Q&A

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La Epidemia de la Obesidad Moderadors: Jennifer Shea1 y Eleftherios P. Diamandis1* Expertos: Arya M. Sharma,2,3 Jean-Pierre Despre´s,4 Shereen Ezzat,5 y Frank Greenway6

La prevalencia de la obesidad esta´ aumentando a un ritmo alarmante y con ello la aparicio´n de un nu´mero de comorbilidades, incluyendo enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, derrames cerebrales y ciertos tipos de ca´ncer. Aproximadamente un tercio de los adultos en la poblacio´n de EE.UU. esta´n actualmente clasificados como obesos. A nivel mundial, ⬎400 ⫻ 106 adultos esta´n clasificados como obesos, una cifra que se espera que se duplique para el an˜o 2015. En consecuencia, la obesidad y sus problemas de salud asociados a colocar una gran carga sobre un sistema de salud ya esta´n abrumados. Los costos de todo el mundo atribuibles a esta enfermedad se estiman entre 0,7% y 2,8% de los gastos de cuidado a la salud totales. Por otra parte, los costos me´dicos para las personas obesas son sustancialmente ma´s altos que para las personas no obesas. La obesidad es una enfermedad multifactorial causada por un exceso de energı´a cro´nica en la que la ingesta de energı´a supera el gasto energe´tico, lo que lleva a la acumulacio´n de tejido adiposo en exceso. La regulacio´n de la homeostasis de energı´a es un proceso complejo, y que de hecho es un considerable desafı´o para tratar de elucidar la patoge´nesis de la obesidad. A pesar de las malas elecciones de estilo de vida, incluyendo las dietas inadecuadas y la falta de actividad fı´sica, que sin duda juegan un papel importante, la susceptibilidad gene´tica de un individuo tambie´n lo pone en mayor riesgo. La mayorı´a de los tratamientos de obesidad se han dirigido a la modificacio´n del comportamiento y la intervencio´n farmacolo´gica, aunque hasta el momento estas terapias han dado lugar a una modesta pe´rdida de peso. Aunque es menos comu´n, la cirugı´a baria´trica ha llevado a una pe´rdida sustancial de peso a largo plazo en pacientes con obesidad mo´rbida, este tipo de tratamiento, sin embargo, es a la vez invasivo y costoso. Dada la tendencia creciente de la obesidad en los paı´ses desarrollados y en desarrollo, se ha propuesto una con-

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Hospital Monte Sinaí, Toronto, Ontario, Canada; 2 Invesitgacio´n y Manejo de la Obesidad, Universidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canada´; 3 Red Canadiense de Obesidad, Edmonton, Alberta, Canada´; 4 Division de Kinesiologı´a, Departamento de Medicina Social y Preventiva, Facultad de Medicina, Universidad Laval, Quebec City, Quebec, Canada´; 5 Red de Universidades de Salud, Oncologı´a Endo´crina, Hospital General de Toronto, Toronto, Ontario, Canada´;

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siderable importancia en el aumento de la conciencia sobre el problema. En este artı´culo, 4 lı´deres en el campo de la obesidad dan sus opiniones y discuten los u´ltimos avances en la patoge´nesis, tratamiento, prevencio´n, y el uso de nuevos biomarcadores para identificar a aquellos que esta´n en riesgo de aumento de peso en el futuro. ¿Cua´les son las principales causas de la actual epidemia de obesidad? ¿Por que´ no hemos sido capaces de combatir la obesidad? Arya Sharma: La actual epidemia de obesidad es una consecuencia de factores complejos que influyen tanto en la ingesta calo´rica como en el gasto. Los factores clave son la fa´cil disponibilidad de alta densidad de energı´a y los alimentos muy apetecibles, como los entornos de trabajo sedentario, la falta de suen˜o, altos niveles de estre´s, y mayor prevalencia de problemas de salud mental. Otros factores pueden incluir la modificacio´n epigene´tica (en el u´tero) relacionada con la edad materna, la composicio´n corporal y estilo de vida, y la acumulacio´n de toxinas ambientales bioactivas. El tratamiento esta´ limitado por la capacidad de eficiencia del organismo para “proteger” su peso de resultados de la pe´rdida de e´ste en las respuestas biolo´gicas complejas y persistentes que fomentan la recuperacio´n del peso. Por lo tanto, cualquier enfoque de tratamiento de la obesidad debe adoptar los principios de gestio´n de enfermedades cro´nicas para prevenir la recaı´da (recuperacio´n del peso). Jean-Pierre Despre´s: Es iro´nico que en un momento en que hay tanta investigacio´n en curso sobre la fisiopatologı´a y el tratamiento de la obesidad, la prevalencia en todo el

6 Centro Pennington de Investigacio´n Biome´dica, Baton Rouge, LA. * Dirigir la correspondencia de este autor a: Mount Sinai Hospital, 60 Murray St., 6th Floor, Toronto, Ontario, M5G 1X5 Canada. Fax: 416-586-8628; e-mail [email protected]. Recibido para publicacio´n diciembre 13, 2011; Aceptado para su publicacio´n el 13 de enero 2012.

