultado.La puntuación máxima fue de 5. Los estudios con puntuaciones de calidad menores a 3 se consideraron estudios de baja calidad, mientras que aquellos con puntuaciones de 3 o más eran estudios de alta calidad. La puntuación de calidad promedio de los ensayos incluidos fue de 3,5. Tres estudios recibieron una puntuación de 3, uno de 4 y los otros dos de 5.El desglose detallado de las puntuaciones de calidad metodológica se encuentra en la quinta columna de la tabla de estudios incluidos. RESULTADOS EFICACIA DE LA LEFLUNOMIDA COMPARADA CON EL PLACEBO Recuento de articulaciones

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Una reducción significativa en número del recuento de articulaciones sensibles a la palpación del 26% con respecto al valor inicial [DPE = -0,57, intervalo de confianza (IC) del 95%: -0,72; -0,42] se observó en los pacientes tratados con leflunomida en comparación con aquellos del grupo placebo a los seis meses. También hubo una reducción relativa del 13% en el número del recuento de articulaciones tumefactas (DPE = -0,49, IC del 95%: -0,64; -0,34). Los resultados fueron similares en la comparación a 12 meses; es decir, una reducción relativa del 29% en el recuento de articulaciones sensibles a la palpación (DPP = articulaciones -4,7, IC del 95%: -6,59; -2,81) y del 20% en el recuento de articulaciones tumefactas (DPP = articulaciones -8,6, IC del 95%: -10,05; -7,15). Evaluaciones globales Tanto las evaluaciones globales de pacientes sobre la gravedad de la enfermedad (DPE = -0,64, IC del 95%: -0,79; -0,49) como las de los médicos (DPE = -0,67, IC del 95%: -0,82; -0,52) mejoraron significativamente en el grupo leflunomida en comparación con el placebo a los seis meses.A los 12 meses, la evaluación global de los pacientes mejoró significativamente en el grupo leflunomida comparado con placebo (DPP = -2,2 cm, IC del 95%: -2,84; -1,56) y también la de los médicos (DPP = -1,8 cm, IC del 95%: -2,41; -1,19). La diferencia relativa en las evaluaciones globales de pacientes fue del 21% y 29% a los seis y 12 meses respectivamente. Velocidad de eritrosedimentación (ESR) La ESR disminuyó más significativamente en el grupo leflunomida que en el grupo placebo en un 15% a los seis meses (DPP = -7,94 mm/h, IC del 95%: -10,96; -4,92) y en un 24% a los 12 meses (DPP = -8,9 mm/h, IC del 95%: -13,68; -4,12) de tratamiento. Proteína C reactiva (PCR) La PCR también disminuyó significativamente en el grupo leflunomida a los seis meses (DPP = -1,24 mg/dl, IC del 95%: -1,68; -0,79) y a los 12 meses (DPP = -1,09 mg/dl, IC del 95%: -1,62; -0,56) de tratamiento. Gravedad del dolor La gravedad del dolor medida en mm por escala visual análoga mejoró significativamente en el grupo leflunomida.La diferencia relativa en términos de dolor fue del 23% a los seis meses (DPP: -13,81 mm, IC del 95%: -15,91; -11,71) y del 29% a los 12 meses (DPP = -18 mm, IC del 95%: -24,04; -11,96). Estado funcional y calidad de vida relacionada con la salud 1) Índice de discapacidad del Health Assessment Questionnaire (HAQ) y las puntuaciones del HAQ modificado (MHAQ) Se observó una mejoría significativa en las puntuaciones de discapacidad del HAQ en el grupo tratado con leflunomida a los seis meses con un diferencia relativa del 39% (DPE = -0,69, IC del 95%: -0,85; -0,54) y una diferencia relativa del 56% a los 12 meses (DPP = - 0,48 puntos, IC del 95%: -0,60; -0,36). La mejoría de las puntuaciones del MHAQ después de los 12 meses de tratamiento con leflunomida también fue significativa (DPP = -0,36 puntos, IC del 95%: -0,48; -0,24).

2) Puntuaciones de la Problem Elicitation Technique (PET) Las puntuaciones de los primeros cinco ítems de la PET mejoraron significativamente a los 12 meses en los pacientes tratados con leflunomida en comparación con el placebo en un 29% con respecto al valor inicial (DPP = -6,24 puntos; IC del 95%: -8,46; -4,02). 3) Short-Form-36 health survey (SF-36) En el grupo leflunomida se observó una mejoría significativa en las puntuaciones del componente físico del SF-36 del 22% con respecto al valor inicial (DPP = -6,6 puntos; IC del 95%: -8,91; -4,29) pero no en el componente mental (DPP = -0,7 puntos; IC del 95%: -3,53; 2,13). 4) Productividad del trabajo Las puntuaciones de productividad laboral mejoraron significativamente en el grupo leflunomida comparado con placebo a los 12 meses de tratamiento (DPP = -9,5 puntos; IC del 95%: -14,25; -4,75). Cambios radiográficos Los cambios en las radiografías de la mano medidos por puntuación de Sharp han demostrado apoyar el tratamiento con leflunomida en todas las categorías (puntuación total, subpuntuaciones de erosión y disminución del espacio articular) tanto a los seis (DPP de un total de la puntuación Sharp = -4,65 puntos, IC del 95%: -7,21; -2,09) como a los 12 meses (DPP de la puntuación total = -1,63 puntos, IC del 95%: -2,78; -0,48). Cuando se comparó la leflunomida con el placebo a los seis meses (DPP -0,04 puntos, IC del 95%: -0,06; -0,02), se observó una demora en la progresión del daño articular medido por puntuación de Larsen. Número de pacientes que cumplieron con los criterios ACR20, ACR50, y ACR70. Los pacientes con AR del grupo leflunomida tenían dos veces más probabilidad de cumplir con los criterios de respuesta ACR20 que placebo a los seis meses (RR = 0,52, IC del 95%: 0,40; 0,66) y 12 meses (RR = 0,50, IC del 95%: 0,36; 0,70). El número de pacientes que necesitaban tratarse para lograr un paciente que cumpla con los criterios ACR20 fue de 3,6 a los seis meses y 3,9 a los 12 meses. Se observaron hallazgos similares en pacientes que cumplieron con los criterios ACR50 y ACR70 tanto a los seis como a los 12 meses de tratamiento con leflunomida en comparación con el placebo. El número necesario a tratar para alcanzar los criterios ACR50 y ACR70 a los 12 meses fue de 3,9 y 6,3 respectivamente.(Table 2). EFICACIA DE LA LEFLUNOMIDA COMPARADA CON LA SULFASALAZINA (SSZ) Y EL METOTREXATO (MTX) La prueba de homogeneidad demostró que los resultados del estudio de Emery 1999 fueron significativamente diferentes del resto. Por lo tanto, la comparación de los resultados entre la leflunomida y el MTX se basó en modelos de efectos aleatorios. Recuento de articulaciones Las reducciones del número de articulaciones tumefactas o sensibles a la palpación no fueron significativas en los pacientes

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tratados con leflunomida en comparación con aquellos del grupo SSZ a los seis y 12 meses.Sin embargo, a los 24 meses, la leflunomida fue significativamente más eficaz que la SSZ para disminuir el número de articulaciones tumefactas (DPP = -2,62 articulaciones, IC del 95%: -4,67; -0,57) y sensibles a la palpación (DPP = -3,33 articulaciones, IC del 95%: -5,83; -0,83). En la comparación de la leflunomida y el MTX no hubo una diferencia significativa en la reducción de los recuentos de articulaciones tumefactas o sensibles a la palpación en cualquier punto temporal de la evaluación. Evaluaciones globales No se observó una diferencia significativa en el cambio de las evaluaciones globales de pacientes y médicos cuando se comparó la leflunomida con la SSZ a los seis y 12 meses.A los 24 meses, las evaluaciones globales de pacientes y médicos mejoraron significativamente en el grupo leflunomida (DPP para las evaluaciones globales de pacientes = -0,68 puntos, IC del 95%: -1,35; -0,01; DPP para las evaluaciones globales de médicos = -0,7 puntos, IC del 95%: -1,37; -0,03). Cuando se comparó con el MTX, las evaluaciones globales de pacientes sólo mejoraron significativamente en el grupo leflunomida (DPP = -0,74 mm, IC del 95%: -1,3; -0,18) a los seis meses de tratamiento. ESR La ESR mejoró menos en el grupo leflunomida que en SSZ (DPP = 9,2 mm/h, IC del 95%: 3,47; 14,93) a los seis meses pero no hubo diferencias con el grupo MTX a los seis, 12 y 24 meses. PCR Cuando se comparó con la SSZ, la leflunomida disminuyó significativamente la PCR a los seis, 12 y 24 meses de tratamiento. En contraste, la reducción de la PCR en los grupos tratados con leflunomida y MTX fue la misma en todos los puntos temporales de la evaluación. Gravedad del dolor La gravedad del dolor disminuyó significativamente en el grupo leflunomida comparado con SSZ en todos los puntos temporales. Sin embargo, cuando se comparó con MTX, la leflunomida no fue significativamente diferente del MTX en la reducción del dolor en cualquier punto temporal de la evaluación. Estado funcional y calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) 1) Índice de discapacidad del HAQ y puntuaciones del MHAQ A los seis y 24 meses, el grupo leflunomida tuvo una mejoría significativamente mayor en el índice de discapacidad del HAQ cuando se comparó con SSZ (DPP = -0,25 puntos; IC del 95%: -0,42; -0,08; DPP = -0,29 puntos; IC del 95%: -0,57; -0,01 respectivamente). Las puntuaciones del MHAQ mejoraron significativamente en el grupo leflunomida cuando se comparó con MTX a los seis, 12 y 24 meses.Por otro lado, el índice del HAQ en el grupo tratado con leflunomida no mejoró más que en el grupo MTX a los 12 y 24 meses de tratamiento.

