Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

Raport ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej

Raport Nr: AOTM-OT-0431-19/2011

Warszawa, maj 2012

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

W przygotowaniu raportu ws. oceny świadczenia opieki zdrowotnej udział wzięli pracownicy Działu Raportów i Oceny Raportów Wydziału Oceny Technologii Medycznych AOTM: oraz Działu Metodologii, Informacji Naukowej i Szkoleń Wydziału Biura Obsługi Rady Konsultacyjnej: .

W toku prac występowano o opinię w sprawie zastosowania rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina do następujących ekspertów klinicznych:

Otrzymano opinie od ekspertów, których dane są pogrubione. Osoby te zadeklarowały konflikt interesów. Wystąpiono także z prośbą o opinię do Opinię otrzymano jedynie drogą mailową, bez Deklaracji Konfliktu Interesów oraz Oświadczenia o Braku Konfliktu Interesów. Po zapoznaniu się z przedstawionymi konfliktami interesów, a także sytuacją braku Deklaracji Konfliktu Interesów oraz Oświadczenia o Braku Konfliktu Interesów w przypadku stanowiska , decyzją Dyrektora Wydziału Oceny Technologii Medycznych otrzymane opinie zostały dopuszczone do procesu oceny przedmiotowego świadczenia.

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

2/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

Zastosowane skróty: ABMT

Autologiczny przeszczep szpiku kostnego

ABVD

schemat chemioterapii: adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna

ASCT

ang. autologous stem cell transplantation - przeszczep komórek krwiotwórczych

BEACOPP

schemat chemioterapii: bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon

b/d

brak danych

CD

ang. cluster of differentiation - receptory CD limfocytów

CDCC

ang. complement-dependent cellular cytotoxicity - cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza

CDSR

ang. Cochrane Database of Systematic Reviews

CENTRAL

ang. The Cochrane Central Register of Controlled Trials

cHL

ang. classical Hodgkin Lymphoma

CHOP

Schemat chemioterapii: cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon

CI

ang. confidence interval - przedział ufności

CNS

ang. Central Nervous System – centralny układ nerwowy

COPP

schemat chemioterapii: cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon

CR

ang. complete response/remission – całkowita odpowiedź na leczenie/całkowita remisja

CRR

ang. complete response rate - całkowity odsetek odpowiedzi

CRu

ang. complete response unconfirmed - całkowita odpowiedź niepotwierdzona

DLBCL

ang. diffuse large B-cell lymphoma - chłoniak rozlany z dużych komórek B

ECOG

ang. Eastern Cooperative Oncology Group

EPOCH

Schemat chemioterapii: cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd, winkrystyna, prednizon

E-VIP

Schemat chemioterapii: etopozyd, ifosfamid, cisplatyna, epirubicyna

FL

ang. Follicular Lymphoma - chłoniak grudkowy

FFTF

ang. freedom from treatment failure

GLSG

ang. German Low Grade Lymphoma Study Group

GHSG

ang. German Hodgkin Study Group

HHV-8

ang. Human Herpesvirus 8; Ludzki wirus opryszczki typu 8

HL

ang. Hodgkin Lymphoma (choroba Hodgkina)

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

3/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

HIV

ang. Human Immunodeficiency Virus - ludzki wirus niedoboru odporności

HR

ang. Hazard Ratio; Iloraz hazardów; hazard względny, współczynnik ryzyka, wskaźnik ryzyka, ryzyko zdrowotne

HTA

ang. Health Technology Assessmen - Ocena Technologii Medycznych

IPI

ang. International Prognostic Index - Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny

ITT

ang. Intention–to–Treat - analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem

IWGC

ang. International Working Group Criteria

i.v.

ang. Intravenously - dożylnie

LPHL

ang. Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma

LdcHL

ang. Lymphocyte depletion classical Hodgkin lymphoma

MCL

ang. Mantle Cell Lymphoma - chłoniak z komórek płaszcza

MD

ang. mean difference - średnia różnic

mCR

ang. molecular Complete Response - molekularna Odpowiedź Całkowita

MINE

schemat chemioterapii: mitoksantron, ifosfamid, winorelbina, etopozyd, promieniowanie

MOPP

schemat chemioterapii: chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon

mRR

ang. molecular Remission Rate - odsetek Remisji Molekularnych

n/d

nie dotyczy

NHL

ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma - chłoniak nieziarniczy

NICE

ang. National Institute for Health and Clinical Excellence

NLPHL

ang. Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma

NNH

ang. Number Needed to Harm - liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego.

