KOLESTAT‹K KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI ve KARAC‹⁄ER YA⁄LANMASI

-71-

Kolestaz fizyopatolojisi

Doç. Dr. Yaflar Do¤an

Girifl Karaci¤er çok say›da fonksiyonun gerçekleflmesinde rol oynayan vücudun en büyük organ›d›r. Safra havuzunun oluflturulmas› ve at›l›m› bu organ taraf›ndan sa¤lanmaktad›r. Safra yap›m›nda bozukluk veya safra içeri¤inin at›l›m›ndan kaynaklanan patolojik duruma kolestaz denir. Kolestaz›n temel noktas›n› safra salg›s›n›n sekresyonunda ve ak›m›nda azalmay› takiben barsa¤a safra geçiflinin azalmas› ve bunun sonucunda toksik etki gösteren metabolitlerin hem karaci¤er hem de sistemik dolafl›mda birikmesi oluflturmaktad›r. Normal safra oluflumu hepatosit, safra kanal› epitelyum hücreleri (Kolanjiosit) ve enterositler gibi enterohepatik yolda bulunan membran transport sistemlerinin uygun fonksiyonu ile birlikte, hem posttranskripsiyonel mekanizmalar hem de nükleer reseptörler taraf›ndan düzenlenen transkripsiyonel eflgüdümlerine ba¤l›d›r. Transport genlerin kal›t›msal mutasyonu ve kolestatik hasara maruziyet (ilaçlar, hormonlar, proinflamatuvar sitokinler, safra kanal› darl›¤› ve harabiyeti gibi) kolestaz patogenezinde önemli bir rol oynayan hepatobiliyer transport sisteminin fonksiyonununda ve bu sistemin ekspresyonunda azalmas›na neden olur. Kolestaz›n moleküler mekanizmas›n› ortaya ç›karmak sadece patofizyolojideki yolaklar› anlamam›z› sa¤lamakla kalmaz, ayn› zamanda tan›, prognoz ve farmakolojik uygulamalar için tan›mlanm›fl yeni hedeflere ba¤l› olarak hastalar›n klinik tedavisini de etkiler. Bu bölümde kolestaz›n oluflumda bafll›ca rol oynayan safran›n oluflumu, görevleri, safra ak›m›n›n düzenlenmesi ve kolestaza katk›da bulunan mekanizmalar anlat›lmaktad›r.

Safra Salg›s› ve Bileflenleri Yetiflkin bir insan›n karaci¤erinden günde yaklafl›k 600-1000 ml aras› safra salg›lanmaktad›r. Salg›lanan safran›n iki önemli fonksiyonu vard›r: Birincisi, ya¤lar›n sindiriminde ve emiliminde oynad›¤› roldür. Burada esas etkili olan safran›n içindeki safra asitleridir. Bunlar hem büyük ya¤ partiküllerinin pankreas s›v›s›ndaki lipaz enzimleri taraf›ndan parçalanabilecek çok say›da küçük parçalara emülsifiye edilmesine rol oynar, hem de ya¤ sindiriminin son ürünlerinin barsak mukozas›ndan emilmesine yard›mc› olurlar. Safran›n ikinci fonksiyonu ise, kandan çeflitli y›k›m ürünlerinin at›lmas›ndaki rolüdür. Bunlar aras›nda kolesterol ve hemoglobinin parçalanma ürünü olan bilirübin oluflturmaktad›r. Karaci¤erden salg›lanan safran›n % 97,5'lik gibi çok büyük bir k›sm›n› su oluflturmaktad›r. Geriye kalan solüt yükün (% 1,1) kadar›n› ise safra tuzlar›, kalan k›sm›n› ise bilirübin, kolesterol, ya¤ asitleri, lesitin ve plazma elektrolitleri oluflturmaktad›r (fiekil 1). fiekil 1: Safran›n solüt yükünün bileflenleri

-73-

Safra Asit Sentezi ve Enterohepatik Dolafl›m Safran›n ana bileflenleri olan safra asitleri, iki ya da üç hidroksil grupla ve 17. karbona ba¤l› karboksil grubunun oluflturdu¤u bir yan zincirden ibaret 24 karbonlu steroid yap›l› moleküllerdir. Karboksil grubun pKa's› 6 civar›nda oldu¤u için fizyolojik pH'ta tam olarak iyonize olamazlar. Tüm hidroksil gruplar› a, metil gruplar› b oryantasyonunda olup amfipatik yap›dad›rlar. Dolay›s›yla moleküllerin hem polar, hem de nonpolar yüzeyleri vard›r. Hepatositlerde kolesterolden sentezlenen safra asitleri primer safra asitleri olan kolik asit ve kenodeoksikolik asittir. Kolesterolden safra asit sentezi klasik (nötral) yol yada alternatif (asidik) yol ile sentezlenir. Her iki yol ile hidrofobik olan kolesterol molekülü hidrofilik primer safra asitlerine dönüfltürülür. Safra asitlerinin nötral yolunda üretilen kolik asit ile kenodeoksikolik asit oran› 1:1 dir. Burada h›z belirleyici basamak steroid halkas›n›n 7. karbonuna hidroksil eklendi¤i basamakt›r. Bu basamakta görev alan enzim 7-alfa hidroksilazd›r. Bu basamakta h›z k›s›tlay›c› enzimi uyaran faktör kolik asittir(fiekil 2). Primer safra asit sentezinin alternatif yolunda üretilen safra asidinin ço¤u kenodeoksikolik asittir. Nötral yol ile üretilen safra asit miktar› daha fazla olmas›na ra¤men, yaflam›n erken dönemlerinde alternatif yol daha fonksiyoneldir. Bu yoldaki de¤ifliklikler hasara neden olabilir. Hemen hemen primer safra asitlerinin tümü hepatosit içinde sentez edildikten sonra, glisin veya taurin ile konjuge olurlar. Bu konjugasyon iki aç›dan önemlidir. Birincisi, konjugasyon ile primer safra asitlerinin kolanjiosit hücre membranlar›ndan geçifli azal›r ve bu sayede daha yüksek konsantrasyonda barsaklara ulafl›m› sa¤lan›r. ‹kincisi ise, konjugasyon sonucu primer safra asitlerinin pankreatik karboksipepetidazlar taraf›ndan sindirilmesi engellenmifl olur. fiekil 2: Primer safra asitlerinin sentezi