2) Puntuaciones de la PET La puntuaciones de los primeros cinco ítems de la PET mejoraron significativamente en los pacientes tratados con leflunomida en comparación con el MTX (DPP = -3,5 puntos; IC del 95%: -5,62; -1,38) a los 12 meses. 3) Puntuaciones del SF-36 Los cambios en las puntuaciones del SF-36 cuando se comparó la leflunomida con el MTX fueron similares a los observados al comparar la leflunomida con el placebo; es decir, hubo una mejoría significativa en el componente físico (DPP = -3,0 puntos; IC del 95%: -5,41; -0,59) pero no en el mental (DPP = -0,6 puntos; IC del 95%: -3,01; 1,81). 4) Productividad del trabajo La productividad del trabajo no mejoró significativamente en el grupo leflunomida cuando se comparó con MTX (DPP = -2,3 puntos; IC del 95%: -6,37; 1,77). Cambios radiográficos Los cambios en el total de la puntuación de Sharp no fueron significativos cuando se comparó la leflunomida con la SSZ a los seis y 12 meses o con el MTX a los 12 y 24 meses de tratamiento.Las puntuaciones de Larsen a los seis, 12 y 24 meses no se retrasaron de manera significativa en el grupo leflunomida cuando se comparó con SSZ. Número de pacientes que cumplieron con los criterios ACR20, ACR50 y ACR70 No hubo diferencias en la tasa de respuesta entre los pacientes con AR tratados con leflunomida y aquellos tratados con SSZ a los seis y 12 meses o con MTX a los seis, 12 y 24 meses.Sólo a los 24 meses la tasa de respuesta según los ACR20 en el grupo leflunomida fue significativamente mejor que en SSZ (RR = 0,73, IC del 95%: 0,57; 0,93). En la tasa de respuesta según los ACR50, un número significativo de pacientes tratados con leflunomida cumplieron con los criterios de respuesta ACR50 cuando se comparó con la SSZ a los 24 meses (RR = 0,48, IC del 95%: 0,28; 0,80).También se observó un número significativo de pacientes que cumplieron con los criterios de respuesta ACR70 en el grupo leflunomida cuando se comparó con MTX a los 12 meses (RR = 0,44, IC del 95%: 0,26; 0,77). EVENTOS ADVERSOS Los pacientes con AR que recibieron leflunomida tuvieron menos probabilidad de discontinuar el tratamiento cuando se comparó con el placebo (RR = 0,70, IC del 95%: 0,59; 0,83) o la SSZ (RR = 0,75, IC del 95%: 0,53; 1,07), lo que fue estadísticamente significativo. Sin embargo, tuvieron menos probabilidad de retirarse cuando se comparó con el MTX (RR = 1,24, IC del 95%: 1,02; 1,51). Los retiros por efectos adversos de la droga en el grupo leflunomida fueron significativamente diferentes de placebo (RR = 2,73, IC del 95%: 1,67; 4,47) pero no de MTX a los 12 meses (RR = 1,56, IC del 95%: 0,95; 2,55) y a los dos años (RR = 1,19; IC del 95%: 0,89; 1,6), o de SSZ (RR= 0,77, IC del 95%: 0,45; 1,33).

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Los principales efectos adversos que se informaron sobre la leflunomida incluyeron síntomas gastrointestinales (diarrea, dispepsia, náuseas/dolor abdominal, úlceras orales), elevadas pruebas funcionales hepáticas, reacciones alérgicas, alopecia, infecciones, pérdida de peso e hipertensión.Hubo una heterogeneidad significativa en los siguientes efectos adversos, en los que se utilizaron modelos de efectos aleatorios: síntomas gastrointestinales (GI) en leflunomida versus placebo, elevación de las pruebas funcionales hepáticas en leflunomida versus MTX e infecciones en leflunomida versus placebo. Los síntomas GI tuvieron más probabilidades de producirse en el grupo leflunomida que en el grupo placebo (RR = 1,61, IC del 95%: 1,18; 2,20) o MTX (RR = 1,24, IC del 95%: 1,10; 1,40) pero no hubo diferencias con SSZ (RR = 0,88, IC del 95%: 0,63; 1,22). Las pruebas funcionales hepáticas elevadas más de tres veces por encima del nivel normal fueron más probables en el grupo leflunomida cuando se comparó con placebo (RR = 3,74, IC del 95%: 1,86; 7,54), pero no hubo diferencias con SSZ (RR = 0,60, IC del 95%: 0,15; 2,46) o MTX (RR = 0,66, IC del 95%: 0,18; 2,40). En dos estudios el 15% de los pacientes tratados con leflunomida tuvieron elevadas pruebas funcionales hepáticas en comparación con un 3% a 6% de los pacientes tratados con placebo.La diferencia absoluta de riesgo combinada fue del 8% y el número tratado para lograr una persona con elevadas pruebas funcionales hepáticas fue de 12,5. Las reacciones alérgicas leves fueron más probables en el grupo leflunomida cuando se comparó con placebo (RR = 1,59, IC del 95%: 1,07; 2,38) o MTX (RR = 1,42, IC del 95%: 1,12; 1,81) pero no fueron diferentes al SSZ (RR = 1,00, IC del 95%: 0,52; 1,92). La alopecia reversible tuvo más probabilidad de producirse en el grupo leflunomida que en el grupo placebo (RR = 6,60, IC del 95%: 2,36; 18,44) o MTX (RR = 1,68, IC del 95%: 1,24; 2,26) pero no hubo diferencias con el grupo SSZ (RR = 1,57, IC del 95%: 0,63; 3,93). Las tasas de infección no fueron significativamente diferentes entre los grupos leflunomida y placebo (RR = 1,05, IC del 95%: 0,73; 1,51), SSZ (RR = 0,25, IC del 95%: 0,03; 2,21) o MTX (RR = 0,97, IC del 95%: 0,81; 1,15). La pérdida de peso significativa fue semejante en todas las comparaciones: leflunomida versus placebo, RR = 1,13, IC del 95%: 0,44; 2,87; leflunomida versus SSZ, RR = 3,00, IC del 95%: 0,62; 14,60; leflunomida versus MTX, RR = 0,81, IC del 95%: 0,39; 1,66. La hipertensión en el grupo leflunomida no difirió de placebo (RR = 3,36, IC del 95%: 0,58; 19,32) o SSZ (RR = 1,00, IC del 95%: 0,21; 4,87) pero tuvo más probabilidad de producirse que en el grupo tratado con MTX (RR = 2,29, IC del 95%: 1,42; 3,69). Análisis de sensibilidad

Calidad metodológica Las puntuaciones de calidad de los cinco ensayos fueron considerablemente altas.El estudio con cegamiento de mala calidad se comparó con aquellos con mayores puntuaciones en la calidad de cegamiento. En estos estudios no se observó diferencia en el número de pacientes que cumplieron con los criterios ACR20. Duración de la AR Se compararon dos ECA de tratamientos de 12 meses de duración para el número de pacientes que cumplieron con los criterios ACR20 en el grupo leflunomida versus MTX. El ensayo con una duración promedio de la AR menor a los cinco años tuvo más probabilidad de responder mejor al MTX (RR = 0,78, IC del 95%: 0,70; 0,87), mientras que el ensayo con una duración promedio de la enfermedad de cinco años o más tendió a responder más a la leflunomida (RR = 1,13, IC del 95%: 0,91; 1,39). Uso concomitante de esteroides No hubo una diferencia significativa en la tasa de pacientes respondedores entre los estudios que utilizaron esteroides en un valor inicial menor al 50% y aquellos con un uso de esteroides de 50% o más. Tasa de retiros Los estudios con una tasa de retiros del 50% o más no mostró una diferencia significativa en la tasa de pacientes respondedores con respecto a aquellos con una tasa de retiros menor al 50%. DISCUSIÓN La leflunomida es una DARME novedosa con estructura y mecanismos de acción diferentes de las otras DARME. Es un derivado isoxazólico que, al ingerirse, se convierte en la forma activa A77 1726. El modo primario de acción es inhibir la enzima dihidrorotato dehidrogenasa, que activa el paso limitante en la vía de síntesis de novo de las pirimidinas.(Fox 1998, Simon & Yocum 2000, Smolen & Emery 2000). Se requieren nucleótidos de pirimidina para la proliferación de linfocitos T.Los linfocitos T autorreactivos son más sensibles a la disminución de las reservas de pirimidina que otros tipos de linfocitos y células del cuerpo (Fox 1998). Esto desencadena una supresión de la proliferación de células T autoinmunes con un efecto mínimo sobre otras células.Dado que la mayoría de las células que se infiltran en la sinovial afectada por la AR son células T CD4+ activadas, la leflunomida ayuda a mejorar la inflamación de la sinovial y los síntomas clínicos en los pacientes con AR (Fox 1998, Simon & Yocum 2000, Smolen & Emery 2000). La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó la leflunomida para el tratamiento de la AR en adultos en agosto de 1998.Ha mostrado resultados beneficiosos en muchos ECA.Esta revisión sistemática pretendió evaluar la eficacia y los efectos adversos de la leflunomida comparada