Q&A mundo nunca ha sido tan alto. Por otra parte, no hay evidencia de que esta creciente epidemia se estabilizara´ pronto. En los u´ltimos 40 an˜os, hemos aprendido mucho sobre los factores biolo´gicos que regulan el balance energe´tico y sobre la biologı´a del tejido adiposo. Ası´, en teorı´a, comer menos y moverse ma´s deberı´a solucionar el problema. Sin embargo, con algunas raras excepciones, el balance de energı´a depende en gran medida de los comportamientos, por la calidad y cantidad de lo que comemos. Por lo tanto, nuestra energı´a ingerida/gastada se ve influenciada por numerosos factores ecolo´gicos, psicolo´gicos y socio-econo´mico. Por ejemplo, sabemos que existe una relacio´n inversa entre el nivel socioecono´mico, nivel educativo, nivel de ingresos, y la obesidad. Para traducir esto en te´rminos simples, una madre soltera en bienestar con un conocimiento pobre sobre nutricio´n y poco dinero para comprar frutas y verduras frescas se vera´ tentada a satisfacer a su familia con alimentos en alta densidad de energı´a, baratos o refinados. La actividad fı´sica sera´ la menor de sus preocupaciones, sobre todo si vive en un ambiente inseguro, peligroso,sinacerasoparquesparasushijosdondepuedanjugar seguros. Adema´s, toda una generacio´n de nin˜os que no esta´ preparado para los alimentos, con poca educacio´n nutricional proporcionada en la escuela. Por lo tanto, no tienen las habilidades nutricionales para hacer frente a las ofertas de alimentos menos saludables. Adema´s, mantener a los nin˜os sedentarios en la escuela, cuando habrı´a que promover lo divertido que es “jugar afuera” y para llevar a cabo la actividad fı´sica vigorosa sobre una base diaria. El acondicionamiento cardiorrespiratorio de nuestros hijos nunca ha sido tan pobre. Tenemos que dirigirnos a algunos de los factores ambientalescausantesclavesiqueremosavanzar.Algunosde los proyectos piloto esta´n en marcha, pero no soy optimista en relacio´n con el futuro pro´ximo. Shereen Ezzat: La obesidad, como la mayorı´a de los trastornos metabo´licos, es multifactorial en la naturaleza. Co´mo interactu´an las variantes gene´ticas con las influencias ambientales que representan el foco de futuras investigaciones. Hasta entonces, so´lo una proporcio´n muy pequen˜a de los pacientes con obesidad severa puede ser identificada gene´ticamente. Nuestro conocimiento de la ge´ne-

sis y progresio´n de la obesidad sigue siendo rudimentaria. Frank Greenway: La obesidad es el resultado de nuestra herencia gene´tica interactuando con el medio ambiente. Uno puede ver esto con los indios Pima, que son obesos en Arizona, pero los individuos de otra tribu con mismos antecedentes gene´ticos de vida en el Me´xico rural no son obesos. Probablemente hay mu´ltiples causas ambientales de la obesidad como un adenovirus (Ad-36) y la falta de suen˜o. Ası´, mientras que la obesidad resulta de un exceso de energı´a, hay varios factores gene´ticos y ambientales que llevan a ese excedente de energı´a. Una vez que las personas se vuelven obesas, se convierte en una enfermedad cro´nica en la que el peso esta´ controlado fisiolo´gicamente a un nivel ma´s alto de lo saludable, similar al colesterol alto, otra enfermedad cro´nica, que fue tratada deficientemente con una dieta hasta la llegada de fa´rmacos que inhiben la hidroximetilglutarilCoA reductasa (estatinas). Es bien sabido que existe una contribucio´n gene´tica a la patoge´nesis de la obesidad. Recientemente, el FTO [fat mass and obesity-associated gene (gen asociado a la masa grasa y la obesidad)], situado en el locus cromoso´mico 16q12.2, se asocio´ claramente con el aumento del ´ındice de masa corporal a trave´s de una serie de estudios de asociacio´n geno´mica. ¿Hay algu´n otro tipo de asociaciones so´lidas gene´ticas que han sido identificadas? ¿Creen que deberı´amos comenzar a examinar a la poblacio´n general de estos polimorfismos para identificar personas “en riesgo”? Arya Sharma: Los estudios en gemelos muestran que la heredabilidad de la composicio´n corporal es superior a otros rasgos, como la presio´n arterial y las concentraciones altas de colesterol. Si bien so´lo en casos raros de obesidad es atribuible a enfermedades monoge´nicas, hay muchas variantes comunes que se producen en el gran nu´mero de genes (⬎1000) que se piensa participan en las vı´as principales en el comportamiento de ingesta y el metabolismo. En la actualidad, no existe una variante gene´tica comu´n que garantice la deteccio´n gene´tica. Jean-Pierre Despre´s: El trabajo en el gen FTO es un buen ejemplo de la confusio´n en torno a la definicio´n de obesidad. Si la obesidad se define so´lo como una Clinical Chemistry 58:6 (2012) 969

