Leczenie ukierunkowane molekularnie: nowotwory przewodu pokarmowego

Lucjan Wyrwicz Klinika Gastroenterologii Onkologicznej Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Rak jelita grubego



Biomarkery

predykcyjne

Przewidywanie skuteczności leczenia

prognostyczne

Pomocne w określaniu ogólnego rokowania chorego

Biomarkery



Podział pacjentów z mCRC pod względem celu terapii Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Pacjenci z granicznie resekcyjnymi przerzutami [wątroba]

Pacjenci

Pacjenci „nieresekcyjni”, bezobjawowi, z niską dynamiką choroby

„nieresekcyjni”, z objawami wynikającymi ze stopnia zaawansowania

Intensywne leczenie

Mniej intensywne leczenie

Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107







PRIME:

FOLFOX4 ± Panitumumab w pierwszej linii leczenia raka jelita grubego z przerzutami

FOLFOX4 (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W)

Rak jelita grubego z przerzutami (n=1150)

R 1:1 FOLFOX4

(Q2W)

Ocena zaawansowania choroby co 8 tygodni

K o n i e c l e c z e n i a

Podział na podgrupy: • punktacja w skali sprawności (ECOG 0-1 vs. 2) • region geograficzny: Europa Zachodnia, Kanada i Australia vs reszta świata



Punkty końcowe: PFS (pierwszorzędowy); OS, ORR, bezpieczeństwo

Douillard J-Y i wsp.. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705. Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT00364013; www.amgentrials.com; protocol ID: 20050203.

D ł u g o o k r e s o w a o b s e r w a c j a



PRIME analiza wstępna

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby

Panitumumab o 20% wydłużył medianę PFS u pacjentów z guzami bez mutacji genu KRAS Zdarzenia n (%)

Mediana PFS (95% CI) miesiące

0.9

Panitumumab + FOLFOX4 (n=325)

199 (61)

9,6 (9,2–11,1)

0.8

FOLFOX4 (n=331)

215 (65)

8,0 (7,5–9,3)

1

 1,6

0.7

HR = 0,80 (95%CI: 0,66–0,97)

0.6

p = 0,02

0.5 0.4 0.3 0.2 10.

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Douillard J-Y i wsp.. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705.

Miesiące



PRIME analiza wg ECOG

Przeżycie całkowite – WT KRAS ECOG 0/1

90%

ECOG 2

100%

Survival Probability

Survival Probability

100% 80% 70%

60% 50%

40% 30% 20% 10% 0%

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30%

20% 10% 0%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Months

Months

Zdarzenia n (%)

Mediana (95% CI) miesiące

Panitumumab + FOLFOX4

147 / 305 (48)

25,8 (21,7 – Nie uzyskano)

FOLFOX4

175 / 311 (56)

20,7 (18,2 – 23,2)

HR = 0,77 (95% CI: 0,62 – 0,96) Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,018

Zdarzenia n (%)

Mediana (95% CI) miesiące

Panitumumab + FOLFOX4

18 / 20 (90)

7,0 (4,6 – 11,7)

FOLFOX4

15 / 20 (75)

11,7 (8,0 – 15,7)

HR = 1,83 (95% CI: 0,90 – 3,75) Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,097

Wartość p dla ilościowego testu interakcji = 0,0366

Siena S i wsp. 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstr 3567



PRIME analiza końcowa

Estymacja Kaplana-Meiera

OS po resekcji całkowitej u pacjentów z przerzutami ograniczonymi do wątroby i WT KRAS mCRC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56

Miesiące

Całkowita resekcja przerzutów do wątroby

Nie wykonano całkowitej resekcji

Zdarzenia n (%)

Mediana miesiące

3 / 27 (11)

Nie osiągnięto (NA)

54 / 91 (59)

23,6 (19,4 – 30,9)

Douillard J-Y i wsp. 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstrakt 3510













Analiza genów RAS w badaniu PRIME OS (według podgrup genotypów, analiza pierwotna) Genotyp

n

HR (95% CI)

KRAS, ekson 3 (kodon 61): FOLFOX4 KRAS, ekson 3 (kodon 61): panitumumab + FOLFOX4