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con el placebo, el MTX o la SSZ, las DARME de uso más generalizado en América del Norte y Europa respectivamente.Los seis ensayos elegibles tuvieron los mismos objetivos y utilizaron criterios similares para la AR.El sesgo de selección de los estudios se minimizó incluyendo sólo los ECA.Estos ensayos tuvieron similares medidas de resultado primarias, que incluyeron el conjunto central de medidas de actividad de la enfermedad para los ensayos clínicos de AR establecidas por OMERACT y la ACR.(Felson 1993, Felson 1995, Pincus 1999). Sin embargo, existieron diferencias en las medidas de resultado.El estudio de Mladenovic 1995 (Mladenovic 1995) se basó en el número de los recuentos de articulaciones a partir de la evaluación de 66 ó 68 articulaciones, mientras que los otros se basaron en la evaluación de 28 articulaciones. En la evaluación funcional, el ensayo de Mladenovic 1995 utilizó las puntuaciones totales del HAQ en su estudio, mientras que los otros usaron el índice de discapacidad del HAQ.También hubo una diferencia en los pacientes incluidos en los estudios (ver tabla adicional 3).Los pacientes con AR del estudio de Strand 1999 (a) tuvieron una duración promedio de la enfermedad en el reclutamiento a los 6,5 a 7 años, mientras que los pacientes del estudio Emery 1999 tuvieron una duración más corta de la enfermedad de 3,7 a 3,8 años.A más del 99% de los pacientes del estudio de Strand y cols. (Strand 1999 (a)) se les prescribió suplemento de ácido fólico, mientras que el ácido fólico no fue obligatorio en el estudio de Emery.(Emery 1999). Estas diferencias explicarían la heterogeneidad de las estimaciones agrupadas de ambos estudios. Las estimaciones agrupadas de la eficacia clínica han demostrado que la leflunomida es significativamente mejor que el placebo a los seis y 12 meses en todas las medidas de resultado de la actividad de la enfermedad.Las diferencias relativas combinadas muestran un beneficio relativo de más del 20% en el cambio a partir de los valores iniciales en comparación con el placebo en la mayor parte del conjunto central de resultados de OMERACT.A los seis y 12 meses, el efecto beneficioso de la leflunomida no fue significativamente diferente de la SSZ, excepto por la gravedad del dolor, en la que la leflunomida mejoró con respecto a la SSZ.A los 24 meses, la leflunomida ha demostrado ser más eficaz que la SSZ para mejorar la mayoría de las medidas de resultado. Por lo tanto, la eficacia de la leflunomida pareció mantenerse por lo menos hasta los dos años de tratamiento.Incluso podría ser tan eficaz como el MTX en un tratamiento a largo plazo.En la comparación entre la leflunomida y el MTX, la eficacia de la primera no fue significativamente diferente del MTX en la mayoría de las medidas de resultado. En el estado funcional y la CVRS, la leflunomida mejoró el estado de salud en casi todos los aspectos de los pacientes con AR. La excepción fue el componente mental del SF-36, en el que el grupo tratado no mostró mayores mejorías que el grupo placebo.Esto también se observó cuando se comparó la leflunomida con el MTX y la mejoría del componente mental

del SF-36 no fue significativa.Puede haber otros factores que hayan influenciado la mejoría del componente mental, p.ej. los efectos adversos del tratamiento, la imposibilidad de desarrollar una actividad social normal y el lapso de tiempo inadecuado para evaluar la mejoría del estado mental de los pacientes.La mejoría de las puntuaciones del MHAQ en los pacientes con AR tratados con leflunomida fue significativamente superior a la de los pacientes tratados con MTX pero los cambios del índice de discapacidad del HAQ en ambos grupos no fueron significativamente diferentes. Esto podría explicarse por la heterogeneidad de los resultados de los estudios incluidos.En el estudio de Strand y colegas (Strand 1999 (b)) los pacientes respondieron mejor a la leflunomida que al MTX en términos de las puntuaciones del MHAQ, pero no respecto al índice de discapacidad del HAQ, mientras que en el estudio de Emery y colegas (Emery 1999), los pacientes tratados con MTX tendieron a mostrar una mayor mejoría en el índice de discapacidad del HAQ. La progresión de los cambios radiográficos fue significativamente más lenta en el grupo tratado con leflunomida que en el grupo placebo.Los efectos de la leflunomida para retardar los cambios radiográficos no fueron significativamente diferentes de aquellos de la SSZ y el MTX, aunque los resultados del estudio de Strand y colegas (Sharp 2000) tendieron a apoyar a la leflunomida por sobre el MTX y los resultados del estudio de Emery apoyaron al MTX(Sharp 2000). Según los datos disponibles hasta la fecha, la leflunomida no es superior al MTX y la SSZ para demorar las erosiones óseas o el daño articular en los pacientes con AR. Efectos adversos en el grupo tratado con leflunomida que fueron significativamente aumentados en comparación con placebo incluyendo alopecia, síntomas GI y elevadas pruebas funcionales hepáticas.Sin embargo, las infecciones, la hipertensión y la pérdida de peso no fueron significativamente diferentes de aquellas del grupo placebo.Todos los efectos adversos en el grupo leflunomida no fueron diferentes de aquellos del grupo SSZ.La alopecia, los síntomas GI, las reacciones alérgicas y la hipertensión aumentaron significativamente en el grupo leflunomida comparado con MTX.Las elevadas pruebas funcionales hepáticas fueron significativamente más altas en el grupo MTX, mientras que en la infección y pérdida de peso no hubo diferencias entre ambos grupos de tratamiento. Como se esperaba, el número de retiros por efectos adversos en el grupo leflunomida fue significativamente más alto que en el grupo placebo.Sin embargo, la tasa total de retiros en el grupo leflunomida fue más baja.Esto fue porque el número de retiros por falta de eficacia en el tratamiento fue más alto en el grupo placebo. Las tasas totales de retiros en los grupos SSZ y MTX no fueron diferentes de las del grupo leflunomida.Los retiros por efectos adversos no fueron diferentes entre leflunomida y SSZ pero fueron significativamente más altos en el grupo leflunomida que en MTX.

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En los estudios de seguimiento a dos años, al comparar leflunomida con SSZ y MTX, los efectos adversos en el grupo tratado con leflunomida no fueron diferentes de aquellos de MTX y SSZ. (Cohen 2001, Scott 2001). Un estudio de seguimiento ampliado a partir del ensayo de Mladenovic 1995 ha confirmado la tolerancia a la leflunomida y su eficacia después de 18 meses de tratamiento.(Rozman 1994). Un estudio preliminar sobre la eficacia de la leflunomida y el MTX combinados en comparación con el MTX solo en el tratamiento de la AR a las 24 semanas ha demostrado que la combinación de leflunomida y MTX fue más eficaz en el número de pacientes que cumplieron con la tasa de respuesta según los ACR20 (Kremer 2000), el estado funcional y la CVRS (Furst 2000). Se requieren más datos sobre otras medidas de resultado para incluirlos en este metanálisis.

(2) La leflunomida debe estudiarse en diferentes grupos étnicos.Los datos adicionales eran en su mayoría de caucásicos de Europa, América del Norte, Australia y Sudáfrica.Dado que diferentes grupos étnicos podrían responder a la leflunomida de forma diferente, la eficacia de esta droga en otros grupos étnicos también podría diferir respecto a los caucásicos. (3) Se necesitan estudios de mayor duración respecto a la eficacia de la leflunomida combinada con otras DARME para concluir la eficacia y toxicidad de la combinación de las DARME, especialmente de leflunomida y MTX/SSZ. AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a Jessie McGowan que colaborara en la estrategia de búsqueda electrónica;a Catherine Dorrier que proporcionara datos adicionales sobre los resultados funcionales en el artículo de Strand y cols. (Strand 1999 (b)); a Barbara Stephenson, Karen Simpson y Bhakti Kshatriya que proporcionaran datos del estudio de Strand 1999 (a) a los seis meses;también al Grupo Editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Editorial Team) y al Grupo Cochrane de Consumidores con Enfermedades Musculoesqueléticas (Musculoskeletal Consumer Group) que revisaran la propuesta.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica La leflunomida ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la AR activa hasta los dos años.Se espera que los pacientes tratados con leflunomida alcancen una mejoría mayor de aproximadamente el 20% con respecto al valor inicial que con el placebo en todo el conjunto central de resultados de OMERACT (dolor, articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación, evaluaciones globales de pacientes y médicos, función y ESR). Su eficacia se compara con la de SSZ y MTX y demostró ser mejor que la SSZ a los 24 meses de tratamiento.La leflunomida se considera una nueva opción de tratamiento con DARME en pacientes con AR activa que no responden a la SSZ y el MTX o no toleran estas drogas. Los estudios de seguimiento a dos años han demostrado que la leflunomida todavía es eficaz y tolerable.Sin embargo, se necesita un período de seguimiento más largo para evaluar la efectividad y toxicidad de la leflunomida, especialmente su efecto de demorar las erosiones óseas y el daño articular de la AR.Deben realizarse estudios de costo-efectividad para evaluar los efectos benéficos de la leflunomida en relación con las DARME actualmente disponibles, especialmente el MTX y la SSZ.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Para una descripción detallada de la información del Grupo Editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Review Group) acerca del potencial conflicto de intereses remitirse por favor al documento de comentarios.Este documento puede encontrarse en la Cochrane Library en www.cochrane.org.Se debe entrar en la Cochrane Library y debajo de "About the Cochrane Collaboration" seleccionar "Collaborative Review Groups CRGs". Los comentarios aparecerán al seleccionar "Cochrane Musculoskeletal Group". FUENTES DE FINANCIACIÓN

Implicaciones para la investigación (1) Algunos estudios incluidos en esta revisión sistemática no contuvieron los datos esenciales para agrupar en el metanálisis.Por lo tanto, podría ser útil considerar la inclusión de todos los datos esenciales en los ensayos clínicos.Esto evita la necesidad de obtener datos adicionales y análisis de los investigadores originales, algo difícil de conseguir después de la publicación del estudio.