NNT

ang. Number Needed to Treat - liczba pacjentów, których trzeba poddać danej interwencji przez określony czas, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu.

OPPA

schemat chemioterapii: doksorubicyna, prokarbazyna, prednizon, winkrystyna

OR

ang. Odds Ratio - iloraz szansy wystąpienia określonego stanu klinicznego w grupie eksponowanej na dany czynnik lub interwencję i szansy wystąpienia tego stanu w grupie nieeksponowanej (kontrolnej).

ORR

ang. Overall Response Rate - ogólna odpowiedź na leczenie

OS

ang. Overall Survival - całkowity czas przeżycia

OUN

Ośrodkowy układ nerwowy

p

Wartość p/współczynnik istotności statystycznej - prawdopodobieństwo, z jakim zaobserwowana lub większa różnica pomiędzy badanymi grupami może być dziełem przypadku, przy założeniu, że

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

4/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

w rzeczywistości różnica ta nie istnieje. PBL

Przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak plazmablastyczny (ang. plasmablastic lymphoma)

PD

and. Progressive Disease - progresja choroby

PFS

ang. Progression Free Survival - czas przeżycia wolny od progresji choroby

PML

ang. Progressive wieloogniskowa

PP

ang. per protocol – grupa chorych uwzględniona w protokole badania klinicznego

PR

ang. Partial Response/ Remission - częściowa odpowiedź/ remisja

PRES

ang. Posteriori Reversible Encephalopathy Syndrome - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

R-CHOP

Rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią CHOP

RD

ang. Response Duration - czas trwania odpowiedzi na leczenie

REAL

ang. Revised European-American Lymphoma - klasyfikacja chorób rozrostowych układu chłonnego

R-FCM

rytuksymab + fludarabina + cyklofosfamid + mitoksantron

RPLS

ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

RR, RRR

ang. Relative Risk, Relative Risk Reduction - ryzyko względne, redukcja ryzyka względnego

RR

ang. Response Rate - odsetek odpowiedzi na leczenie

SD

ang. Stable Disease - stabilna choroba

TTP

ang. Time to Progression – czas do progresji

TCRBCL

ang. T-cell richB-cell lymphoma

WHO

ang. World Health Organization - Światowa Organizacja Zdrowia

WMD

ang. Weighted Mean Difference - Średnia ważona różnica

Multifocal

Leukoencephalopathy

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

-

postępująca

leukoencefalopatia

5/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

Spis treści 1.

Podstawowe informacje o ocenie................................................................................................................................ 8

2.

Problem decyzyjny ................................................................................................................................................... 10 2.1. Problem zdrowotny .......................................................................................................................................... 10 2.1.1. Skutki następstw choroby lub stanu zdrowia ..................................................................................... 15 2.2. Opis świadczenia opieki zdrowotnej ............................................................................................................... 15 2.2.1. Istotność ocenianej technologii medycznej........................................................................................ 15 2.2.2. Opis świadczeń alternatywnych ......................................................................................................... 16 2.2.3. Liczebność populacji wnioskowanej ................................................................................................. 16 2.3. Interwencje oceniane i alternatywne ................................................................................................................ 16 2.3.1. Interwencja oceniana ......................................................................................................................... 16 2.3.1.1.

Zagadnienia rejestracyjne ............................................................................................................. 17

2.3.1.2.

Wskazania, których dotyczy ocena ............................................................................................... 17

2.3.1.3.

Wskazania, w których stosowanie technologii jest akceptowalne klinicznie ............................... 18

2.3.1.4.