Q&A cantidad excesiva de grasa corporal sin consecuencias en la salud, serı´a so´lo una cuestio´n este´tica subjetiva, similar a tener una larga nariz o las orejas grandes. Sin embargo, estamos preocupados por la obesidad debido a sus consecuencias potencialmente perjudiciales para la salud. Esta es un a´rea de considerable confusio´n. La obesidad es una mezcla de condiciones, pero por desgracia se ha descrito como una entidad u´nica, lo que es un error. Mi trabajo durante ma´s de 25 an˜os se ha centrado en una forma de “obesidad”: los individuos con sobrepeso y obesidad moderada que tienen demasiada grasa corporal almacenada en el lugar equivocado (referidos como depo´sitos ecto´picos de grasa, tales como el exceso de tejido adiposo visceral e hı´gado graso). Estos individuos “visceralmente obesos” no son necesariamente muy obesos, pero tienen un mayor riesgo de dislipidemias, hipertensio´n, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2, apnea del suen˜o, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y algunas formas de ca´ncer. Entre las personas con un exceso de grasa visceral/ ecto´pica, estas complicaciones se pueden observar en cualquier nivel de grasa corporal total. En el otro extremo, hay pacientes masivamente obesos que pueden o no (si no tienen grasa ecto´pico exceso) caracterizarse por alteraciones metabo´licas. Independientemente de la presencia/ausencia de anormalidades metabo´licas, estos pacientes masivamente obesos tienen una deteriorada calidad de vida y podrı´an sufrir trastornos psicolo´gicos y otras complicaciones debido a su contenido de grasa corporal muy alta. Cuando los estudios de asociacio´n geno´mica se llevan a cabo, no se distinguen estas 2 formas muy diferentes de la obesidad. Muchos expertos en el campo de la gene´tica consideran que los pro´ximos avances en este campo (ahora que la tecnologı´a permite que este tipo de ana´lisis gene´ticos que se realiza a gran escala) requerira´ de un fenotipo ma´s refinado de los individuos. Tenemos que ir ma´s alla´ del simple uso de exceso de peso corporal o la grasa corporal como el punto final. Shereen Ezzat: Actualmente es prematuro iniciar la deteccio´n de poblaciones con polimorfismos gene´ticos. Hasta una mejor comprensio´n de co´mo estas variantes interactuan con los factores ambientales sea desarrollada, la contribucio´n gene´tica a partir de dichos polimorfismos es probable que sea muy pequen˜a. Por otra parte, la identificacio´n de sujetos con obesidad fenotipos diferentes (visceral vs global) pueden ser fa´cilmente determinadas a trave´s de otras modalidades, tales como la tomografı´a cuantitativa computarizada y la impedancia bioele´ctrica. Frank Greenway: El gen FTO tiene la mayor correlacio´n con la obesidad. Hay otros genes asociados con 970 Clinical Chemistry 58:6 (2012)