320 318

1,15 (0,57–2,33) 0,48 (0,24–0,99)

KRAS, ekson 4 (kodon 117/146): FOLFOX4 KRAS, ekson 4 (kodon 117/146): panitumumab + FOLFOX4

311 309

1,07 (0,52–2,16) 0,73 (0,41–1,29)

KRAS, eksony 3/4 łącznie: FOLFOX4 KRAS, eksony 3/4 łącznie: panitumumab + FOLFOX4

311 310

1,10 (0,66–1,84) 0,62 (0,39–0,98)

NRAS, ekson 2 (kodon 12/13): FOLFOX4 NRAS, ekson 2 (kodon 12/13): panitumumab + FOLFOX4

321 316

1,12 (0,52–2,38) 0,61 (0,27–1,37)

NRAS, ekson 3 (kodon 61): FOLFOX4 NRAS, ekson 3 (kodon 61): panitumumab + FOLFOX4

319 317

0,57 (0,30–1,08) 0,57 (0,28–1,16)

NRAS, eksony 2/3/4 łącznie: FOLFOX4 NRAS, eksony 2/3/4 łącznie: panitumumab + FOLFOX4

312 315

0,77 (0,47–1,27) 0,57 (0,33–0,99)

BRAF, ekson 15 (kodon 600): FOLFOX4 BRAF, ekson 15 (kodon 600): panitumumab + FOLFOX4

309 310

0,45 (0,29–0,70) 0,38 (0,23–0,63)

RAS: FOLFOX4 RAS: panitumumab + FOLFOX4

310 310

0,10 0,92 (0,63–1,35) 0,58 (0,39–0,84)

Na korzyść genotypu WT

Na korzyść genotypu MT

1,00 Hazard względny (WT/MT)

10,00

Mutacje BRAF V600 wydawały się mieć znaczenie rokownicze i wskazywały na złe rokowanie niezależnie od grupy terapeutycznej. Douillard JY, i wsp. N Engl J Med 2013; 369:1023–34, suplementy dostępne pod adresem: http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1305275/suppl_file/nejmoa1305275_appendix.pdf.

WT RAS — sekwencja typu dzikiego (ang. wild type, WT) w eksonie 2/3/4 genów KRAS i NRAS (uwzględniono 7 pacjentów obciążonych mutacjami w kodonie 59 genu KRAS/NRAS).

„poczwórnie ujemny rak jelita grubego”



„poczwórnie ujemny rak jelita grubego” koncepcja historyczna: – nie uwzględnia NRAS oraz uwzględnia BRAF



Biologia RJG zależy od lokalizacji guza pierwotnego

Right-sided tumours ~40% (increasing)*

Left-sided tumours ~60%*

• • • • • • •

• • • • •

Older patients Higher incidence in female patients Mucinous, signet ring histology Microsatellite instability Poorly differentiated KRAS and BRAF mutations EGFR expression

*High-incidence CRC populations Iacopetta. Int. J. Cancer 2002;101:403-408 Brule, et al. ASCO 2013. Abstract 3528 Adams, et al. ASCO 2012 Abstract 3516

Chromosomal instability p53 mutation COX2 expression Aneuploidy High EGFR ligand expression (COIN study)

Biologia RJG zależy od lokalizacji guza pierwotnego

Right-sided tumours ~40% (increasing)*

Left-sided tumours ~60%*

• • • • • • •

• • • • •

Older patients Higher incidence in female patients Mucinous, signet ring histology Microsatellite instability Poorly differentiated KRAS and BRAF mutations EGFR expression

*High-incidence CRC populations Iacopetta. Int. J. Cancer 2002;101:403-408 Brule, et al. ASCO 2013. Abstract 3528 Adams, et al. ASCO 2012 Abstract 3516

Chromosomal instability p53 mutation COX2 expression Aneuploidy High EGFR ligand expression (COIN study)

FIRE-3: wpływ lokalizacji guza na wyniki

Cetuximab + FOLFIRI 1.0

1.0

Location Left (n=137) Right (n=30)

0.75

0.50

0.25

Location Left (n=127) Right (n=39)

0.75

HR (95% CI) 0.26 (0.16–0.42) p-value