Dotychczasowe postępowanie administracyjne w Polsce............................................................. 18

2.3.2. Interwencje alternatywne ................................................................................................................... 18 2.3.2.1. Interwencje stosowane obecnie w Polsce w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu wg ekspertów klinicznych ....................................................................................................................... 19 2.3.2.2. Interwencje, które zgodnie z aktualną wiedzą medyczną mogą zastąpić ocenianą interwencję wg ekspertów klinicznych ....................................................................................................................... 19 2.3.2.3. Najtańsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych ....................................................................................................................... 20 2.3.2.4. Najskuteczniejsza interwencja stosowana w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych ...................................................................................................... 20 2.3.2.5. Interwencja rekomendowana w wytycznych postępowania klinicznego w danej chorobie, stanie zdrowia lub wskazaniu w Polsce wg ekspertów klinicznych ............................................................. 20 2.3.2.6. Interwencje podlegające wcześniej ocenie w Agencji, które wiążą się merytorycznie z dokonywaną oceną............................................................................................................................. 22 3.

Opinie ekspertów ...................................................................................................................................................... 24

4.

Rekomendacje dotyczące technologii wnioskowanej ............................................................................................... 27 4.1. Rekomendacje kliniczne .................................................................................................................................. 27 4.2. Rekomendacje dotyczące finansowania ze środków publicznych ................................................................... 27 4.3. Inne opracowania dotyczące ocenianej technologii w przedmiotowym wskazaniu ........................................ 28

5.

Finansowanie ze środków publicznych..................................................................................................................... 29 5.1. Aktualny stan finansowania ze środków publicznych w Polsce ...................................................................... 29 5.2. Stan finansowania technologii ocenianej ze środków publicznych w innych krajach ..................................... 30

6.

Wskazanie dowodów naukowych ............................................................................................................................. 31 6.1. Analiza kliniczna ............................................................................................................................................. 31 6.1.1. Metodologia analizy klinicznej .......................................................................................................... 31 6.1.2. Kompletność dowodów naukowych, poziom wiarygodności oraz zgodność z Wytycznymi ............ 32 6.1.3. Analiza kliniczna wykonana na podstawie dowodów pierwotnych i wtórnych................................. 33

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

6/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

6.1.4. Wyniki analizy klinicznej .................................................................................................................. 38 6.1.4.1.

Skuteczność kliniczna ................................................................................................................... 38

6.1.4.2.

Bezpieczeństwo ............................................................................................................................ 43

6.2. Analiza ekonomiczna i analiza wpływu na system ochrony zdrowia .............................................................. 50 7.

Podsumowanie .......................................................................................................................................................... 51 7.1. Przesłanki finansowania podane w stanowiskach eksperckich ........................................................................ 51 7.2. Kluczowe informacje i wnioski z raportu ........................................................................................................ 51

8.

Piśmiennictwo........................................................................................................................................................... 55

9.

Załączniki ................................................................................................................................................................. 56

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

7/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

1. Podstawowe informacje o ocenie Data wpłynięcia zlecenia do AOTM (RR-MM-DD) i znak pisma zlecającego Termin wydania rekomendacji na zlecenie Ministra Zdrowia (RR-MM-DD)

2011-12-05, MZ-PLA-460-12509-64/GB/11 2012-09-30

Pełna nazwa świadczenia opieki zdrowotnej Z pisma zlecającego: „podanie rytuksymabu w leczeniu pacjentów z chorobą Hodgkina”

Typ zlecenia: w sprawie usunięcie danego świadczenia opieki zdrowotnej z wykazu świadczeń gwarantowanych, zmiany poziomu lub sposobu finansowania, lub warunków realizacji świadczenia gwarantowanego – na zasadzie art. 31e ust. 2 ustawy z dnia 24 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027 z późn. zm.)