-74-

Primer safra asitleri hepatositin kanaliküler yüzeyinden safra ile at›ld›ktan sonra proksimal jejunum ve orta barsak k›sm›nda, barsak bakterileri taraf›ndan 7-α dehidroksilasyon ile daha hidrofobik olan sekonder safra asitleri olan deoksikolik asit ve litokolik aside dönüfltürülür. Bu esnada glisin veya taurin safra tuzlar›ndan ayr›flt›r›l›r. Safra asitlerin hidrofobisitesi artt›kça deterjan etkisi ve fosfolipidlerin erirlilik özellikleri artar. Bu özelliklerinden dolay›, sekonder safra asitlerinin artt›¤› karaci¤er ve barsak hastal›klar›nda, çeflitli organlar›n membran yap›lar›nda bozulma ve buna ba¤l› organ hasarlar› meydana gelmektedir. Safra tuzlar›n›n yaklafl›k % 90'› ince barsa¤›n terminal k›sm›ndan reabsorbe odilir. Bunun yaklafl›k 1/3'ü proksimal ince barsaktan difüzyonla, geri kalan› ise distal ileumdan aktif transportla gerçeklefltirilir. Portal sisteme geçen safra tuzlar›, sinüzoidlerden tekrar hepatosite al›n›r. Enterohepatik sirkülasyon günde 6-17 kez tekrarlan›r ve böylece 3-4 g'l›k bir safra asiti havuzu oluflur. D›flk›yla günde sadece 0.5 g, ‹drarla ise 0.5 g olmak üzere günlük toplam safra asiti kayb› 1 gram› bulmaktad›r. Bu kay›p, karaci¤erde kolesterolden “de novo” safra asiti sentezi ile kompanse edilmektedir. Yeni sentezlenen safra asitleri safran›n sadece % 2-5'ini oluflturmaktad›r. Safra asitleri hepatositlerde salg›land›ktan sonra safra kanallar› yolu ile ince ve kal›n barsa¤a gelip burada emilmeleri ve portal kan yolu ile sinüzoidlere ulaflan gelen safra asitlerinin tekrar hepatositler taraf›ndan al›n›p safra havuzuna sekrete edilmesi olay›na enterohepatik sirkülasyon denir (fiekil 3). fiekil 3: Safra içeri¤in enterohepatik dolafl›m›

-75-

Bilirubin Metabolizmas› Bilirubin; Hemoglobin, miyoglobin, peroksidaz, katalaz, sitokromlar, triptofan, pirolaz gibi hem grubu içeren proteinlerin y›k›lmas› sonucu oluflur. Hem grubu hem oksijenaz ile biliverdine, biliverdin ise biliverdin redüktaz ile bilirubine dönüfltürülür. Serbest bilirubin plazma albuminine ba¤lanarak kanda ve plazma s›v›lar›nda tafl›n›r. Albümine ba¤l› olarak karaci¤ere ulaflan indirekt (unkonjuge) bilirubin, karaci¤er sinüzoidlerinde albüminden ayr›l›r. ‹ndirekt bilirubin, hepatositlerin sitoplazmas› içinde Y (ligandin) ve Z ad› verilen proteinlere ba¤lanarak düz endoplazmik retikulum mikrozomlar›na tafl›n›r. Burada mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin katalizledi¤i bir reaksiyonda, UDP-glukuronik asitle konjuge olur, böylece direkt (konjuge bilirubin) oluflur. Direkt bilirubin suda çözünür ve aktif transport ile safraya at›l›r (fiekil 4). fiekil 4: Bilirübin metabolizmas›

-76-

Barsakta bilirubinin büyük ço¤unlu¤u çekumda ve sa¤ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenerek bilinojen veya ürobilinojen denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluflur. Ürobilinojenler, barsaktan emilerek portal dolafl›m yoluyla karaci¤ere gelir veya böbrekler taraf›ndan at›l›rlar. Ürobilinojenlerin bir k›sm› kolonda okside olarak sterkobilinojen ve sterkobilin denilen renkli bilirubin ürünlerini olufltururlar. Barsaktaki konjuge bilirubinlerin bir k›sm› terminal ileumda ve kal›n barsakta - glukuronidaz etkisiyle dekonjuge olur. Glukuronattan ayr›lan dekonjuge bilirubin, barsaktan emilerek tekrar karaci¤ere gelir (enterohepatik dolafl›m). Bilirubinin bir k›sm› safra ile tekrar barsa¤a at›l›r, bir k›sm› ise karaci¤erde doymam›fl ya¤ asitlerinin peroksitlerinin oluflumunu önleyici 'antioksidan' olarak görev yapt›ktan sonra y›k›l›r. Bilirubin metabolizmas›nda rol oynayan enzimlerin eksikli¤i veya yetersiz fonksiyonu ile birlikte aktif transport sistemindeki bozukluk ve enterohepatik sistem yolundaki t›kan›kl›klar safra asit metabolizmas›nda oldu¤u gibi kolestaz›n oluflmas›na neden olur.

Kolestazda Rol Oynayan Faktörler Safra oluflumu ve at›l›m› hepatosit düzeyinde oluflan bir patolojiden kaynaklan›yorsa buna hepatoselüler kolestaz, oluflan safran›n at›l›m›nda görev yapan bozukluk biliyer sistemin intrahepatik veya ekstrahepatik bölgesinden kaynaklanan anatomik veya ifllevsel patolojilerden kaynaklan›yor ise obstrüktif kolestaz denir. Kolestaz›n hangi tipi olursa olsun rol oynayan faktörler; safra içindeki bilefliklerin sentez basama¤›ndaki enzim kusurlar›, bilefliklerin hepatosit içine al›nmas› ve safra kanalikülerine at›lmas›nda rol oynayan reseptörlerin konjenital veya edinsel yetersizlikleri, enflamasyon ve obstürüksiyona ba¤l› durumlarda ortaya ç›kan ve bunun sonucunda hücre içi ve hücre membranlar›nda hasara neden olan sitokin ve toksik maddelerdir.