Recursos externos • Multiple sources of funding, see CMSG scope for details TRANSNATIONAL Recursos internos • Department of Medicine, Ottawa General Hospital and the University of Ottawa CANADA

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Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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TABLAS Características de los estudios incluidos Estudio

Cohen 2001

Métodos

Ensayo multinacional, con asignación al azar de grupos paralelos, controlado activo, doble ciego Tamaño de la muestra al inicio; número total de 199 pacientes, 98 en leflunomida, 101 en MTX. Retiros 15 en leflunomida, 21 en MTX Duración del ensayo:12 meses (extensión a dos años del estudio de Strand 1999 (a)

Participantes

Pacientes con AR activa de 18 a 75 años de edad, que cumplieron con los criterios ACR para los seis meses o más y nunca fueron tratados con MTX. AR activa:por lo menos tres de cuatro: 1) nueve o más articulaciones sensibles a la palpación 2) seis o más articulaciones tumefactas 3) rigidez matinal de por lo menos 45 minutos de duración 4) ESR por el método de Westergren de por lo menos 28 mm/h. Ningún otro tratamiento con DARME dentro de los últimos 30 días. Dosis estable de DAINE (droga antiinflamatoria no esteroidea) o prednisona (no más de 10 mg/día) por lo menos durante 30 días. Contracepción requerida durante el estudio y continuada por lo menos seis meses después de terminado el mismo. Todos los pacientes que continuaron el tratamiento al segundo año, recibieron por lo menos una dosis de medicación de estudio y asistieron a una visita de seguimiento después de la semana número 52 se incluyeron en la cohorte a los dos años, independientemente del estado de los pacientes respondedores según los ACR.

Intervenciones

Leflunomida:20 mg/día en caso de ocurrir problemas con la tolerancia, se redujo la dosis a 10 mg/día. MTX:de 15 a 17,5-20 mg/semana Casi todos los pacientes recibieron diariamente de 1 a 2 mg de folato.

Resultados

Los recuentos de articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación (28 articulaciones), las evaluaciones globales de pacientes y médicos usando una EVA de 10 cm, la evaluación del dolor hecha por los pacientes sobre una EVA de 10 cm, la puntuación del MHAQ, la ESR por el método de Westergren, la PCR, el índice de discapacidad del HAQ (HAQ DI), la PET, el SF-36, el índice de productividad del trabajo Radiografías de pies y manos:puntuación de Sharp modificada Pacientes con AR que cumplieron con los criterios de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70

Notas

Puntuación de calidad = 3 (R1, B1, W1)

Ocultamiento de la asignación

B

Estudio

Emery 1999

Métodos

Ensayo multinacional, con asignación al azar de grupos paralelos, controlado activo, doble ciego Tamaño de la muestra al inicio:número total de 999 pacientes, 501 en leflunomida, 498 en MTX Retiros 152 en leflunomida 111 en MTX Duración del ensayo:52 semanas Página 12

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios incluidos Participantes

Los pacientes que cumplieron con los criterios ACR de 1987 para la AR tienen una enfermedad activa según se define como sigue: seis o más articulaciones sensibles a la palpación;seis o más articulaciones tumefactas;evaluaciones globales de pacientes respecto al cuadro clínico de AR en bueno, malo o muy malo;evaluaciones globales de médicos en bueno, malo o muy malo;PCR.2,0 mg/dl o ESR.28 mm/h Exclusiones:mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad de procrear;hombres con deseos de paternidad;tratamiento previo con leflunomida o MTX en cualquier momento Se incluyó un número total de 1244 pacientes, 999 se asignaron al azar Pacientes que completaron la fase de tratamiento:349 en leflunomida, 387 en MTX Edad promedio (DE): 58,3 (10,12) en leflunomida 57,79 (10,8) en MTX Hombres/mujeres: 354/147 en leflunomida 348/150 en MTX Duración promedio (DE) de la AR en años: 3,7 (3,16) en leflunomida, 3,8 (3,49) en MTX Edad promedio (DE) al inicio de la AR: 54,6 (10,64) en leflunomida, 54,0 (11,21) en MTX Número promedio (DE) de DARME ineficaces: 1,1 (1,09) en leflunomida 1,1 (1,12) en MTX

Intervenciones

Leflunomida: dosis de carga de 100 mg una vez al día durante tres días seguida de una dosis de mantenimiento de 20 mg diarios MTX: dosis de ángulo de 7,5 mg en los días uno, ocho, 15 y 22 seguida de 10 mg/semana e incrementada a 15 mg/semana en la semana 12 o después

Resultados

Resultados primarios: recuento de articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación, evaluaciones globales de pacientes y médicos Resultados secundarios: tasas de pacientes respondedores definidas según los criterios de Paulus y ACR20, puntuación de articulaciones sensibles a la palpación, puntuación de articulaciones tumefactas, duración de la rigidez matinal, intensidad del dolor, HAQ, radiografía de pies y manos, ESR, PCR, factor reumatoideo (FR), Resultados de seguridad:efectos adversos estándar, variables de seguridad clínicas y de laboratorio

Notas

Puntuación de calidad = 3 (R1, B1, W1)

Ocultamiento de la asignación

B

Estudio

Kalden 2001

Métodos

Igual que en el estudio de Scott 2001

Participantes

Igual que en el estudio de Scott 2001

Intervenciones

Igual que en el estudio de Scott 2001

Resultados

Igual que en el estudio de Scott 2001

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios incluidos Notas

Puntuación de calidad = 3 (R1, B1, W1)

Ocultamiento de la asignación

B

Estudio

Mladenovic 1995

Métodos

Estudio de fase II, controlado con placebo y con asignación al azar; Tamaño de la muestra al inicio: 102 con placebo, 95 con 5 mg/día de leflunomida, 101 con 10 mg/día de leflunomida, 104 con 25 mg/día de leflunomida Retiros placebo 5 8 con leflunomida, 10 11 con leflunomida, 25 13 con leflunomida Duración del ensayo:24 semanas

Participantes

Pacientes que cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR, enfermedad activa:3 en 4 de 1) articulaciones sensibles a la palpación =>8 2) articulaciones tumefactas =>8 3) rigidez matinal =>45 minutos 4) ESR por el método de Westergren => 40 mm/h Con una dosis estable de DAINE => 4 semanas o una dosis estable de corticoesteroides de 8 semanas Suspender el oro, el metotrexato, la azatriopina => 3 meses Edad promedio: 51 años (de 20 a 76) Hombre/mujer:68/334 Duración promedio de la AR:8,3 años (de 0,8 a 37,8) Número promedio de DARME ineficaces:1.1 DAINE utilizadas: 95% Esteroide utilizado:35%

Intervenciones

Dosis de carga de leflunomida de 50 mg la primera vez y luego 5 mg/día Dosis de carga de leflunomida de 100 mg la primera vez y luego 10 mg/día Carga de leflunomida de 100 mg la primera vez y luego 25 mg/día placebo

Resultados

Resultados primarios: recuento de articulaciones sensibles a la palpación, recuento de articulaciones tumefactas, puntuación de articulaciones sensibles a la palpación, puntuación de articulaciones tumefactas, evaluaciones globales de pacientes, evaluaciones globales de médicos Resultados secundarios: duración de la rigidez matinal, fuerza de prensión de la mano, HAQ, puntuación del dolor (EVA), ESR, PCR, criterios de Paulus >20%, ACR20

Notas

Puntuación de calidad = 4 (R2, B1, W1)

Ocultamiento de la asignación

A

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios incluidos Estudio

Scott 2001

Métodos

Estudio multicéntrico, con asignación al azar de grupos paralelos, controlado activo, doble ciego Tamaño de la muestra al inicio (de seis a 12 meses):número total de 197 pacientes, 80 en leflunomida, 41 en placebo a SSZ, 76 en sulfasalazina Retiros (de seis a 12 meses):nueve en leflunomida, 12 en placebo a SSZ, ocho en SSZ Tamaño de la muestra al inicio (de 12 a 24 meses):número total de 146 pacientes, 60 en leflunomida, 26 placebo a SSZ, 60 en sulfasalazina Retiros (de 12 a 24 meses):11 en leflunomida, cinco en placebo a SSZ, 14 en SSZ Duración del ensayo:18 meses (ampliación del estudio de Smolen de los seis a los 24 meses)

Participantes

Pacientes de por lo menos 18 años de edad con AR activa según los criterios ACR y las clases funcionales ACR I, II y III. Recuento de articulaciones sensibles a la palpación de por lo menos 6;recuento de articulaciones tumefactas de por lo menos 6;evaluaciones globales de pacientes y doctores en bueno, malo o muy malo;PCR mayor a 20 mg/l o ESR mayor a 28 mm/h. Se excluyó a las mujeres que estaban embarazadas o que no tomaban anticonceptivos orales y estaban en edad de procrear. Dosis concomitante estable y permitida de DAINE, prednisona oral (menos de 10 mg/día), no más de tres inyecciones intraarticulares o 60 mg de triamcinolona.Sin aplicación de inyección intraarticular de esteroides dentro en los primeros seis meses.