obesidad, pero la mayorı´a representan una cantidad muy pequen˜a de la varianza en el ´ındice de masa corporal. No debemos investigar sobre los polimorfismos gene´ticos asociados con la obesidad hasta entender la fisiologı´a de estos genes asociados, de modo que la identificacio´n de los genes se traducira´ en un mejor tratamiento para la obesidad. La ciencia no ha avanzado a ese punto todavı´a, pero espero que suceda en el futuro. ¿Nos pueden contar sobre el papel del sistema endocrino en la patoge´nesis de la obesidad? Arya Sharma: Pra´cticamente todas las hormonas influyen en uno o ma´s aspectos del consumo de energı´a, la disposicio´n de energı´a, o el gasto de e´sta. Estos incluyen las hormonas implicadas en el eje hipotala´micopituitario-tiroideo/adrenal, las hormonas sexuales, las catecolaminas, hormonas intestinales, la insulina, el glucago´n, y adipocinas como la leptina. Todas estas hormonas pueden afectar y modular el apetito, la particio´n de la energı´a, y almacenamiento, ası´ como la basal, adaptiva, y la termoge´nesis de actividad. Actualmente, las pruebas endocrinas de rutina no se recomiendan para el diagno´stico de obesidad a menos que se le solicite por los signos o sı´ntomas especı´ficos que sugieran una alteracio´n endocrina. Jean-Pierre Despre´s: Una vez ma´s, un punto clave para responder a esta pregunta es definir correctamente el tipo de obesidad a la que se esta´ haciendo referencia. Para los pacientes con obesidad masiva, mi opinio´n es que su tejido adiposo subcuta´neo tiene una notable capacidad, singular de proliferacio´n para acomodar el flujo de mayor energı´a, lo que permite el almacenamiento del exceso de energı´a en el tejido adiposo subcuta´neo. Por ejemplo, algunos pacientes masivamente obesos tienen una gran acumulacio´n de tejido adiposo subcuta´neo, sin evidencia de grasa ecto´pica. En otras palabras, su contenido de grasa en el hı´gado es normal. ¿Cua´les son los mecanismos moleculares de conduccio´n de almacenamiento de energı´a y promocio´n de la expansio´n de la vı´a subcuta´nea visceral, en lugar del tejido visceral/ecto´pico adiposo? Esta es una pregunta de mil millones de do´lares, y numerosas hipo´tesis se encuentran actualmente en estudio. Shereen Ezzat: Hay varios trastornos que se producen con la obesidad, incluyendo la secrecio´n de cortisol mayor, probablemente impulsado por factores centrales/hipotala´micos. La salida desde la pituitaria de la hormona del crecimiento y su objetivo perife´rico, similar al factor de crecimiento de insulina tipo 1, se ven disminuidos. Adema´s, el aumento de la aromatizacio´n de la testosterona en las derivaciones de grasa para una

Q&A mayor proporcio´n estroge´nica, que sirve para inhibir la sen˜al pituitaria-gonadotrofina, adema´s de atenuar la produccio´n de testosterona. Por u´ltimo, la produccio´n de la hormona tiroidea y el desvı´o hacia la forma inactiva (T3 inversa) representan un conjunto adicional de disfunciones endocrinas en la obesidad. Es importante y necesario distinguir epifeno´menos corriente abajo desde el centro de los efectores principales de la obesidad. Frank Greenway: El descubrimiento de la leptina demostro´ que existe una hormona en animales y humanos que causa la obesidad masiva cuando esta´ ausente. Los individuos con deficiencia de leptina responden drama´ticamente con la pe´rdida de peso cuando se sustituye la leptina. La leptina ha sido importante para los cientı´ficos convencidos de que la obesidad es una enfermedad cro´nica controlada fisiolo´gicamente que merece un estudio. La deficiencia de leptina es poco frecuente, sin embargo, y la mayorı´a de las personas con obesidad tienen altas concentraciones de leptina. No estamos seguros de la patoge´nesis de la obesidad en la mayorı´a de las personas que sufren de ella, aparte de decir que es un desequilibrio energe´tico resultante de comer ma´s calorı´as de las que son metabolizadas. Sin embargo, hay hormonas intestinales, como la grelina que aumentan el apetito y el pe´ptido pancrea´tico YY3–36 (PYY) y pe´ptido similar al glucago´n 1 que disminuyen el apetito, y pueden contribuir a la obesidad al estar mal regulados. La leptina fue identificada en la de´cada de 1990 como una nueva adipocina implicada en la regulacio´n hipotala´mica de la saciedad. ¿Do´nde esta´ la situacio´n actual con respecto a esta adipocina como un marcador de la obesidad? ¿Hay otras adipocinas prometedoras que intervienen en la regulacio´n del apetito que recientemente han sido identificadas? Arya Sharma: Hay un gran nu´mero de adipocinas que pueden afectar a la ingesta de energı´a y gasto. Estas incluyen la adiponectina, leptina, visfatina, y otros. En la actualidad, la medicio´n de estas adipocinas no se recomienda en la pra´ctica habitual. Jean-Pierre Despre´s: El descubrimiento de la leptina fue un hito importante en la investigacio´n de la obesidad, ya que proporcionan evidencia de que el tejido adiposo era mucho ma´s que un o´rgano especializado en el almacenamiento y la movilizacio´n de los triglice´ridos. La respuesta espectacular al tratamiento con leptina en los nin˜os obesos que eran deficientes de leptina, pero normalizado su peso corporal despue´s de la promesa de llevar a cabo el tratamiento. Por desgracia, posteriormente se ha visto que los pacientes ma´s obe-