Hepatosit Yüzeyinde Bulunan Tafl›y›c› Moleküller ve Etki Mekanizmalar› Hepatositin sinuzoidal (Bazolateral) ve kanaliküler (Apikal) membran›nda bulunan çok say›da tafl›y›c›lar vard›r. Sinüzoidal membranda bulunan tafl›y›c›lar portal ak›mla sinüzoidlere gelen bileflikleri al›rken, safra kanaliküllerine bakan taraftaki apikal membran tafl›y›c›lar› hepatosit içindeki bilefliklerin safra kanaliküllerine at›l›m›n› sa¤lar (fiekil 5). Safra tuzunu tafl›yan apikal moleküller (ATP binding cassette (ABC) tafl›y›c›lar› ) insandaki en büyük protein grubuna aittir. Bafll›ca apikal membran tafl›y›c›lar› BSEP (Bile Salt Export Pump), F‹K1 (Fosfoamino flippaz), MDR (Multidrug Resistans Protein)-2 ve MDR (multidrug Resistans Protein )-3 tür. Katyonik ilaçlar MDR1 ile at›l›rlar. Hepatositin bazolateral membran›nda bulunan MPR3 ve MPR4 safra asitlerinin ve anyonlar›n alternatif sekresyon yoludur. Kolanjiositler safra asit reabsorbsiyonu için Na ba¤›ml› safra asit tafl›y›c›lar› (ASBT) ve klor kanal› (CFTR) bulundurur. Böbrekte safra asitleri proksimal renal tubülden apikal ASBT ile emilmektedir. Normal koflullarda böbreklerden safra asidi at›l›m› genellikle minimal düzeydedir. Kolestaz durumlar›nda böbrek tubulüsünun apikal membran›nda MRP2 ve MRP4 eksprese olur. Bunlar arac›l›¤› safra asidi tubül içine at›l›r. -77-

MDR3: Fosfatidil kolinin safra kanaliküllerine at›l›m›nda rol oynar. Fosfatidil kolin, safra asitlerinin toksik etkilerinden safra kanal› epitelini korumak için gerekli miçel kar›fl›mlar›n›n oluflumunda rol oynar. MDR3 tafl›y›c›s›ndaki defekten dolay› meydana gelen kanaliküler fosfolipid eksikli¤i sonucu klasik GGT yüksekli¤i ile giden PFIC-3 oluflur. Bu tafl›c› protein eksikli¤indeki di¤er varyantlar safra kesesi ve intrahepatik kanallarda tekrarlay›c› kolesterol tafl oluflumu ile giden düflük fofolipid ile iliflkili kolelitiazis sendromu (LPAC) ve hamilelerde görülen intrahepatik kolestazis (ICP: intrahepatic colestasis of pregnancy) tablosu geliflir. MDR3 gen polimofizmi ve mutasyonlar› sonucunda ilaçlara (verapamil, cyclosporin ve vinblastin ) ba¤l› kolestazis geliflebilir. Yetiflkinlerde aç›klanamayan kronik kolestaz ve biliyer fibrozis durumunda MDR3 mutasyonu düflünülmelidir. Klasik biliyer siroz ve primer sklerozan kolanjitisin nedeni olarak MDR3 gen mutasyonunun sorumlu olup olmad›¤› tart›flmal›d›r. Ayr›ca karaci¤er transplantasyonundan sonra anastomoz yap›lmam›fl bölgedeki intrahepatik safra kanal› darl›¤› (NAS) ile MDR3 gen mutasyonu aras›nda bir ba¤lant›n›n olabilece¤i düflünülmüfltür. Bu hastalar›n safra s›v›s›ndaki düflük fofolipid ve safra tuzu oranlar› NAS patogenezinde önemlidir. fiekil 5: Hepatosit yüzeyinde bulunan apikal ve bazolateral tafl›y›c›lar

-78-

BSEP: Safra asitlerinin kanalikül membran› yoluyla at›lmas›n› sa¤lar. Bu tafl›y›c› proteindeki eksiklik PFIC-2 hastal›¤›n›n geliflmesine neden olur. Burada safra asitlerinin lümene at›l›m›ndaki azl›k sonucu normal GGT düzeyi ve hepatosit düzeyinde hasar ile giden dev hücreli hepatite neden olur. PFIC-2'nin hafif varyant› bening recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) d›r. BSEP varyantlar› MDR3 benzer flekilde ICP'ye neden olabilir. BSEP'in V444A heterozigot polimorfizmi ICP için risk teflkil ederken, homozigot polimorfizmi kontraseptif kullan›m› ile iliflkili kolestaza neden olur. MDR3 ile iliflkili ICP'nin aksine BSEP polimorfizmine ba¤l› ICP'de GGT seviyesi normaldir. BSEP ile iliflkili V444A polimorfizminde ilaç (beta laktam antibiyotikler, proton pompa inhibitörleri, oral kontraseptifler ve psikotrop ilaçlar) kullan›m› ile iliflkili kolestaz geliflimi üç kat artm›flt›r. FIC1: Birçok organda bulunan bu tafl›y›c› protein, hepatositin kanaliküler membran›nda bulunur. FIC1 gen mutasyonu serum safra asitlerinin art›fl› ve düflük GGT ile giden PFIC-1(Byler) hastal›¤›na neden olur. FIC1 bir çok organda bulundu¤undan karaci¤er nakli yap›lan Byler hastalar›nda kolestaz düzelir. Fakat ishal, safra asit malabsorbsiyonu, pankreatit ve nefrolitiazis ba¤l› klinik tablolar düzelmez. FIC1 ile iliflkili fizyopatolojik mekanizma henüz tam olarak bilinmemektedir. FIC1 eksikli¤inin FXR ekspresyonundaki azalmaya ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir. PFIC-1'in hafif formu BRIC-1 (Summerskill sendromu) hastal›¤› ile benzerlik göstermektedir. MRP2: MRP2 tafl›y›c›s› konjuge bilirubin ve organik anyonlar›n (glutatyon ile konjuge olan glucuronat ve sülfat) kanaliküler yolla at›l›m›n› sa¤lar. MRP2 genindeki mutasyonlar serum safra asit art›fl› ile giden Dubin Johnson sendromuna neden olur. AE2: Anyon de¤ifltirici AE2, Cl / HCO3 de¤iflikli¤ine arac›l›k ederek hepatosit ve kolanjiositledeki hücre içi pHI düzenler ve HCO3 at›l›m›n› sa¤lar. AE2 ekspresyonu primer biliyer sirozlu hastalarda azalm›flt›r. Bundan dolay› safra at›l›m›n› azalt›r ve kolestaza neden olur. UDKA ve glukokortikoidler AE2 ekspresyonunu artt›r›rlar. UDKA tedavisine ra¤men PBS'de sürecin ilerlemesi AE2 genindeki allel de¤iflikli¤ine ba¤lanm›flt›r.