Intervenciones

20 mg/día de leflunomida, 2 g/día de SSZ

Resultados

Recuentos de articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación, evaluaciones globales de pacientes y médicos sobre la intensidad del dolor, duración de la rigidez matinal, ESR por el método de Westergren, PCR, FR, discapacidad funcional (HAQ DI y puntuaciones promedio del HAQ), número de pacientes que cumplieron con los criterios de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70.

Notas

Puntuación de calidad = 3 (R1, B1, W1)

Ocultamiento de la asignación

B

Estudio

Sharp 2000

Métodos

Datos combinados de los estudios Smolen 1999, Strand 1999 (a) y FDA 1997 (o estudio MN302)

Participantes

Todos los pacientes de los estudios Smolen 1999, Strand 1999 (a) y FDA 1997

Intervenciones

En los tres estudios, una dosis de carga de leflunomida durante tres días (100 mg/día) se continuó con dosis diarias de 20 mg. Smolen 1999: la sulfasalazina comenzó a administrarse en 500 mg/día y se aumentó a 2000 mg/día con un incremento semanal de 500 mg Strand 1999 (a): el MTX comenzó a administrarse en 7,5 mg/semana y se aumentó a 15 mg/semana entre las seis y nueve semanas en el 60% de los pacientes FDA 1997: el MTX empezó a administrarse en 7,5 mg/semana, se aumentó a 10 mg/semana a las cuatro semanas y a 15 mg/semana a las 12 semanas en el 53% de los pacientes

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios incluidos Resultados

Las puntuaciones de Sharp obtenidas de las radiografías de pies y manos al inicio y durante el seguimiento (seis meses, 12 meses o poco después del egreso) - total de la puntuación de Sharp (suma de las subpuntuaciones de la erosión y disminución del espacio articular) - subpuntuación de la erosión (34 articulaciones de la mano y 12 articulaciones de los pies en una escala de 0 a 5) - subpuntuación de la disminución del espacio articular (36 articulaciones de la mano y 12 articulaciones de los pies en una escala de 0 a 4)

Notas

Puntuación de calidad = 2 (R1, B1, W0)

Ocultamiento de la asignación

B

Estudio

Smolen 1999

Métodos

Estudio multicéntrico, controlado con asignación al azar y doble ciego Tamaño de la muestra al inicio: 133 en leflunomida, 92 en placebo, 132 en sulfasalazina Retiros 37 en leflunomida, 41 en placebo, 50 en SSZ Duración del ensayo:24 semanas

Participantes

Cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR, Clases funcionales ACR I, II, III Enfermedad activa:1) articulaciones sensibles a la palpación =>6 2) articulaciones tumefactas =>6 3) evaluaciones globales en bueno, malo o muy malo 4) PCR =>20 ó ESR =>28 mm/h Edad =>18 años, si las mujeres tienen una contracepción adecuada y no están embarazadas Dosis estables de DAINE o corticoesteroide (30 días Discontinuar la SSZ => un año y otras DARME => 28 días Edad promedio (DE): 58,3 (10,6) en leflunomida, 58,8 (12,2) en placebo, 58,9 (11,4) en SSZ Hombre/mujer:32/101 en leflunomida, 23/69 en placebo, 41/92 en SSZ Duración promedio (DE) de la AR: 7,6 (8,6) en leflunomida, 5,7 (6,5) en placebo, 7,4 (10,0) en SSZ % que nunca utilizó las DARME:40 en leflunomida, 53 en placebo, 51 en SSZ % de DAINE utilizadas: 85 en leflunomida, 83 en placebo, 82 en SSZ % de corticoesteroide utilizado:29 en leflunomida, 25 en placebo, 28 en SSZ

Intervenciones

Dosis de carga de leflunomida de 100 mg por tres días seguida de 20 mg/día 0,5, 1,0, 1,5 g de sobredosis (SD) o dos veces al día en SSZ en las semanas una, dos y tres y luego 2 g/día Placebo

Resultados

Resultados primarios: recuento de articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación, evaluaciones globales de pacientes y médicos, ACR20, ACR50, criterios de Paulus =>20% Otros resultados: puntuación de articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación, duración de la rigidez matinal, dolor (EVA), ESR, PCR, FR, HAQ, cambios radiográficos utilizando el método de Larsen, y seguridad

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios incluidos Notas

Puntuación de calidad = 5 (R2, B2, W1)

Ocultamiento de la asignación

A

Estudio

Strand 1999 (a)

Métodos

Estudio multicéntrico, con asignación al azar, controlado con placebo y activo, doble ciego Tamaño de la muestra al inicio:182 en leflunomida, 118 en placebo, 182 en metotrexato Retiros 86 en leflunomida, 81 en placebo, 77 en MTX Duración del ensayo:12 meses

Participantes

Cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR => 6 meses, Enfermedad activa: 3 en 4 de: 1) articulaciones sensibles a la palpación =>9 2) articulaciones tumefactas =>6 3) rigidez matinal => 45 minutos 4) ESR =>28 mm/h Edad =>18 años, deben tener una contracepción adecuada seis meses antes y después del ensayo Dosis estables de DAINE o corticoesteroide (30 días Sin utilización previa de MTX o uso discontinuo de otras DARME => 30 días Sin historia ni signos clínicos de abuso de alcohol o drogas o ingesta de una bebida alcohólica/día. Laboratorio: Hb => 10 ó Hct => 30, glóbulos blancos => 3000, plaqueta => 100 000, Cr < 2 UNL, albúmina => 3,5 g/dl, PFH normal (AST, ALT, PR, bilirrubina 3 veces) Edad promedio (DE): 54,1 (12,0) en leflunomida, 54,6 (10,7) en placebo, 53,5 (11,8) en placebo % de mujeres:72,5 en leflunomida, 70,3 en placebo, 75,3 en MTX Duración promedio (DE) de la AR: 7,0 (8,6) en leflunomida, 6,9 (8,0) en placebo, 6,5 (8,1) en MTX % sin utilización previa de las DARME:44,5 en leflunomida, 39,8 en placebo, 44,0 en MTX % de DAINE utilizadas: 75,2 en leflunomida, 65,2 en placebo, 69,7 en MTX % de corticoesteroide utilizado:53 en leflunomida, 55,1 en placebo, 52,7 en MTX Número promedio (DE) de DARME ineficaces: 0,8 (1,0) en leflunomida, 0,9 (0,9) en placebo, 0,9 (1,0) en MTX

Intervenciones

Dosis de carga de leflunomida de 100 mg durante tres días y luego 20 mg/día Aumento de MTX a 15 mg/semana entre las siete y nueve semanas placebo

Resultados

Resultados primarios: ACR20 y 52 semanas completas de tratamiento inicial (exitoso según los ACR), ACR50, ACR70 a los 12 meses Resultados secundarios: cambio promedio del recuento de articulaciones sensibles a la palpación, recuento de articulaciones tumefactas, evaluaciones globales de pacientes y médicos, dolor (EVA), ESR, películas radiográficas de pies y manos, funcionalidad física y calidad de vida (HAQ, PET, SF-36), duración de la rigidez matinal, títulos de FR También se informarán los efectos adversos.

Notas

Puntuación de calidad = 5 (R2, B2, W1)

Ocultamiento de la asignación

A

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios incluidos Estudio

Strand 1999 (b)

Métodos

Igual que en el estudio de Strand 1999 (a)

Participantes

Igual que en el estudio de Strand 1999 (a)

Intervenciones

Igual que en el estudio de Strand 1999 (a)

Resultados

Resultados primarios: recuento de articulaciones tumefactas y sensibles a la palpación, evaluaciones globales de pacientes y médicos sobre la actividad de la enfermedad, intensidad del dolor (EVA), puntuaciones del MHAQ, ESR por el método de Westergren, PCR Medidas de funcionalidad física y CVRS:HAQ, primeros cinco ítems de la PET, SF-36 y cuestionario respecto a la productividad del trabajo.

Notas

Calidad = 4 (R1, B2, W1)

Ocultamiento de la asignación

B

Notas: Para la puntuación de calidad, R-(del inglés "randomization") asignación al azar, B-(del inglés "blinding") cegamiento, W-(del inglés "withdrawals") retiros

Características de los estudios excluidos Estudio

Razón de la exclusión

Hu 2001

La duración del estudio fue de 12 semanas (menos de seis meses)

Mroczkowski 1999

Estudio de un solo brazo

Popovic 1998

Datos agrupados contenidos de estudios abierto o doble ciego de diferente duración y dosificación durante el tratamiento.(Se trató a 28 pacientes con 10 a 25 mg de leflunomida por día durante 30 semanas.Se trató a 81 pacientes con 7,5 a 15 mg de MTX por semana durante 12 a 84 semanas.)