Zlecenie dotyczy świadczenia gwarantowanego z zakresu (art. 15 ust. 2 ustawy): podstawowej opieki zdrowotnej ambulatoryjnej opieki specjalistycznej leczenia szpitalnego opieki psychiatrycznej i leczenia uzależnień rehabilitacji leczniczej świadczeń pielęgnacyjnych i opiekuńczych w ramach opieki długoterminowej leczenia stomatologicznego lecznictwa uzdrowiskowego zaopatrzenia w wyroby medyczne będące przedmiotami ortopedycznymi oraz środki pomocnicze ratownictwa medycznego opieki paliatywnej i hospicyjnej świadczeń wysokospecjalistycznych

x

programów zdrowotnych

X

w tym: terapeutycznych programów zdrowotnych NFZ

leków

Uwaga analityka: w związku z wejściem w życie z dniem 01.01.2012 ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. z 2011 r. Nr 122, poz. 696 z późn.zm.), powyższy formularz jest nieaktualny. Jednakże w chwili tworzenia niniejszego raportu stosowna procedura była w fazie dostosowania. Zauważyć przy tym należy, że zgodnie ze wspomnianą ustawą świadczenia chemioterapii niestandardowej, których dotyczy rozpatrywane zlecenie MZ, mają być realizowane na dotychczasowych zasadach, zatem w ramach „Programu leczenia w ramach świadczenia chemioterapii niestandardowej”, do końca 2013 roku.

Podstawa zlecenia (w przypadku braku informacji pozostawić bez zaznaczenia): zlecenie Ministra Zdrowia złożone z urzędu zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

8/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia będącego zgodnie z postanowieniami statutu towarzystwem naukowym o zasięgu krajowym – za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej

x

zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia zlecenie Ministra Zdrowia na wniosek stowarzyszenia lub fundacji, których celem statutowym jest ochrona praw pacjenta – za pośrednictwem konsultanta krajowego z dziedziny medycyny odpowiedniej dla danego świadczenia opieki zdrowotnej

Uzasadnienie wskazujące wpływ danego świadczenia opieki zdrowotnej na stan zdrowia obywateli i skutki finansowe dla systemu ochrony zdrowia: Priorytet zdrowotny – choroby nowotworowe Data sporządzenia wniosku: b/d Wykaz załączonych do wniosku dokumentów potwierdzających zasadność wniosku: b/d Oceniana technologia medyczna: MabThera (rytuksymab) Do finansowania we wskazaniu (choroba lub stan kliniczny): Choroba Hodgkina, wskazanie off-label

Podmiot odpowiedzialny dla ocenianej technologii: Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Wielka Brytania

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

9/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

2. Problem decyzyjny Zlecenie Ministra Zdrowia dotyczące przygotowania rekomendacji Prezesa AOTM w przedmiocie usunięcia z wykazu świadczeń gwarantowanych realizowanych w ramach programu chemioterapii niestandardowej lub dokonania zmiany sposobu finansowania świadczenia opieki zdrowotnej podanie rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina na zasadzie art. 31e ust. 2 ustawy z dnia 24 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych ( Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027 z późn. zm.), otrzymano pismem z dnia 5 grudnia 2011 r. (znak: MZ-PLA-460-12509-64/ /11). Termin realizacji zlecenia określono wówczas na 30 czerwca 2012 r. Dnia 9 stycznia 2012 r. otrzymano pismo Ministerstwa Zdrowia (znak: MZ-PLA-460-12508-33/ /12 z dnia 3.01.2012) z zapytaniem na temat stanu prac odnośnie określonego wyżej zlecenia. Pismem z dnia 16 stycznia 2012 r. (znak: AOTM-OT-431-17(4)/ /2011) udzielono informacji o konieczności wstrzymania prac analitycznych z powodu dużej ilości zleceń o wyższej kategorii pilności. Minister Zdrowia pismem z dnia 5 marca 2012 (znak: MZ-PLA-460-12508-33/ 12) wyznaczył nowy termin realizacji zlecenia na koniec września 2012 r. Dnia 5 marca 2012 r. zwrócono się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego z prośbą o przekazanie stosownych raportów HTA odnośnie ocenianej technologii (znak pisma: AOTM-OT-431-19(6)/ /2011). Firma poinformowała pismem z dnia 15 marca 2012 r. o możliwości przygotowania analiz po zakończeniu i opublikowaniu wyników toczących się badań klinicznych nad zastosowaniem rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina, to jest nie wcześniej niż w roku 2013. W związku z faktem, że wskazana przez firmę data przekazania materiałów znaczenie wykraczałaby poza wyznaczony przez MZ termin realizacji zlecenia, dnia 30 marca 2012 wystąpiono do Ministerstwa (pismo znak: AOTM-OT-431-19(19)/ /2011) o zgodę na przygotowanie przez AOTM skróconej oceny zastosowania rytuksymabu w leczeniu choroby Hodgkina zawierającej analizę efektywności klinicznej przeprowadzoną w oparciu o przegląd systematyczny, przedstawienie wyników opublikowanych analiz ekonomicznych, rekomendacje kliniczne i finansowe, stanowiska eksperckie oraz dane NFZ dotyczące wielkości populacji i finansowania rytuksymabu w latach 2009-2011. Minister Zdrowia zaakceptował zaproponowany sposób oceny pismem z dnia 19 kwietnia 2012 r. (znak: MZ-PL-460-14444-3/ /12). Stosowanie MabThery (rytuksymab) w leczeniu choroby Hodgkina nie jest zgodne z obecnie obowiązującym pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego – jest stosowaniem w trybie off-label. Źródło: I, II, III