Kolestaz ile ‹liflkili Di¤er Genetik De¤ifliklikler Tafl›y›c› genlerdeki de¤iflikliklere ek olarak ba¤lant› bölgesindeki de¤iflikliklerde kolestaza neden olabilir. Bu mutasyonlardan biri Claudin-1 gen mutasyonudur.bu mutasyon sonucu neonatal sklerozan kolanjitis geliflir. Safra kanallar›n›n geliflimde rol alan uyar›c› sinyallerin oluflumunu sa¤layan JAG-1 genindeki mutasyon bir hastal›k olan ve safra kanal› azl›¤› ile giden ve otozomal dominant geçifl gösteren Alagille sendromuna neden olur. Hepatobiliyer tafl›y›c› ve enzimlerin gen ekspresyonunu sa¤layan nükleer reseptörlerdeki gen mutasyonlar›, kolestatik karaci¤er hastal›¤›na sebebp olma, tedaviye verilen potansiyel cevab› belirler. Bir nükleer reseptör olan FXR, ICP ve safra tafllar›n›n geliflimine neden olabilir.

‹laç Kullan›m›na Ba¤l› Kolestaz ‹laçlar hepatoselüler tafl›y›c› reseptör üretimini ve fonksiyonunu azaltarak kolestaza neden olabilirler. Nadiren baz› olgularda bu yolla vanising bile duct sendromu ve biliyer siroz geliflimine neden olabilirler. Bu aflamada ilaçlar›n etkiledi¤i tafl›y›c› reseptörler; BSEP, MRP2 ve MDR3 tür. Bu yolla hastalarda kolestaz geliflimine neden olurlar.

-79-

Enfeksiyonlara Ba¤l› Geliflen Kolestaz Enfeksiyon durumunda ortaya ç›kan endotoksinler (lipopolisakkaritler), kupfer hücreleri ve makrofajlardan TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salg›lanmas›na neden olurlar. Proinflamatuvar sitokinler hepatobiliyer tafl›y›c›lar ve nükleer reseptörlerin sal›n›m›n› ve fonksiyonunu azaltan etkin inhibitörlerdir. Bu durumda hem sinüzoidal hem de kanaliküler membranda bulunan tafl›y›c›lar›n eksikli¤inden dolay› transport ifllemi gerçekleflemez (fiekil 6).

Darl›¤a Ba¤l› Geliflen Kolestaz Deneysel çal›flmalarda safran›n tafl›y›c› proteinlerinde belirgin de¤iflikliklere neden oldu¤u gösterilmifltir. Özellikle Na+ba¤›ml› safra asit al›m sistemi ile iliflkili olan bazolateral membrandaki NTCP fonksiyonundaki etkilenme, safra asitlerinin hepatosit içine al›m›n› durdurur. Safra asitlerin birikimi sonucu Fxr aktive olur. Safra asit al›m›na karfl› büyük bir safra asit tafl›y›c›s› olan Bsep ekspresyonu safra kanal› t›kanl›¤› süresince devam eder, kolestaz›n uzamas› durumunda karaci¤er hasar›n›n geliflmesi ile ekspresyon etkilenir. Bununla birlikte safra kanal› t›kan›kl›¤›n›n tam oldu¤u durumlarda, azalm›fl safra ak›m› ile geliflen safra t›kan›kl›¤› kolestaza ba¤l› karaci¤er hasar› gelifltirebilir. Gerçekte düflük safra ak›m› ve safra bas›nc›n›n oldu¤u ve Fxr geni ortadan kald›r›lm›fl farelerde t›kan›kl›¤a ba¤l› kolestazda daha az safra t›kan›kl›klar› geliflir. Bu sonuçlar özellikle ciddi daralman›n oldu¤u durumlarda safra ak›m›n› uyaran baz› ilaçlar›n potansiyel kullan›m› için baz› önlemleri gündeme getirmektedir. Pxr ve Car gibi NRs'ler safra asit ve bilirubin gibi birikmifl maddeler taraf›ndan uyar›labilirler. Tüm bu bilinenlere ra¤men t›kan›kl›¤a ba¤l› kolestaz durumundaki de¤ifliklikler deneysel çal›flmalara dayanmaktad›r. Henüz yeterince bilinmeyen çok say›da etkenin darl›¤a ba¤l› geliflen kolestazda etkin rol oynad›¤› düflünülmektedir.

fiekil 6: Enfeksiyon durumunda sal›nan sitokinlere ba¤l› geliflen kolestaz

Sonuç olarak ço¤unlukla küçük yafllarda daha fazla görülmekle birlikte her yaflta görülebilen kolestaz güncelli¤ini korumaktad›r. Bu patolojik duruma neden olan ve koruyan mekanizmalar kar›fl›kt›r. Kal›t›msal ve kazan›lm›fl de¤ifliklikler tafl›y›c› reseptörlerde azalma ve kolestaza neden olurken, gözlenen de¤iflikliklerin ço¤u kolestaz›n nedeni de¤il sonuçlar›d›r. Hem primer hem de sekonder de¤ifliklikler ve altta yatan düzenleyici mekanizmalar kolestaz›n gelecekteki tedavisi için zaman harcanacak tedavi hedefleri olmal›d›r. -80-

Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19.

20.

21.

22. 23. 24.

25. 26.

27. 28.

29. 30. 31.

32.