sos son hiperleptinemicos y que la concentracio´n de leptina se correlaciona muy bien con la cantidad de grasa corporal total. Sin embargo, una ple´tora de nuevas citocinas del tejido adiposo (adipocinas) se han identificado desde entonces. En esta etapa, me resisto a centrarme en una determinada adipocina, pero este trabajo es muy interesante. Es evidente que el tejido adiposo se comunica con otros importantes tejidos/ o´rganos blancos, como el cerebro, hı´gado, mu´sculo esquele´tico, las ce´lulas beta y el corazo´n, y mucho se puede aprender en los pro´ximos an˜os. Frank Greenway: La leptina parece ser una hormona del hambre. Cuando es baja, estimula el apetito y disminuye la tasa metabo´lica, causando obesidad. La mayorı´a de los obesos tienen altas concentraciones de insulina y leptina, y son resistentes a la accio´n de ambas hormonas. El tratamiento con leptina parece ser efectivo so´lo en la obesidad debido a la deficiencia de leptina. Nuevas adipocinas son descubiertas, algunas teniendo los efectos sobre la sensibilidad a la insulina, pero ninguna parece ser la cura para la obesidad que la gente esperaba que la leptina pudiera llegar a ser. ¿Hay algunos biomarcadores adicionales emergentes que han tenido e´xito en la prediccio´n de las personas en riesgo de desarrollar obesidad? Arya Sharma: Actualmente no hay biomarcadores que predicen el desarrollo de la obesidad. Jean-Pierre Despre´s: Como resultado de las tecnologı´as en ra´pida evolucio´n, algunas compan˜´ıas ofrecen perfiles gene´ticos y asumen el nu´mero de variantes de susceptibilidad conocidas en la actualidad que usted pueda tener. Este perfil le dira´ si usted es ma´s susceptible de agregar grasa corporal que otros que no tienen estas variantes. Una ane´cdota: Un colega en el mundo acade´mico que una vez tuvo dificultades para controlar su peso corporal me dijo que solicito´ un perfil gene´tico y se entero´ de que se caracterizaba por la mayorı´a de las variantes de susceptibilidad conocidas hasta ahora. Desde entonces, ha cambiado su estilo de vida y ha perdido una cantidad considerable de grasa corporal. El punto es que puede ser ma´s difı´cil para algunas personas gene´ticamente susceptibles a perder peso/grasa en el cuerpo, pero pueden (en teorı´a) tener un mejor control de su peso corporal si adquieren las habilidades y conocimientos para hacer frente a su entorno. El problema sigue siendo, sin embargo, si son gene´ticamente susceptibles y tienen muchos problemas personales/profesionales para hacer frente, porque no se tiene una educacio´n, sus ingresos son bajos, y al estar luchando por sobrevivir sin habilidades para hacer frente a las pobres opciones nutricionales, ¿que´ se Clinical Chemistry 58:6 (2012) 971

Q&A puede hacer? Nos vamos a volver a los factores socioecono´micos, ecolo´gicos, psicolo´gicos de las conductas no saludables de lo que se tiene un largo camino por recorrer para estudiar adecuadamente y hacer frente a estos factores. Shereen Ezzat: No debemos olvidar que la composicio´n corporal depende no so´lo de grasa, sino la consiguiente pe´rdida de mu´sculo y hueso. Los marcadores de aumento de la pe´rdida de mu´sculo, como la miostatina, y los de recambio o´seo, productos tales como la osteocalcina y cola´geno de reticulacio´n tipo I, es probable que surjan como parte del campo de la obesidad. Frank Greenway: Los biomarcadores que son u´tiles para predecir la obesidad esta´n lejos de conocer la fisiologı´a real detra´s de la patoge´nesis de la obesidad. Las personas que tienen 1 o 2 padres obesos esta´n en riesgo de la obesidad, al igual que aquellos que son resistentes a la insulina. ¿Cua´les son algunas de las opciones de tratamiento que se utilizan actualmente para tratar esta enfermedad? ¿Hay nuevos tratamientos en estudio que estara´n disponibles en la clı´nica en los pro´ximos an˜os? Arya Sharma: En la actualidad, el tratamiento ma´s eficaz para los pacientes con obesidad severa es la cirugı´a baria´trica. En los pacientes con obesidad moderada, las intervenciones conductuales pueden dar como resultado la pe´rdida de peso sostenible de aproximadamente del 3 al 5% del peso inicial. Las opciones actuales farmacolo´gicas son limitadas, pero hay actualmente varios medicamentos bajo investigacio´n. Jean-Pierre Despre´s: Una vez ma´s, no se puede abordar esta cuestio´n al considerar la obesidad como una entidad u´nica y homoge´nea definida por un exceso de grasa corporal. En primer lugar, el estado de salud del paciente debe ser evaluado adecuadamente. La clasificacio´n de los pacientes sobre la base de su ´ındice de masa corporal (peso normal, sobrepeso u obesidad, con diversas clases de la obesidad) es un punto de partida, pero no es suficiente. El perfil del estado de salud general del paciente es importante, y un enfoque holı´stico de la salud deben ser considerados. Para algunos pacientes con sobrepeso moderado con exceso de grasa visceral o ecto´pica, la presencia de comorbilidades determinara´ el riesgo para la salud. Para otros pacientes, los me´dicos deben investigar las posibles causas subyacentes de los fenotipos de obesidad que se evalu´an en su pra´ctica. La historia de la farmacoterapia de la obesidad ha llevado a una serie de decepciones a 972 Clinical Chemistry 58:6 (2012)