Reece 2002

Sólo cuatro meses, con las IRM como resultado primario

Weinblatt 1999 (b)

Estudio de un solo brazo

Características de los estudios en curso Estudio

Furst 2000

Título o nombre del ensayo Participantes Intervenciones Resultados Fecha de inicio Información para comunicarse Notas

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Características de los estudios en curso Estudio

Kremer 2000

Título o nombre del ensayo Participantes Intervenciones Resultados Fecha de inicio Información para comunicarse Notas Estudio

Rozman 1994

Título o nombre del ensayo

Administración de leflunomida a largo plazo en pacientes con artritis reumatoidea (AR).

Participantes

La ampliación de 18 meses del estudio de fase II respecto a las diferentes dosis de leflunomida (estudio de Mladenovic 1995). Número total de pacientes con AR = 255 (5 mg/día de leflunomida n = 11,10 mg/día de leflunomida n = 85, 15 mg/día de leflunomida n =99, 20 mg/día de leflunomida n = 87, 25 mg/día de leflunomida n = 68)

Intervenciones

Leflunomida en diferentes dosis:5, 10, 15, 20 y 25 mg/día

Resultados

Efectos adversos

Fecha de inicio Información para comunicarse Notas

Resumen del Congreso Científico del ACR de 1994

TAB LAS ADICIONALES Tabla 01 Tabla de beneficios relativos y absolutos del conjunto central de resultados del ACR Resultado

Punto temporal

Escala

Promedio inicial

Beneficio absoluto

IC absoluto Beneficio del 95% relativo

IC relativo del 95%

Recuento de 6 meses articulaciones sensibles a la palpación

28 17.5 articulaciones

4,6 3,4 a 5,8 26.3% articulaciones articulaciones

19,4% a 33,1%

Recuento de 12 meses articulaciones sensibles a la palpación

28 16 4,7 2,8 a 6,6 29.4% articulaciones articulaciones articulaciones articulaciones

17,5% a 41,3%

Recuento de 6 meses articulaciones tumefactas

28 24 3,1 2,1 a 4,0 12.9% articulaciones articulaciones articulaciones articulaciones

8,8% a 16,7%

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Tabla 01 Tabla de beneficios relativos y absolutos del conjunto central de resultados del ACR Recuento de 12 meses articulaciones tumefactas

28 13,7 2,8 1,4 a 4,3 20.4% articulaciones articulaciones articulaciones articulaciones

9,9% a 31%

Evaluaciones 6 meses globales de pacientes

Escala de 5 puntos

3.65

0.76

0,56 a 0,96

20.8%

15,3% a 26,3%

Evaluaciones 12 meses globales de pacientes

EVA de 10 cm

6.15 cm

1.8 cm

1,2 a 2,4 cm 29.3%

19,4% a 39,2%

Dolor

6 meses

EVA de 100 mm

61 mm

13.8 mm

11,7 a 15,9 mm

19,1% a 26,1%

Dolor

12 meses

EVA de 10 cm

6.15

1.8 cm

1,2 a 2,4 cm 29.3%

19,5% a 39%

ESR

6 meses

mm/hr

54 mm/hr

7.9 mm/hr

4,9 a 11,0 mm

14.7%

9,1% a 20,3%

ESR

12 meses

mm/hr

37.9 mm/hr

8.9 mm/hr

4,1 a 13,7 mm/h

23.5%

10,9% a 36,1%

HAQ

seis meses

Escala de 0 a3

1.1

0.43

0,33 a 0,52

39.1%

30% a 47,3%

HAQ

12 meses

Escala de 0 a3

0.85

0.48

0,36 a 0,6

56.5%

42,4% a 70,6%

Componente 12 meses físico del SF-36

29.45

6.6

4,3 a 8,9

22.4%

14,6% a 30,3%

PET

21.8

6.24

4,0 a 8,5

28.6%

18,4% a 38,8%

12 meses

22.6%

Tabla 02 Criterios respecto a los pacientes respondedores:número necesario a tratar Criterios

Punto temporal Comparador

Diferencia absoluta de riesgo

Número necesario a tratar (NNT)

ACR20

6 meses

Placebo

28% (21% a 35%)

3,6 (2,9 a 4,8)

ACR20

12 meses

Placebo

26% (15% a 37%)

3,9 (2,7 a 6,7)

ACR20

6 meses

SSZ

1% (-13% a 11%)

100 (no se pueden calcular los intervalos de confianza del 95%)

ACR20

12 meses

MTX

1% (-13% a 12%)

100 (no se puede calcular el IC del 95%)

ACR50

6 meses

Placebo

10% (4% a 15%)

10 (6,7% a 25%)

ACR50

12 meses

Placebo

26% (18 a 35)

3,85 (2,9 a 5,6)

ACR50

6 meses

SSZ

3% (-8% a 14%)

33 (no se puede calcular el IC del 95%)

ACR50

12 meses

MTX

3% (-12% a 18%)

33 (no se puede calcular el IC del 95%)

ACR70

12 meses

Placebo

16% (9% a 22%)

6,3 (4,5 a 11,1)

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Tabla 03 Criterios de inclusión de los estudios Característica Mladenovic 1995

Smolen 1999 & Scott

Strand 1999 & Cohen Emery 1999

Criterios de inclusion

-Pacientes con AR que cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR establecidos en 1987 Enfermedad activa: > 3 de 4 de un total de: 1) recuento de articulaciones sensibles a la palpación (TJC) de > 8 2) recuento de articulaciones tumefactas (SJC) de >8 3) rigidez matinal (AM) > 45 min 4) ESR > 40 mm/h Dosis estable de DAINE durante > 4 semanas Dosis estable de prednisona (< 10 mg/d) durante > 8 semanas Período de lavado para las DARME utilizadas previamente > 3 meses

- Pacientes con AR que cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR establecidos en 1987 - Clases funcionales ACR I, II, III - Enfermedad activa: los cuatro: 1) recuento de articulaciones sensibles a la palpación (TJC) de >6 2) recuento de articulaciones tumefactas (SJC) de >6 3) Evaluaciones globales:bueno, malo o muy malo 4) PCR > 20 mg/L o ESR > 28 mm/h Dosis estable de DAINE durante > 30 días Dosis estable de prednisona (< 10 mg/d) durante > 30 días Sin aplicación de inyección intraarticular de esteroides Suspender la SSZ > un año

- Pacientes con AR de > 18 años de edad que cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR establecidos en 1987 para > 6 meses - Enfermedad activa: > 3 de 4: 1) recuento de articulaciones sensibles a la palpación (TJC) de > 9 2) recuento de articulaciones tumefactas (SJC) de >6 3) rigidez AM > 45 min. 4) ESR > 28 mm/h Dosis estable de DAINE durante > 30 días Dosis estable de prednisona (< 10 mg/d) durante > 30 días Sin tratamiento previo con MTX Suspender otras DARME durante > 30 días

- Pacientes con AR de > 18 años de edad que cumplieron con los criterios de clasificación ACR para la AR establecidos en 1987 para > cuatro meses pero < diez años - Enfermedad activa: los cuatro: 1) recuento de articulaciones sensibles a la palpación (TJC) de >6 2) recuento de articulaciones tumefactas (SJC) de >6 3) Evaluaciones globales: bueno, malo o muy malo 4) PCR > 2 mg/dl o ESR > 28 mm/h Dosis estable de DAINE durante > 28 días Dosis estable de prednisona (< 10 mg/d) durante > 28 días Sin aplicación de inyección intraarticular de esteroides dentro de seis semanas Sin DARME > 28 días

Participantes

- Europa Oriental:Yugoslavia, Croacia, Eslovenia - Edad promedio de 50,0 a 52,8 años - Duración promedio de la AR de 7,7 a 8,8 años - FR + en 75%

- Multinacional: Europa Occidental, Australia, Nueva Zelanda, Sudáfrica - Edad promedio de 58 a 59 años - Duración promedio de la AR de 5,7 a 7,6 años - FR + en 79% a 80%

- EE.UU. - Edad promedio de 53,3 a 54,6 años - Duración promedio de la AR de 6,5 a 7,0 años - FR + en 60% a 65%

- Multinacional:Europa Occidental, Sudáfrica - Edad promedio de 57 a 58 años - Duración promedio de la AR de 3,5 a 3,8 años - FR + en ?% (no se menciona)

CARÁTULA Titulo

Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Autor(es)

Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, Wells G

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Contribución de los autores

MO diseñó los protocolos, realizó búsquedas en la literatura, obtuvo los datos y es responsable del contenido y las actualizaciones. BS obtuvo los datos y aportó comentarios editoriales. VR aportó el análisis de tablas adicionales. VS contribuyó al análisis y aportó comentarios editoriales. GW y PT aportaron la orientación metodológica y estadística.