Guyton AC, Hall JE (Editor). T›bbi Fizyoloji. Çavuflo¤lu H, Ye¤en BÇ. (Çeviren). ‹stanbul: Nobel T›p Kitabevi, 2007: 791-807. Lehmann GL, Larocca MC, Soria LR, Marinelli RA. Aquaporins: Their role in cholestatic liver diseaseWorld J Gastroenterol 2008; 14: 7059-7067. Zollner G, Trauner M. Mechanisms of cholestasis. Clin Liver Dis 2008; 12: 1-26. Arrese M, Trauner M. Molecular aspects of bile formation and cholestasis. Trends Mol Med 2003; 9: 558-564 Roma MG, Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EA. Hepatocellular transport in acquired cholestasis: new insights into functional, regulatory and therapeutic aspects. Clin Sci 2008; 114: 567-588. Suchy FJ. Clinical problems with developmental anomalies of the biliary tract. Semin Gastrointest Dis 2003;14:15664. Bezerra JA, Balistreri WF. Cholestatic syndromes of infancy and childhood. Semin Gastrointest Dis 2001;12:54-65. Wagner M, Zollner G, Trauner M. New molecular insights into the mechanisms of cholestasis. J Hepatol 2009; 51: 565-580. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 1998;339:1217-1227. Geier A, Wagner M, Dietrich CG, Trauner M. Principles of hepatic organic anion transporter regulation during cholestasis, inflammation and liver regeneration. Biochim Biophys Acta 2007;1773:283-308. Kullak-Ublick GA, Stieger B, Meier PJ. Enterohepatic bile salt transporters in normal physiology and liver disease. Gastroenterology 2004;126:322-342. Lazaridis KN, Strazzabosco M, LaRusso NF. The cholangiopathies: disorders of biliary epithelia. Gastroenterology 2004;127:1565-1577. Fava G, Glaser S, Francis H, Alpini G. The immunophysiology of biliary epithelium. Semin Liver Dis 2005;25:251264. O'Mahony CA, Vierling JM. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 2006;26:3-21. Gershwin ME, Mackay IR. The causes of primary biliary cirrhosis: convenient and inconvenient truths. Hepatology 2008;47:737-745. Trauner M, Boyer JL. Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation. Physiol Rev 2003;83:633-671. Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Garcia-Foncillas J, Zabalegui N, et al. A multidrug resistance 3 gene mutation causing cholelithiasis, cholestasis of pregnancy, and adulthood biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003;124: 1037-1042. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000;33:1012-1021. Lang C, Meier Y, Stieger B, Beuers U, Lang T, Kerb R, et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 3 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics 2007;17:47-60. Smith AJ, van Helvoort A, van Meer G, Szabo K, Welker E, Szakacs G, et al. MDR3 P-glycoprotein, a phosphatidylcholine translocase, transports several cytotoxic drugs and directly interacts with drugs as judged by interference with nucleotide trapping. J Biol Chem 2000;275:23530-23539. Meier Y, Zodan T, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, et al. Increased susceptibility for intrahepatic cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in carriers of the 1331T>C polymorphism in the bile salt export pump. World J Gastroenterol 2008;14:38-45. Dixon PH, van Mil S, Chambers J, Strautnieks S, Thompson R, Lammert F, et al. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2009;58:537-544. Meng LJ, Reyes H, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Profiles of bile acids and progesterone metabolites in the urine and serum of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 1997;27:346-357. Vallejo M, Briz O, Serrano MA, Monte MJ, Marin JJ. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 2006;44:11501157. Keitel V, Vogt C, Haussinger D, Kubitz R. Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2006;131:624-629. Ohlinger W, Dinges HP, Zatloukal K, Mair S, Gollowitsch F,Denk H. Immunohistochemical detection of tumor necrosis factor-alpha, other cytokines and adhesion molecules in human livers with alcoholic hepatitis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993;423:169-176. Wang YD, Chen WD, Wang M, Yu D, Forman BM, Huang W. Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor kappaB in hepatic inflammatory response. Hepatology 2008;48:1632-1643. Zhou C, Tabb MM, Nelson EL, Grun F, Verma S, Sadatrafiei A, et al. Mutual repression between steroid and xenobiotic receptor and NF-kappaB signaling pathways links xenobiotic metabolism and inflammation. J Clin Invest 2006;116:22802289. Bolder U, Ton-Nu HT, Schteingart CD, Frick E, Hofmann AF. Hepatocyte transport of bile acids and organic anions in endotoxemic rats: impaired uptake and secretion. Gastroenterology 1997;112:214-225. Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Drug- and estrogen-induced cholestasis trough inhibition of the paepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000;118:422-430. Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J, Stieger B, et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther 2001;69:223-231. Funk C, Ponelle C, Scheuermann G, Pantze M. Cholestatic potential of troglitazone as a possible factor contributing to troglitazone-induced hepatotoxicity: in vivo and in vitro interaction at the canalicular bile salt export pump (Bsep) in the rat. Mol Pharmacol 2001;59:627-635.

-81-

Kolestazl› hastaya yaklafl›m

Prof. Dr. Sema Aydo¤du

Tan›mlama Safra yap›m› ve ekskresyonu karaci¤erin en temel fonksiyonlar›ndan biridir. Safra içerik olarak safra tuzlar› (%41), konjuge (direk) bilirubin (%1), kolesterol (%3), fosfolipidler (%17), proteinler (%7), su ve elektrolitlerden (%31) oluflur. Ayr›ca baz› hormon ve ilaçlar için de önemli bir at›l›m yoludur. Safra yap›m› (intrahepatik tip) veya ekskresyonunun (t›kanma tipi) azalmas›yla oluflan patolojik süreç KOLESTAZ olarak tan›mlanmaktad›r. Kolestaz bir hastal›k ad› de¤ildir. Çok farkl› karaci¤er hastal›klar›n›n önemli bir klinik belirtisidir. Safra asitlerinin hepatosite al›nd›¤› sinusoidal membrandan, ba¤›rsa¤a ulaflt›klar› son nokta, duodenum ampulla Vater'i aras›nda yer alan sorunlarla iliflkilidir (Resim-1). Biyokimyasal olarak direk bilirubin seviyesinin 2 mg/dL'nin üzerinde veya total bilirubinin %20'sinden fazlas› olmas› durumudur ve miks hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Her türlü sar›l›k tablosu sadece total bilirubin ile de¤il, total ve direk bilirubinle birlikte de¤erlendirilmelidir. Kolestaz klinik olarak skleralarda sar›l›k (subikter, ikter), idrar renginde koyulaflma ve d›flk› renginde aç›lma (akolik d›flk›) ile tan›n›r. Barsaktan sterkobilinojen fleklinde at›lamayan direk bilirubin böbrekten idrar yoluyla at›l›r ve d›flk› renksizleflirken idrar koyulafl›r. Bu tabloya giderek hepatomegali, sürecin kronikleflmesiyle biliyer siroz ve sirozun çeflitli komplikasyonlar› eklenir. fiekil 1: Safran›n yolculu¤u Bafllang›ç: Hepatosit Sinusoidal Membran›, Safra Kanalc›¤›, Büyük Safra Kanallar›, Ortak Kanal, Koledok, Son Durak: Duodenumda Ampulla Vater ve ‹nce Barsak

SAFRA OLUfiUMU ve PR‹MER, SEKONDER SAFRA AS‹TLER‹

-83-

Kolik ve kenodeoksikolik asit primer safra asitleri olarak adland›r›l›r. Kolesterolden sentezlenmeleri nedeniyle kolesterol homeostaz›nda önemli rol oynarlar. Safra asit sentezi, son y›llarda tan›mlanan, nükleer reseptör farnesoid X taraf›ndan düzenlenir. Primer karaci¤er hastal›¤› olmaks›z›n enfeksiyöz, toksik vb. süreçlerin nükleer reseptör farnesoid X ekspresyonunu etkileyerek kolestaza neden oldu¤u kabul edilmektedir. Mikrozomal, sitozolik ve perokzizomal süreçler sonunda sentezlenen ya¤da eriyebilir primer safra asitleri taurin ve a¤›rl›kl› glisinle konjuge edilerek suda eriyebilir hale gelirler. ‹nsanlarda ayr›ca fizyolojik ve patolojik süreçlerde çal›flan mitokondriyal alternatif sentez yollar› da saptanm›flt›r. fiekil 2: Hepatosit sinusoidal membran safra asit tafl›y›c›lar› ve iki hepatosit aras›nda yer alan safra kanalc›¤› ve tafl›y›c› sistemleri