causa de los efectos secundarios de los fa´rmacos desarrollados hasta ahora, ası´ como la dificultad de dirigir el fa´rmaco adecuado para el paciente adecuado. La obesidad tambie´n tiene un componente este´tico, a diferencia de otras enfermedades como la hipertensio´n o la dislipemia. Por esta razo´n no puede haber presio´n sobre el me´dico del paciente para prescribir un medicamento para perder peso que ciertamente no se justifica si los motivos de cosme´ticos esta´n involucrados. Con la excepcio´n del orlistat, la mayorı´a de los fa´rmacos desarrollados hasta ahora son de accio´n central con efectos secundarios lo que dificulta su uso a gran escala. Una vez ma´s, el desarrollo del medicamento adecuado para el paciente adecuado sigue siendo un desafı´o. El enfoque desarrollado recientemente de la “cirugı´a metabo´lica”, tambie´n es una promesa para los pacientes masivamente obesos y en pacientes obesos con diabetes tipo 2. Seguir trabajando en este tema esta´ claramente justificado. Shereen Ezzat: Las terapias actuales son principalmente no farmacolo´gicas en la naturaleza. Esto se relaciona con las experiencias previas negativas con los eventos adversos asociados con el uso anorexı´geno. Los anorexı´genos ma´s seguros son ma´s especı´ficos y selectivos en la naturaleza y puede valer la pena. Mucho ma´s prometedores son los agentes que trabajan en objetivos perife´ricos para mejorar la sensibilidad a la insulina o promover acciones lipolı´ticas. Los ana´logos que pueden activar los receptores de esteroides o de polipe´ptidos receptores nucleares para aumentar el tejido adiposo marro´n y disminuir la diferenciacio´n de grasa blanca pueden resultar igual de prometedor. Frank Greenway: Los tratamientos actuales son la dieta y el ejercicio, que requieren las personas para superar la fisiologı´a con el comportamiento, orlistat (que causa la pe´rdida de calorı´as en las heces), los medicamentos que el trabajo sobre el sistema nervioso central, y la cirugı´a. Los tratamientos de enfermedades cro´nicas (por ejemplo, hipertensio´n) por lo general progresan de la cirugı´a (por ejemplo, la simpatectomı´a), a los fa´rmacos que actu´an sobre el cerebro (por ejemplo, reserpina), a los medicamentos combinados, y, finalmente, a los medicamentos con objetivos perife´ricos (por ejemplo, los bloqueadores de los receptores de angiotensina). Los fa´rmacos como los bloqueadores de los receptores de angiotensina, que actu´an sobre los objetivos perife´ricos son eficaces, con un mı´nimo de efectos adversos. Zafgen esta´ desarrollando beloranib, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa 2 en los tejidos perife´ricos, para el tratamiento de la obesidad que devuelve peso a los niveles de tipo salvaje en ratones con una mutacio´n que causa deficiencia de leptina. El Beloranib fue bien tolerado en