2.1. Problem zdrowotny Choroba Hodgkina (ang. Hodgkin Lymphoma/HL, Hodgkin Disease/HD, chłoniak ziarniczy, ziarnica złośliwa, ICD10: C81) to grupa chorób nowotworowych tkanki limfoidalnej charakteryzujących się występowaniem komórek Reed/Sternberga oraz komórek Hodgkina, otoczonych komórkami odczynowymi, rozwojem głównie w obrębie węzłów chłonnych, tendencją do szerzenia się początkowo przez ciągłość na inne węzły chłonne, a w bardziej zaawansowanych stadiach drogą naczyń krwionośnych. Obraz kliniczny: 1. Objawy ogólne, nieswoiste – tzw. objawy typu B (u ok. 30%): utrata masy ciała ok. 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy; gorączka > 38°C utrzymująca się powyżej 2 tygodni bez współistnienia zakażenia, wzmożona potliwość w nocy bez współistnienia zakażenia, znaczne osłabienie, nadmierna męczliwość uniemożliwiająca wykonywanie pracy lub codziennych czynności, świąd skóry, nietolerancja alkoholu (ból węzłów chłonnych po wypiciu); 2. Powiększenie węzłów chłonnych (u 95% chorych). Węzły są niebolesne, a ich powiększenie nie cofa się. Najczęściej zajęte są węzły powyżej przepony (szyjne – 60-80%; pachowe i śródpiersia – 5Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