Konjuge safra tuzlar› (Na+ ba¤l› safra asitleri) kanalikuler membrandan ATP ba¤›ml› BSEP tafl›y›c› sistemi ile safra kanal›na geçerler (Resim-2). Bu süreçte, tümü ATP ba¤›ml› olmak üzere, fosfolipidler MDR3, konjuge bilirubin MRP2, katyonik organik bileflikler MDR1, anyonik organik bileflikler MOAT tafl›y›c› sistemleri ile safraya geçerler. Küçük safra kanallar›nda izotonisiteyi oluflturacak flekilde su, elektrolit ve özellikle HCO3 sal›n›m ve geri emilim süreçlerinden sonra olgunlaflan safra büyük kanallardan proksimal ince barsa¤a ulafl›r. Duodenuma geçen primer safra tuzlar› bakteriyel peptidazlar›n etkisi ile sekonder safra asitleri olarak adland›r›lan deoksikolik ve litokolik aside dönüflürler. Kolik asitten deoksikolik, kenodeoksikolik asitten litokolik asit oluflur. Litokolik asit kolestatik hastal›klar›n primer safra asididir, di¤er bir deyiflle karaci¤ere en toksik safra asididir. Ba¤›rsa¤a geçen safra asitlerinin %95'i enterohepatik dolafl›mla portal ven üzerinden hepatosite geri dönerler ve safra asit sentez düzeyini belirlerler. Enterohepatik dolafl›ma girmeyen safra tuzlar›n›n çok küçük bir k›sm› sistemik dolafl›ma geçerken büyük bir k›sm› d›flk› ile at›l›r.

-84-

Geçici Neonatal Kolestaz (Fizyolojik Kolestaz) Zaman›nda do¤mufl sa¤l›kl› bir yeni do¤an safra asit metabolizmas› ve transportu aç›s›ndan yeterince olgun de¤ildir. Serum safra asitleri kolestatik hastal›kl› bir eriflkinin düzeyindedir ve bu durum geçici neonatal kolestaz veya fizyolojik kolestaz olarak adland›r›lmaktad›r. Fizyolojik kolestaz prematür, düflük do¤um kilolu veya hastal›kl› yeni do¤an bebeklerde daha da belirgindir. Bu durumda sar›l›k 3-4 aya kadar uzayabilir. Hepatomegalinin düzelmesi ise bir y›l› bulabilir. Bu bebekler ço¤unlukla neonatal hepatit olarak yanl›fl tan› al›rlar. Ancak safra asit metabolizmas› ve transport sistemlerinin giderek olgulaflmas› ile süreç tamamlan›r ve bebek tamamen normale döner. Bafllang›çta konulmufl ciddi tan›lar da geçersizleflir.

Fizyolojik Kolestaz Nedenleri Yeni do¤anda sinusoidal membran›n safra asitleri tafl›y›c› protein ekspresyonlar› yetersizdir. Bu durum bir yandan safra asitlerinin hepatosite al›n›m›n› güçlefltirir, di¤er yandan da geri kaç›fla yol açar. Safra asitlerinin periportal hepatositlerden geri al›n›m› için periportal ve santral ven aras›nda olmas› gereken lobul içi bas›nç fark› henüz oluflmam›flt›r ve safra asit al›m› yetersiz düzeydedir. ‹leumdan safra asitlerinin aktif geri emilimi de yetersizdir. Jejunumdan ise önemli ölçüde pasif geri emilim vard›r. Bu durum ileal emilim düzeyine ba¤l› sinusoidal tafl›y›c› protein ekspresyonunu daha da azalt›r. Geri emilimin azalmas› hepatositte safra asit sentezinde art›fla ve kolestaz›n a¤›rlaflmas›na neden olur. ‹ntrauterin 12. haftada bafllayan safra asit sentezinde primer safra asitlerinin (kolik ve kenodeoksikolik asit) oran› farkl›d›r ve bu durum yeni do¤an bebekte de devam eder. Trofik etkili kolik asit düzeyinin düflük olmas› safra ak›m›nda azalmaya yol açar. Sentezin immatüritesi, eriflkin kolestaz›nda saptanan, atipik safra asitlerinin ( 3-βhidroksi-5-Δ-kolenoik asit vb.) oluflumuna ve safra asit at›l›m›n›n bozulmas›na neden olur. Hepatosit içi safra asitlerinin taurin ve glisinle konjugasyonu da yetersizdir. Ayr›ca safra asit havuzunun da¤›l›m› post-natal 5. güne kadar eriflkinin tersidir. Safra asitlerinin %85'inden fazlas› hepatositte, sadece %10'u intestinal lümendedir. Bu farkl›l›k safra at›l›m›n› s›n›rlar. Atipik safra asitlerinin hepatositte birikimi membran ve organel hasar›na ve hepatik disfonksiyona neden olur. Parenteral beslenme, hipoksi, sepsis, uzam›fl açl›k gibi durumlar›n da eklenmesi fizyolojik kolestaz›n daha da a¤›rlaflmas›na ve tan›sal sorunlar yaflanmas›na yol açar. Tablo 1: Geçici neonatal kolestaz (fizyolojik kolestaz) nedenleri Portal kanla gelen safra asitlerinin hepatosit sinusoidal membran›ndan al›n›m yetersizli¤i Lobül içi periportal ve santral ven bas›nç fark›n›n yetersiz olmas› Safra asit sentezinin kalite ve kantite olarak farkl› olmas› (atipik safra asitleri) Safra asitlerinin konjugasyon, glukuronidasyon yetersizli¤i Safra asitlerinin hepatositten seruma geri kaç›fl›n›n fazla olmas› Safra asitlerinin hepatositten safra kanal›na geçiflinde yetersizlik Safra asit havuzunun küçük ve hepatosit a¤›rl›kl› olmas› Safra kanal›nda safra asit konsantrasyonunun düflük olmas› Safra asitlerinin ileumdan aktif geri emiliminin yetersiz olmas› -85-