Q&A un ensayo en humanos y al principio se logro´ 1 kg de pe´rdida de peso por semana durante 4 semanas. Si beloranib vuelve a la normalidad de peso con efectos secundarios mı´nimos en los seres humanos como lo hizo en ratones con deficiencia de leptina, representara´ un paso adelante muy importante en la terape´utica tratamiento de la obesidad. Aunque hay cientos, si no es que miles, de dietas comerciales para perder peso, estas no han tenido e´xito en mantenerse. ¿Por que´ creen que sucede? Arya Sharma: La mayorı´a de los programas comerciales se enfoca en la maximizacio´n de la pe´rdida de peso, aunque a menudo debido a su costo o la intensidad, son insostenibles a largo plazo. Estos programas rara vez abordan las causas subyacentes de la obesidad y no disminuyen la unidad biolo´gica del cuerpo para restaurar el peso corporal. Jean-Pierre Despre´s: Para tener e´xito a largo plazo, los pacientes necesitan apoyo para hacer frente al ambiente “obesoge´nico”. Estudios de intervencio´n a largo plazo han demostrado claramente que cuanto mayor es el nivel y la frecuencia de la interaccio´n entre los pacientes y el equipo de apoyo, mayor sera´ la probabilidad de que estos pacientes con e´xito mantengan un peso corporal menor a largo plazo. Las preguntas de mil millones de do´lares son las siguientes: ¿Que´ tipo y que´ nivel de apoyo podemos darnos el lujo de ofrecer a los pacientes de alto riesgo con sobrepeso y obesidad para ayudarles a perder parte de su tejido adiposo ateroge´nico y diabeto´geno, y mejorar su perfil de salud en general? ¿Que´ tipo de equipo de apoyo ponemos en su lugar? ¿Deberı´amos tener en cuenta una combinacio´n de apoyo personal/individual combinado con sesiones de grupo, junto con las interacciones de los medios electro´nicos? Se han publicado recientemente interesantes estudios de intervencio´n piloto y se necesitan ma´s estudios sobre este tema. Sin lugar a dudas, guru´s de la dieta que publican libros seguira´n teniendo una ganancia y no sera´n la solucio´n al problema. Tambie´n tenemos que apuntar ciertas lı´neas conductoras socioecono´micas, ambientales y psicolo´gicas de la epidemia de obesidad. La escuela es sin duda un epicentro de intere´s para incluir en el “gran cuadro”. Shereen Ezzat: La pe´rdida de peso es un proceso que se consigue ma´s fa´cilmente. La recuperacio´n del peso probablemente representa un conjunto distinto de factores, incluyendo las sen˜ales centrales y perife´ricas de una ce´lula soma´tica y la naturaleza neurocognitiva. Frank Greenway: La obesidad es una enfermedad cro´nica en la cual se controla el peso corporal a un nivel

ma´s elevado y poco saludables, como la presio´n arterial se controla en un nivel ma´s elevado y poco saludable en la hipertensio´n. La gente puede superar su fisiologı´a con los cambios de comportamiento durante un periodo limitado de tiempo, pero pocos pueden superar la fisiologı´a de una tasa metabo´lica baja y aumento del apetito que resultan de la dieta de forma cro´nica. Por lo tanto, la dieta, en general, casi siempre esta´ condenada al fracaso a largo plazo. Dinamarca ha establecido recientemente un “impuesto a la gordura” en todos los alimentos que superen el 2,3% de grasas saturadas. ¿Esta´n a favor de esto? ¿Creen que un “impuesto a la gordura” deberı´an aplicarse a nivel mundial? Arya Sharma: Los impuestos no han demostrado reducir la incidencia o prevalencia de la obesidad. Tampoco es claro que el consumo de grasas en aumento es de hecho un conductor causal de la epidemia de obesidad. En efecto, dada la naturaleza multifactorial de la obesidad, es poco probable que este tipo de medidas sera´n beneficiosas a nivel de poblacio´n. Jean-Pierre Despre´s: Este es un tema complicado. La calidad de los alimentos es un factor muy importante de la salud cardiovascular. La American Heart Association (Asociacio´n Americana del Corazo´n) ha intentado alejarse de una discusio´n te´cnica sobre la composicio´n de macronutrientes de la dieta para recomendaciones de comida mejor orientadas. El contenido del azu´car refinado de la dieta es tambie´n muy importante, especialmente el consumo excesivo de bebidas endulzadas con azu´car. No hay que beber grandes cantidades de bebidas que contengan azu´car. La composicio´n de a´cidos grasos de los alimentos procesados es una pesadilla para descifrar por los consumidores. Necesitamos un etiquetado sencillo y claro, desde “VERDE: para ser consumidos en cada comida” hasta “Rojo: Que se consume con gran moderacio´n” Una vez ma´s, este es un tema complicado, pero un etiquetado claro para el consumidor junto con recomendaciones claras basadas en comida serı´a un buen comienzo para los pacientes y los consumidores. Shereen Ezzat: Los impuestos sobre el tabaco y el alcohol no han disminuido el consumo de cualquiera de estos. Una mayor carga tributaria puede ser ma´s punitivos en las personas de nivel socioecono´mico ma´s bajo. Por lo tanto, no debe ser de apoyo. Frank Greenway: Los epidemio´logos nutricionales utilizan las asociaciones que no implican causa y efecto de conducir la polı´tica pu´blica. Las correlaciones deben ser generadores de hipo´tesis y la convocatoria de enClinical Chemistry 58:6 (2012) 973