Número de protocolo publicado inicialmente

La información no está disponible

Número de revisión publicada inicialmente

2003/1

Fecha de la modificación más reciente"

14 julio 2002

"Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente

6 mayo 2002

Cambios más recientes

El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores

El autor no facilitó la información

Dirección de contacto

Dr Manathip Osiri Instructor in Medicine Medicine Chulalongkorn University Hospital Division of Rheumatology, Department of Medicine Chulalongkorn University Hospital, Rama IV Road, Pathumwan Bangkok 10330 THAILAND Télefono: +662-256-4526 E-mail: [email protected] Facsimile: +662-252-8467

Número de la Cochrane Library

CD002047

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Grupo editorial

Cochrane Musculoskeletal Group

Código del grupo editorial

HM-MUSKEL

RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 Paciente respondedor al tratamiento - ACR20 Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

OR de Peto [IC del 95%]

0.33 [0.24, 0.44]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

OR de Peto [IC del 95%]

0.35 [0.22, 0.55]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

OR de Peto [IC del 95%]

0.84 [0.56, 1.27]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

1348

OR de Peto [IC del 95%]

1.43 [1.15, 1.77]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

980

OR de Peto [IC del 95%]

1.28 [0.98, 1.67]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

OR de Peto [IC del 95%]

1.06 [0.65, 1.72]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

OR de Peto [IC del 95%]

1.11 [0.56, 2.18]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

OR de Peto [IC del 95%]

0.35 [0.16, 0.77]

02 Paciente respondedor al tratamiento - ACR50 Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

1

221

OR de Peto [IC del 95%]

0.37 [0.20, 0.69]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

OR de Peto [IC del 95%]

0.23 [0.13, 0.40]

03 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

935

OR de Peto [IC del 95%]

0.89 [0.65, 1.24]

04 leflunomida versus metotrexato a los dos años

1

380

OR de Peto [IC del 95%]

0.75 [0.48, 1.15]

05 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

OR de Peto [IC del 95%]

0.88 [0.52, 1.48]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

OR de Peto [IC del 95%]

0.88 [0.46, 1.68]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

OR de Peto [IC del 95%]

0.32 [0.15, 0.67]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

03 Paciente respondedor al tratamiento - ACR70 Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

OR de Peto [IC del 95%]

0.27 [0.14, 0.53]

02 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

1

364

OR de Peto [IC del 95%]

0.41 [0.23, 0.73]

03 leflunomida versus metotrexato a los dos años

1

380

OR de Peto [IC del 95%]

0.68 [0.39, 1.21]

04 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

OR de Peto [IC del 95%]

0.64 [0.26, 1.59]

05 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

OR de Peto [IC del 95%]

1.17 [0.51, 2.67]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

OR de Peto [IC del 95%]

0.64 [0.27, 1.55]

04 Cambios del recuento de articulaciones sensibles a la palpación Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

DPP [Fijas] [IC del 95%]

-4.980 [-6.271, -3.689]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-4.700 [-6.592, -2.808]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.130 [-1.743, 1.483]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

1346

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.702 [-0.136, 1.540]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

770

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.059 [-1.202, 1.084]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.600 [-3.442, 0.242]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.900 [-3.063, 1.263]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

DPP [Fijos][IC del 95%]

-3.330 [-5.831, -0.829]

05 Cambios del recuento de articulaciones tumefactas Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

DPP [Fijos][IC del 95%]

-3.338 [-4.366, -2.309]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-8.600 [-10.050, -7.150]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.320 [-0.898, 1.538]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

05 Cambios del recuento de articulaciones tumefactas 04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

1346

DPP [Fijos][IC del 95%]

1.322 [0.587, 2.057]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

770

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.648 [-0.365, 1.662]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.000 [-2.494, 0.494]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.120 [-1.855, 1.615]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

DPP [Fijos][IC del 95%]

-2.620 [-4.668, -0.572]

06 Cambios de las evaluaciones globales de pacientes Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.759 [-0.959, -0.560]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-2.200 [-2.840, -1.560]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.740 [-1.305, -0.175]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

1346

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.256 [0.128, 0.384]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

770

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.050 [-0.119, 0.218]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.000 [-0.255, 0.255]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.030 [-0.551, 0.611]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.680 [-1.352, -0.008]

07 Cambios de las evaluaciones globales de médicos Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.764 [-0.946, -0.582]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.800 [-2.407, -1.193]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.470 [-0.999, 0.059]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

1346

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.268 [0.145, 0.390]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

770

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.244 [0.076, 0.412]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

07 Cambios de las evaluaciones globales de médicos 06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.100 [-0.319, 0.119]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

152

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.110 [-0.698, 0.478]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.700 [-1.369, -0.031]

08 Cambios de la ESR (mm/h) Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

DPP [Fijos][IC del 95%]

-7.941 [-10.961, -4.921]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-8.900 [-13.677, -4.123]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.040 [-4.128, 4.208]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

910

DPP [Fijos][IC del 95%]

7.903 [4.949, 10.857]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

747

DPP [Fijos][IC del 95%]

9.852 [6.211, 13.493]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

261

DPP [Fijos][IC del 95%]

9.200 [3.474, 14.926]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

150

DPP [Fijos][IC del 95%]

8.100 [-0.135, 16.335]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

114

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.100 [-11.032, 8.832]

09 Cambios de la PCR (mg/dl) Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

2

520

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.239 [-1.685, -0.793]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.090 [-1.615, -0.565]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.190 [-0.616, 0.236]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

907

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.620 [-0.302, 1.542]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

744

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.164 [-0.508, 0.836]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

260

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.200 [-1.981, -0.419]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

150

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.100 [-2.167, -0.033]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

09 Cambios de la PCR (mg/dl) 08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

111

DPP [Fijos][IC del 95%]

-1.400 [-2.773, -0.027]

10 Cambios con respecto al dolor (EVA, mm) Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 leflunomida versus placebo a los seis meses

3

724

DPP [Fijos][IC del 95%]

-13.814 [-15.914, -11.714]

02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-18.000 [-24.042, -11.958]

03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

-4.980 [-10.471, 0.511]

04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

2

932

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.269 [-0.850, 0.313]

05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

2

769

DPP [Fijos][IC del 95%]

1.180 [-2.624, 4.984]

06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

1

262

DPP [Fijos][IC del 95%]

-7.500 [-14.208, -0.792]

07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

1

151

DPP [Fijos][IC del 95%]

-11.400 [-20.352, -2.448]

08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

1

117

DPP [Fijos][IC del 95%]

-15.100 [-25.163, -5.037]

11 Cambios en las radiografías de las articulaciones de la mano Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Total de la puntuación de Sharp

7

1677

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.606 [-1.140, -0.072]

02 Puntuación de Larsen

4

487

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.004 [-0.011, 0.003]

12 Cambios de función y calidad de vida relacionada con la salud Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus placebo a los seis meses

3

679

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.426 [-0.517, -0.335]

02 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

264

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.480 [-0.601, -0.359]

Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus MTX a los 12 meses

2

861

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.016 [-0.085, 0.053]

04 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus MTX a los dos años

1

530

DPP [Fijos][IC del 95%]

0.050 [-0.045, 0.145]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12 Cambios de función y calidad de vida relacionada con la salud 05 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los seis meses

1

229

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.250 [-0.424, -0.076]

06 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los 12 meses

1

128

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.140 [-0.329, 0.049]

07 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los 24 meses

1

96

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.290 [-0.569, -0.011]

08 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus placebo a los seis meses

1

300

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.350 [-0.465, -0.235]

09 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

296

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.360 [-0.480, -0.240]

10 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los seis meses

1

362

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.120 [-0.218, -0.022]

11 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los 12 meses

1

357

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.140 [-0.248, -0.032]

12 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los 24 meses

1

199

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.150 [-0.289, -0.011]

13 Cambios de las primeras cinco puntuaciones de la PET en leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

266

DPP [Fijos][IC del 95%]

-6.240 [-8.458, -4.022]

14 Cambios de las primeras cinco puntuaciones de la PET en leflunomida versus MTX a los 12 meses

1

333

DPP [Fijos][IC del 95%]

-3.500 [-5.624, -1.376]

15 Cambios de las puntuaciones del componente físico del SF-36 en leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

251

DPP [Fijos][IC del 95%]

-6.600 [-8.914, -4.286]

16 Cambios de las puntuaciones del componente físico del SF-36 en leflunomida versus MTX a los 12 meses

1

316

DPP [Fijos][IC del 95%]

-3.000 [-5.407, -0.593]

17 Cambios de las puntuaciones del componente mental del SF-36 en leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

251

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.700 [-3.531, 2.131]

18 Cambios de las puntuaciones del componente mental del SF-36

1

316

DPP [Fijos][IC del 95%]

-0.600 [-3.010, 1.810]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12 Cambios de función y calidad de vida relacionada con la salud en leflunomida versus MTX a los 12 meses 19 Cambios de las puntuaciones de la productividad del trabajo en leflunomida versus placebo a los 12 meses

1

198

DPP [Fijos][IC del 95%]

-9.500 [-14.250, -4.750]

20 Cambios de las puntuaciones de la productividad del trabajo en leflunomida versus MTX a los 12 meses

1

252

DPP [Fijos][IC del 95%]

-2.300 [-6.367, 1.767]

13 Efectos adversos Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Número total de retiros en leflunomida versus placebo

3

727

OR de Peto [IC del 95%]

0.51 [0.37, 0.71]

02 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus placebo

3

727

OR de Peto [IC del 95%]

2.71 [1.72, 4.28]

03 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los seis meses

1

262

OR de Peto [IC del 95%]

0.66 [0.39, 1.09]

04 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los seis meses

1

262

OR de Peto [IC del 95%]

0.73 [0.38, 1.40]

05 Número total de retiros en leflunomida versus MTX a los 12 meses

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

1.41 [1.12, 1.78]

06 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus MTX a los 12 meses

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

1.53 [1.15, 2.04]

07 alopecia, leflunomida versus placebo

3

728

OR de Peto [IC del 95%]

4.05 [2.12, 7.73]

08 alopecia, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

1.61 [0.62, 4.18]

09 alopecia, leflunomida versus MTX

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

1.78 [1.28, 2.47]

10 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus placebo

3

728

OR de Peto [IC del 95%]

3.33 [1.88, 5.90]