Kolestaz›n Hepatosit Düzeyindeki Etkileri Safra Tuzlar›: Kolestaz sonucu ba¤›rsa¤a at›lamayan safra tuzlar› bir yandan hepatositte birikirken di¤er yandan da sinusoidlere ve ard›ndan sistemik dolafl›ma geçer. Serum safra tuzu düzeyinin art›fl› H‹PERKOLEM‹ olarak adland›r›lmaktad›r. Hidrofobik ve güçlü deterjan etkili safra tuzlar›n›n hücre içinde birikimi, oksidatif stres oluflturarak, hepatositte membran ve organel hasar›na yol açar. Hepatosit membran bütünlü¤ü bozulur, baflta Na+K+ATPaz olmak üzere tafl›y›c› membran proteinleri bask›lan›r. Serbest radikal oluflumu mikrozomal enzim inhibisyonu ve mitokondriyal permeabilite art›fl›na yol açar. Mitokondriyal fliflme sonucu oksidatif fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol içine kayar ve hepatosit apopitoz ve nekrozu tetiklenir. Hücre iskeleti ve hücre içi veziküler transport bozulur. Safra kanalc›¤› membran hasar› paralitik tip ileusla safran›n kanalc›k içinde birikimine yol açar (kanalikular kolestaz). Safra kanalc›¤› tafl›y›c› sistemlerinin inhibisyonu safra içeri¤inde de¤iflikli¤e ve hepatotoksisiteye neden olur. Fosfolipidlerin safraya geçememesi biliyer epitelde hasar, periduktuler inflamasyon ve fibrozise yol açar. Sekonder safra asitleri, özellikle litokolik asit, oluflan hasar› daha da a¤›rlaflt›r›r ve hepatik fibrozis oluflumuna katk›da bulunur. Safra asitlerinin birikimi yeni safra asit sentezini ve enterohepatik dolafl›m› azalt›r ve sonuçta safra asit havuzu küçülür. Safra tuzu birikimi karaci¤er d›fl›nda di¤er organlar› ve biyolojik membranlar› da olumsuz etkiler. Ancak en ciddi hasar karaci¤erde meydana gelir. Eritrosit membran hasar› hemolitik anemi ile sonuçlan›r. Alt solunum yolu hücre membranlar›n›n irritasyonu klasik tedaviye dirençli asthma benzeri klini¤e neden olur. Laboratuvar olarak kanamaya e¤ilim olmaks›z›n ciddi burun kanamalar› ortaya ç›kabilir. Kolesterol: Kolesterolun vücuttan tek at›l›m yolu safrad›r. At›lamayan kolesterol hepatositte birikir, hücre membran›nda kolesterol art›fl›na ve membran ifllev bozuklu¤una yol açar. Daha fazlas› sinusoidler üzerinden sistemik dolafl›ma geçer, deri, mukoza ve vasküler endotelde kolesterol depozitleri oluflturur. Konjuge Bilirubin: Kolestaz sürecinde, giderek azalmakla birlikte, bilirubin konjugasyonu devam eder. ‹ntrahepatik tip kolestazda safra yap›m ve at›l›m›ndaki bozukluklar nedeni ile safraya geçemeyen konjuge bilirubin sinusoidlere reflü olur ve sistemik dolafl›ma geçer. T›kanma tipi kolestazda ise safra kanalc›¤›ndaki safra ve beraberindeki konjuge bilirubin hepatositler aras›ndaki s›k› dokunma bölgelerinin gevflemesi ile bu aral›klardan sinusoidlere ve oradan sistemik dolafl›ma geçer. Serumda konjuge bilirubin ve özelde delta bilirubin (biliprotein) düzeylerinde art›fla neden olur.

Kolestazda Etyolojik Nedenler Sorunun Lokalizasyonuna Göre Kolestaz öncelikle karaci¤er içi ve d›fl› nedenlere göre s›n›fland›r›lmaktad›r. Bu bafll›klar alt›nda anatomik, metabolik, vasküler, infeksiyöz, endokrin, otoimmun, kromozomal, mitokondriyal, toksik ve fulminan zeminde geliflen pek çok hastal›k yer almaktad›r (Tablo 2).

-86-

Tablo 2: Tüm çocukluk yafl gruplar›nda kolestaz nedenleri KARAC‹⁄ER DIfiI NEDENLER

Mitokondriyal hepatopatiler

Biliyer atrezi Neonatal sklerozan kolanjit Koledok kisti Pankreotikodoudenal bileflke anomalileri Koyulaflm›fl safra sendromu Maligniteler (hepatoblastom vb)

Di¤er metabolik hastal›klar Alfa-1 antitripsin yetersizli¤i Kistik fibrozis Hipopituitarizim Konjenital Hipotiroidi Neonatal hemokromatozis Menkes sendromu Hemofagositik lenfohistiositozis Parenteral beslenme kolestaz›

KARAC‹⁄ER ‹Ç‹ NEDENLER ‹dyopatik Neonatal hepatit Alagille sendromu Nonsendromik intrahepatik safra yollar› azl›¤› Benign tekrarlay›c› intrahepatik kolestaz Aagenaes sendromu Konjenital hepatik fibrozis Caroli hastal›¤› Metabolik Hastal›klar Tirozinemi Üre siklus defekti (OTC eksikli¤i) Wolman hastal›¤› Niemann-Pick hastal›¤› Gaucher hastal›¤› Galaktozemi Früktozemi Glikojen depo hastal›¤› tip IV Safra asit metabolizma bozuklu¤u Zellweger sendromu PFIC tip 1, 2, 3 Sitrin eksikli¤i

‹nfeksiyöz nedenler Sepsis (‹YE, gastroenterit) Sifiliz Toksoplazmozis Listeriozis Konjenital viral infeksiyonlar Sitomegalovirus Herpesvirus Koksakivirus Rubella virus Hepatit B virus Parvovirus B 19 H‹V 1, 2 Kromozomal hastal›klar Trizomi 21 (Down sendromu) Otoimmun hastal›klar Otoimmun hepatit Primer sklerozan kolanjit Fulminan Hepatit (HAV,NANBNC, Wilson)

Safra asit transport hastal›klar› Rotor sendromu Dub›n-Johnson sendromu

Di¤er Nedenler Konjenital glikolizasyon defekti fiok, hipoperfüzyon ‹ntestinal t›kan›kl›k Neonatal lupus ARC sendromu (artrogripozis)

Vasküler hastal›klar Budd-Chiari sendromu Perinatal asfiksi Kardiyak yetersizlik Konstrüktif perikardit

Not: Ülkemizde en s›k görülen hastal›klar sar› renkle belirtilmifltir.