Q&A sayos clı´nicos para confirmar estas hipo´tesis, que luego deben dar lugar a un proceso de confirmacio´n. La hipo´tesis de que un impuesto sobre la grasa tendra´ un efecto positivo sobre la obesidad es razonable. Antes de que se incorpore en las polı´ticas pu´blicas, creo que el cientı´fico cauto gustarı´a ver la confirmacio´n ensayos clı´nicos que muestran que la carga agregada econo´mica se justifica por un resultado de salud pu´blica positiva. ¿Tienen ustedes algu´n comentario adicional? Arya Sharma: Es importante ver la obesidad como un desorden complejo y multifactorial, cro´nico, a menudo progresivo con altas tasas de recaı´da. Todos los tratamientos (medicamentos de comportamiento, o cirugı´a) debe ser sostenibles. Cuando se suspende el tratamiento, el peso casi siempre regresa. Jean-Pierre Despre´s: La obesidad, incluso considerada como una entidad homoge´nea (lo cual no deberı´a ser el caso), es un marcador de los malos ha´bitos alimenticios y la falta de actividad fı´sica. Dado esto, no debemos olvidar apuntar a las causas subyacentes de los comportamientos de alto riesgo nutricional/sedentaria (psicolo´gicos, ecolo´gicos, econo´micos, etc.) No puede enfatizarse lo suficiente que la actividad fı´sica regular y vigorosa puede mejorar el perfil de salud (no so´lo las variables metabo´licas) de casi todos los pacientes obesos, incluso si el paciente no pierde peso o una gran cantidad de grasa corporal. Adema´s, algunos pacientes de alto riesgo, incluso al perder un poco de su grasa visceral/ecto´pica sin perder una gran cantidad de peso corporal. La actividad fı´sica regular tiene sus propias propiedades beneficiosas para el paciente obeso. En este caso, la magnitud de la pe´rdida de peso producida por la actividad fı´sica regular/ejercicio puede incluso no ser la mejor me´trica para evaluar su efecto beneficioso sobre los pacientes. La actividad fı´sica regular/ ejercicio tiene que ser introducido a los pacientes obe-

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sos por kinesio´logos, que son los profesionales con los conocimientos necesarios para hacerlo. Ellos tienen un lugar en el equipo de salud multidisciplinario que debe apoyar al paciente obeso. Nota del moderador: El cromosoma 16p11.2 locus ha sido recientemente identificado como un modificador de ´ındice de masa corporal, de la siguiente manera: la delecio´n del locus, que abarcan 28 genes, aumenta el riesgo de la obesidad mo´rbida en 43 veces (Nature 2010; 463:671–5), mientras que la duplicacio´n del mismo locus esta´ altamente asociado con discapacidad intelectual o de desarrollo, incluyendo un ´ındice de masa corporal reducida (Nature 2011; 478:97–102). Por lo tanto, la dosis de genes en esta regio´n se asocia con fenotipos extremos del ´ındice de masa corporal.

Contribuciones autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requisitos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, adquisicio´n de datos, o ana´lisis e interpretacio´n de datos, (b) la redaccio´n o la revisio´n del artı´culo de contenido intelectual, y (c) la aprobacio´n final del artı´culo publicado. Revelaciones de los autores o los posibles conflictos de intere´s: Al momento de la presentacio´n de manuscritos, todos los autores completaron el formulario de declaracio´n autor. Revelaciones y/o potenciales conflictos de intere´s: Empleo o liderazgo: E.P. Diamandis, Clinical Chemistry, AACC. Papel del consultor o asesor: F. Greenway, General Nutrition Corporation, Jenny Craig, Orexigen, Basic Research, Zafgen, Unigene, Takeda, Plensat, Baronova, Origin BioMed, Lithera, NuMe, y Amylin. Propiedad de archivo: F. Greenway, NuMe. Honorarios: F. Greenway, Alpina. Financiacio´n de la Investigacio´n: Ninguno declarado. Testimonio de Expertos: Ninguno declarado. Otras Retribuciones: F. Greenway, Allergan. Previously published online at DOI:10.1373/clinchem.2011.180976