11 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

0.60 [0.15, 2.44]

12 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus MTX

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

0.50 [0.36, 0.69]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13 Efectos adversos 13 Síntomas GI, leflunomida versus placebo

3

728

OR de Peto [IC del 95%]

2.18 [1.54, 3.07]

14 Síntomas GI, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

0.82 [0.50, 1.36]

15 Síntomas GI, leflunomida versus MTX

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

1.49 [1.20, 1.86]

16 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus placebo

3

728

OR de Peto [IC del 95%]

1.68 [1.08, 2.61]

17 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

1.00 [0.48, 2.09]

18 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus MTX

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

1.52 [1.14, 2.03]

19 hipertensión, leflunomida versus placebo

2

525

OR de Peto [IC del 95%]

3.20 [0.77, 13.27]

20 hipertensión, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

1.00 [0.20, 5.03]

21 hipertensión, leflunomida versus MTX

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

2.31 [1.45, 3.68]

22 Pérdida de peso, leflunomida versus placebo

2

428

OR de Peto [IC del 95%]

1.14 [0.43, 3.03]

23 Pérdida de peso, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

2.79 [0.69, 11.38]

24 Pérdida de peso, leflunomida versus MTX

1

999

OR de Peto [IC del 95%]

0.80 [0.38, 1.68]

25 Infecciones, leflunomida versus placebo

3

728

OR de Peto [IC del 95%]

1.15 [0.78, 1.69]

26 Infecciones, leflunomida versus SSZ

1

266

OR de Peto [IC del 95%]

0.30 [0.05, 1.73]

27 Infecciones, leflunomida versus MTX

2

1363

OR de Peto [IC del 95%]

0.93 [0.63, 1.35]

28 Número total de retiros en leflunomida versus MTX a los dos años

1

612

OR de Peto [IC del 95%]

1.19 [0.80, 1.79]

29 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus MTX a los dos años

1

612

OR de Peto [IC del 95%]

1.42 [0.76, 2.63]

30 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los 12 meses

1

156

OR de Peto [IC del 95%]

1.08 [0.39, 2.94]

31 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los 12 meses

1

156

OR de Peto [IC del 95%]

0.39 [0.09, 1.76]

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13 Efectos adversos 32 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los 24 meses

1

120

OR de Peto [IC del 95%]

0.74 [0.31, 1.78]

33 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los 24 meses

1

120

OR de Peto [IC del 95%]

0.64 [0.22, 1.87]

34 **Elevadas pruebas funcionales hepáticas, informadas como efectos adversos

Riesgo relativo [Aleatorio] [IC del 95%]

Totales no seleccionados

35 **Elevadas pruebas funcionales hepáticas, retiros

Riesgo relativo [Aleatorio] [IC del 95%]

Totales no seleccionados

14 Análisis de subgrupos Resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

Riesgo relativo [fijos][IC del Totales no 95%] seleccionados

02 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

Riesgo relativo [fijos][IC del Totales no 95%] seleccionados

03 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

Riesgo relativo [fijos][IC del Totales no 95%] seleccionados

04 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

Riesgo relativo [fijos][IC del Totales no 95%] seleccionados

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Paciente respondedor al tratamiento - ACR20 01.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

01.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

01.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

01.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

Página 32

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

01.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

01.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

01.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

Página 33

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

01.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 02 Paciente respondedor al tratamiento - ACR50 02.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

02.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

Página 34

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

02.03 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

02.04 leflunomida versus metotrexato a los dos años

02.05 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

Página 35

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

02.06 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

02.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 03 Paciente respondedor al tratamiento - ACR70 03.01 leflunomida versus placebo a los 12 meses

Página 36

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

03.02 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

03.03 leflunomida versus metotrexato a los dos años

03.04 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

Página 37

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

03.05 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

03.06 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 04 Cambios del recuento de articulaciones sensibles a la palpación 04.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

Página 38

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

04.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

04.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

04.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

Página 39

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

04.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

04.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

04.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

Página 40

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

04.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 05 Cambios del recuento de articulaciones tumefactas 05.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

05.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

Página 41

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

05.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

05.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

05.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

Página 42

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

05.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

05.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

05.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Fig. 06 Cambios de las evaluaciones globales de pacientes 06.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

06.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

06.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

Página 44

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

06.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

06.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

06.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

Página 45

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

06.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

06.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 07 Cambios de las evaluaciones globales de médicos 07.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

Página 46

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

07.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

07.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

07.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

Página 47

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

07.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

07.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

07.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

Página 48

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

07.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 08 Cambios de la ESR (mm/h) 08.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

08.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

Página 49

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

08.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

08.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

08.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

Página 50

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

08.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

08.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

08.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Página 51

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Fig. 09 Cambios de la PCR (mg/dl) 09.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

09.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

09.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

Página 52

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

09.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

09.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

09.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

Página 53

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

09.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

09.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

Fig. 10 Cambios con respecto al dolor (EVA, mm) 10.01 leflunomida versus placebo a los seis meses

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

10.02 leflunomida versus placebo a los 12 meses

10.03 leflunomida versus metotrexato a los seis meses

10.04 leflunomida versus metotrexato a los 12 meses

Página 55

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

10.05 leflunomida versus metotrexato a los dos años

10.06 leflunomida versus sulfasalazina a los seis meses

10.07 leflunomida versus sulfasalazina a los 12 meses

Página 56

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

10.08 leflunomida versus sulfasalazina a los 24 meses

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Fig. 11 Cambios en las radiografías de las articulaciones de la mano 11.01 Total de la puntuación de Sharp

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

11.02 Puntuación de Larsen

Fig. 12 Cambios de función y calidad de vida relacionada con la salud 12.01 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus placebo a los seis meses

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.02 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus placebo a los 12 meses

12.Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus MTX a los 12 meses

12.04 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus MTX a los dos años

Página 60

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.05 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los seis meses

12.06 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los 12 meses

12.07 Cambios de las puntuaciones del HAQ en leflunomida versus SSZ a los 24 meses

Página 61

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.08 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus placebo a los seis meses

12.09 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus placebo a los 12 meses

12.10 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los seis meses

Página 62

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.11 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los 12 meses

12.12 Cambios de las puntuaciones del MHAQ en leflunomida versus MTX a los 24 meses

12.13 Cambios de las primeras cinco puntuaciones de la PET en leflunomida versus placebo a los 12 meses

Página 63

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.14 Cambios de las primeras cinco puntuaciones de la PET en leflunomida versus MTX a los 12 meses

12.15 Cambios de las puntuaciones del componente físico del SF-36 en leflunomida versus placebo a los 12 meses

12.16 Cambios de las puntuaciones del componente físico del SF-36 en leflunomida versus MTX a los 12 meses

Página 64

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.17 Cambios de las puntuaciones del componente mental del SF-36 en leflunomida versus placebo a los 12 meses

12.18 Cambios de las puntuaciones del componente mental del SF-36 en leflunomida versus MTX a los 12 meses

12.19 Cambios de las puntuaciones de la productividad del trabajo en leflunomida versus placebo a los 12 meses

Página 65

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

12.20 Cambios de las puntuaciones de la productividad del trabajo en leflunomida versus MTX a los 12 meses

Fig. 13 Efectos adversos 13.01 Número total de retiros en leflunomida versus placebo

13.02 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus placebo

Página 66

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.03 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los seis meses

13.04 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los seis meses

13.05 Número total de retiros en leflunomida versus MTX a los 12 meses

Página 67

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.06 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus MTX a los 12 meses

13.07 alopecia, leflunomida versus placebo

13.08 alopecia, leflunomida versus SSZ

Página 68

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.09 alopecia, leflunomida versus MTX

13.10 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus placebo

13.11 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus SSZ

Página 69

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.12 Elevadas pruebas funcionales hepáticas, leflunomida versus MTX

13.13 Síntomas GI, leflunomida versus placebo

13.14 Síntomas GI, leflunomida versus SSZ

Página 70

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.15 Síntomas GI, leflunomida versus MTX

13.16 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus placebo

13.17 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus SSZ

Página 71

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.18 Alergia o erupción cutánea, leflunomida versus MTX

13.19 hipertensión, leflunomida versus placebo

13.20 hipertensión, leflunomida versus SSZ

Página 72

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.21 hipertensión, leflunomida versus MTX

13.22 Pérdida de peso, leflunomida versus placebo

13.23 Pérdida de peso, leflunomida versus SSZ

Página 73

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.24 Pérdida de peso, leflunomida versus MTX

13.25 Infecciones, leflunomida versus placebo

13.26 Infecciones, leflunomida versus SSZ

Página 74

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.27 Infecciones, leflunomida versus MTX

13.28 Número total de retiros en leflunomida versus MTX a los dos años

13.29 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus MTX a los dos años

Página 75

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.30 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los 12 meses

13.31 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los 12 meses

13.32 Número total de retiros en leflunomida versus SSZ a los 24 meses

Página 76

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.33 Retiros por efectos adversos en leflunomida versus SSZ a los 24 meses

Página 77

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.34 **Elevadas pruebas funcionales hepáticas, informadas como efectos adversos

Página 78

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

13.35 **Elevadas pruebas funcionales hepáticas, retiros

Página 79

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Fig. 14 Análisis de subgrupos 14.01 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

14.02 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

Página 80

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Leflunomida para el tratamiento de la artritis reumatoidea

14.03 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

14.04 Paciente respondedor al tratamiento según los ACR20

Página 81

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