10/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

20%), rzadziej poniżej: pachwinowe i zaotrzewnowe (10%). Przy zajętych węzłach chłonnych szyjnych i nadobojczykowych po stronie lewej lub obustronnie w 50% przypadków zajęte są też węzły poniżej przepony, natomiast przy zajętych węzłach chłonnych po stronie prawej odsetek ten wynosi tylko 7%. 3. Objawy związane z powiększeniem węzłów chłonnych: w śródpiersiu – duszność, kaszel, a w skrajnych przypadkach zespół żyły głównej górnej; w przestrzeni zaotrzewnowej – dyskomfort w jamie brzusznej, trudności w oddawaniu moczu. 4. Zmiany pozawęzłowe: powiększenie śledziony, powiększenie wątroby – przy zajęciu śledziony w 30% przypadków współistnieją zmiany ziarnicze w wątrobie, a zajęciu wątroby towarzyszą zmiany w węzłach okołoaortalnych; zmiany ziarnicze poza układem chłonnym mogą występować w kościach (10-30% chorych), nerkach (13%), macicy (10%), jajnikach (5%), pęcherzu moczowym (5%), skórze (4%), ośrodkowym układzie nerwowym (2%), jądrach (0,5%). Rzadko dochodzi do zajęcia pierścienia Waldeyera. We wczesnym okresie choroby przejście procesu ziarniczego z ogniska pierwotnego odbywa się przez ciągłość (90% przypadków) na przyległe okolice. Później dochodzi do rozsiewu drogą krwi i występowania zmian w odległych strukturach limfatycznych i narządach wewnętrznych. W czasach przed wdrożeniem do leczenia choroby Hodgkina radioterapii i chemioterapii 5 lat przeżywało ok. 5% chorych. Do oceny stopnia klinicznego zaawansowania choroby służy klasyfikacja Ann Arbor: - stopnień I (ang. clinical stage I) – zajęcie jednej grupy węzłów chłonnych lub ograniczone zajęcie pojedynczego narządu/miejsca pozalimfatycznego (IE) - stopień II (ang. clinical stage II) – zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych po jednej stronie przepony (II) lub zlokalizowane (jednoogniskowe) zajęcie narządu pozalimfatycznego z objęciem jednej lub więcej okolicznych węzłów chłonnych z lub bez zajęcia innych węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony (IIE) - stopień III (ang. clinical stage III) - zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, czemu towarzyszyć może jednoogniskowe zajęcie narządu pozalimfatycznego (IIIE) lub zajęcie śledziony (IIIS) lub też jednoogniskowe zajęcie narządu pozalimfatycznego i zajęcie śledziony (IIIES) - stopień IV (ang. clinical stage IV) - rozlane lub rozsiane zajęcie jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych, niezależnie od stanu węzłów lub ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego z zajęciem odległych węzłów chłonnych Dodatkowo, przy każdym stopniu należy odnieść się do objawów ogólnych poprzez określenie: A - bez objawów ogólnych lub B - z występowaniem objawów ogólnych. U pacjentów cierpiących na HL klasyfikacja Ann Arbor jest często łączona z oceną pod kątem czynników prognostycznych (patrz poniżej - Rokowanie). W związku z tym wyróżnia się 3 grupy: wczesny stopnień korzystny (stopień I-II bez czynników niekorzystnych), wczesny stopień niekorzystny (stopień I-II z którymś z czynników niekorzystnych, takich jak duży guz śródpiersia, objawy B, liczne lokalizacje choroby) oraz zaawansowany stopień choroby (stopnie III-IV).

Chłoniak Hodgkina cechuje się wysoką wyleczalnością – jest to choroba o dużej chemio- i promieniowrażliwości. W Europie Zachodniej uzyskuje się ponad 80% 10-letnich przeżyć.

Etiologia i patogeneza: Etiologia choroby nie jest znana. Jako potencjalne czynniki etiologiczne bierze się pod uwagę m. in.: zakażenie wirusowe: EBV, HTLV-I, HTLV-II, HHV-6, CMV, promieniowanie jonizujące, immunosupresję. Istnieje predyspozycja genetyczna – ryzyko zachorowania u rodzeństwa tej samej płci jest zwiększone 10krotnie, a u bliźniąt monozygotycznych ok. 100-krotnie, w porównaniu z bliźniętami dizygotycznymi i populacją ogólną. Sugeruje się, że powstanie nowotworowego klonu w HL jest bezpośrednio konsekwencją utraty supresyjnego działania genu p53 na wzrost komórek. Znaczenie w patogenezie HL mają niektóre cytokiny

Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

11/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

wytwarzane przez komórki nowotworowe (IL-1, IL-2, TNF-α, IL-5), które nie tylko wpływają na charakter komórek odczynowych, ale także warunkują występowanie niektórych objawów klinicznych. Epidemiologia: W Polsce odnotowuje się ok. 800 nowych zachorowań rocznie, co stanowi 0,8% wszystkich nowotworów i ok. 25% chłoniaków. W ciągu ostatnich lat zapadalność w Polsce i na świecie utrzymuje się na poziomie stałym (2-3/100 000 rocznie). W krajach rozwiniętych istnieją dwa szczyty zachorowań: w wieku 25-30 oraz 50-55 lat. Wskaźnik umieralności wynosi 1/100 000. Tabela poniżej przedstawia dane odnośnie liczby zachorowań w podziale na lata i płeć pacjentów wg Krajowego Rejestru Nowotworów dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81). Tab.1. Liczba zachorowań dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81) wg Krajowego Rejestru Nowotworów. Rok 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Liczba pacjentów

Kobiety

391

376

382

386

436

395

385

381

348

350

Mężczyźni

430

473

390

449

418

424

388

363

362

391

821

849

772

835

854

819

773

744

710

741

Łączna liczba pacjentów

W przypadku zgonów w rozpoznaniu: chłoniak Hodgkina w ostatnich latach w Polsce odnotowuje się tendencje spadkową – od prawie 400 przypadków w roku 2000 do nieco ponad 200 w 2009. Tabela poniżej prezentuje szczegółowe dane odnośnie liczby zgonów w podziale na lata i płeć pacjentów wg Krajowego Rejestru Nowotworów dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81). Tab.2. Liczba zgonów dla rozpoznania: choroba Hodgkina (ICD-10 C81) wg Krajowego Rejestru Nowotworów. Rok 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Liczba pacjentów

Kobiety

154

159

169

133

131

141

141

132

110

80

Mężczyźni

217

212

202

175

203

186

151

166

125

122

371

371

371

308

334

327

292

294

235

202

Łączna liczba pacjentów

Rozpoznanie: Podstawą rozpoznania jest badanie histologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego lub wycinka innej zajętej tkanki. Dodatkowo wykonuje się badania pomocnicze: 1) Badanie laryngologiczne z oceną jamy nosowej i gardła 2) Badania stomatologiczne – powinno być przeprowadzone na 10-14 dni przed rozpoczęciem chemio- lub radioterapii 3) Badania laboratoryjne krwi i moczu 4) Badania obrazowe (RTG, tomografia komputerowa, PET) 5) USG jamy brzusznej 6) Trepanobiopsja szpiku z talerza biodrowego 7) Scyntygrafia kości 8) Badanie czynności serca (EKG i echokardiografia) 9) Badanie wydolności płuc (spirometria) Po ustaleniu rozpoznania należy ocenić: a) Stopień zaawansowania klinicznego choroby wg klasyfikacji Ann Arbor (patrz wyżej – Obraz kliniczny) b) Kliniczne i patologiczne czynniki rokownicze Raport w sprawie oceny świadczenia opieki zdrowotnej

12/56

Leczenie choroby Hodgkina przy wykorzystaniu produktu leczniczego MabThera (rytuksymab)

AOTM-OT-0431-19/2011

c) Wydolność narządów krytycznych ze względu na działania niepożądane leków i promieniowania jonizującego stosowanych w leczeniu (serce, płuca, nerki, wątroba)

Klasyfikacja histopatologiczna: Zgodnie z obecną klasyfikacją WHO, wyróżnia się następujące typy HL: 1. HL klasyczny (ang. classical HL – cHL): a) Stwardnienie guzkowe (ang. nodular sclerosis classical HL- NSCHL) b) Postać mieszana (ang. mixed cellularity classical HL - MCCHL) c) Z zanikiem limfocytów (ang. lymphocytic depletion classical HL - LDCHL) d) Bogaty w limfocyty (ang. lymphocyte-rich classical HL - LRCHL) 2. HL nieklasyczny: - Guzkowy z przewagą limfocytów (ang. nodular lymphocyte predominant HL - NLPHL) lub z przewagą limfocytów (ang. lymphocyte predominant HL - LPHL) HL klasyczny występuje częściej u płci męskiej 1/3 maksymalnego wymiaru poprzecznego klatki piersiowej w tomografii komputerowej lub na standardowym RTG w projekcji PA lub guz w innej okolicy w największym wymiarze ≥10cm (cecha X) 2. Zajęcie narządów pozalimfatycznych (cecha E) 3. OB >50 mm po 1 h gdy nie ma objawów ogólnych, a >30 mm po 1 h przy współistnieniu objawów ogólnych 4. Zajęcie ≥3 grup węzłów chłonnych 5. Objawy ogólne (cecha B) Niekorzystne czynniki rokownicze w stadium III i IV (wchodzą w skład międzynarodowego wskaźnika rokowniczego IPI): 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Stężenie albuminy w osoczu