-87-

Yafl Grubuna Göre Yafl gruplar›na göre öncelikli hastal›klar de¤iflkendir. Biliyer atrezi sadece yeni do¤an dönemine özgü bir hastal›kt›r. Baflka hiçbir yafl grubunda görülmez. Metabolik-genetik hastal›klar s›kl›kla süt çocuklu¤u döneminde ortaya ç›kmakla birlikte, genetik ekspresyona ba¤l› olarak, eriflkinler dahil, her yafl grubunda karfl›m›za gelebilir. Fulminan hepatitler ise, ba¤›fl›kl›k sisteminin daha güçlü olmas› nedeni ile, s›kl›kla büyük çocuklar›n sorunudur. Otoimmun hepatit süt çocuklu¤u döneminde görülmezken, oyun çocuklu¤undan itibaren her yaflta, özellikle okul ça¤› ve ergenlik döneminde karfl›m›za gelmektedir. Eriflkinlerin otoimmün kökenli en önemli hastal›klar› primer biliyer siroz (karaci¤er içi küçük safra yollar›n› tutar) ve primer sklerozan kolanjite (büyük safra yollar›n›n hastal›¤›) çocuklarda pek rastlanmaz. Çocuklar›n otoimmun karaci¤er hastal›¤› hepatosit kökenlidir (otoimmun hepatit). Kronik viral hepatit B, ülkemiz eriflkinlerinin birincil karaci¤er nakil nedenidir (%70). Çocuklar›m›zda ise öncelikli viral hastal›k fulminan hepatit A'd›r (Grafik-1). fiekil 3: Ege ÜTF çocuk karaci¤er nakil program› tan›sal da¤›l›m› (n=158)

Genetik Alt Yap› ve Co¤rafyaya Göre Co¤rafya ve ›rksal nedenler de etiyolojik önceli¤in belirlenmesinde önemli rol oynamaktad›r. Örne¤in bat›da en önemli karaci¤er nakil nedenlerinden biri olan alfa-1 antitripsin yetersizli¤i ülkemiz için önemli bir sorun oluflturmamaktad›r (Tablo-3). Ancak ülkemizde akraba evlili¤i oran›n›n %14 (‹zmir) - 30 (hatta baz› yörelerde %50) gibi yüksek bir oranda saptanmas› otozomal resesif geçiflli metabolik hastal›klar›n daha s›k görülmesine yol açmaktad›r. EgeÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil Program›n›n 1/5'ini metabolik hastal›klar oluflturmaktad›r (Grafik-1). Tirozinemi ve galaktozemi ülkemizde süt çocuklu¤u döneminin en s›k rastlanan metabolik hastal›klard›r. Daha büyük çocuklarda ise Wilson hastal›¤› öne ç›kmaktad›r. Otozomal resesif geçiflli, k›smen metabolik hastal›k olarak kabul edilen progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC tip1, 2, 3) ülkemizde giderek daha çok tan›nmaktad›r. Özellikle zaman zaman gözlenen akolik d›flk› nedeni ile biliyer atrezi ile kar›flabilmekte ve çok fliddetli kafl›nt›lara yol açmas›yla di¤er kolestatik süreçlerden ayr›lmaktad›r. Alagille sendromu her yafltan tüm intrahepatik kolestazl› hastalarda araflt›r›lmal›d›r. Ülkemizin endemik guatr bölgesi olmas› her türlü hiperbilirubinemide öncelikle konjenital hipotiroidiyi düflünmemizi gerektirmektedir. Bu nedenle total ve direk bilirubin ile birlikte tiroid fonksiyon testleri de rutin olarak de¤erlendirilmelidir. -88-

Ülkemiz ve Neonatal Kolestaz Neonatal kolestaz ay›r›c› tan›s›nda öncelikle medikal veya cerrahi tedavi olanaklar› bulunan hastal›klar araflt›r›lmal›d›r. Ülkemiz koflullar›nda yaflam›n ilk 15 gününü aflan tüm miks hiperbilirubinemili bebeklerde öncelikle d›fllanmas› gereken hastal›klar ekstrahepatik biliyer atrezi, galaktozemi, tirozinemi ve konjenital hipotiroididir. Biliyer atrezi: Neonatal kolestaz›n ülkemizde ve tüm dünyadaki en s›k nedeni, çocukluk ça¤› karaci¤er nakillerinin de birincil endikasyonu olan ekstrahepatik biliyer atrezidir (Grafik-1). ‹ntrauterin hayatta bafllay›p, do¤umdan sonrada devam eden d›fl safra yollar›n›n ilerleyici sklerozan inflamasyonu ile karakterlidir. Tan›da gecikme giderek iç safra yollar›n›n da obliterasyonuna, sekonder biliyer siroza, tablonun h›zla kötüleflmesine ve karaci¤er naklinin erkenden, bir yafl alt›nda yap›lmas›na neden olacakt›r. Normal do¤um a¤›rl›kl› ve ilk üç ayda ola¤an geliflim gösteren kolestazl› bebeklerde öncelikle biliyer atrezi düflünülmelidir. Erken tan› safra ak›m›n›n yeniden sa¤land›¤› Kasai (portoenterostomi) operasyonun daha siroz geliflmeden uygulanmas›n› sa¤layacakt›r. Bu nedenle uzam›fl sar›l›kl› bebeklerin d›flk›s›, kan incelemelerinden önce, daha ilk muayenede mutlak hekim taraf›ndan görülmelidir. Pigmente d›flk› biliyer atrezi tan›s›n› d›fllayacakt›r. Ülkemizde gerek pratisyen gerekse de çocuk hekimleri akolik d›flk›y› tan›mada yetersiz kalmakta ve biliyer atrezi tan›s› 7-8. aya kadar gecikebilmektedir. Sonuç olarak; akolik d›flk›n›n gözlendi¤i her hasta h›zla en yak›n çocuk hepatoloji merkezine gönderilmelidir. Galaktozemi anne sütünü ile beslenmenin en kesin kontrendikasyonlar›ndan biridir. Tirozinemi ise yaflam›n ilk günlerinden itibaren proteinden k›s›tl› diyet gerektiren, aksi takdirde sirozdan hepatosellüler kansere kadar ölümcül komplikasyonlara yol açabilen protein metabolizma hastal›¤›d›r. Konjenital hipotiroidi ise hem indirek hem de miks hiperbilirubinemili ile karfl›m›za gelebilir. Tan› gecikirse ciddi mental gerilik ve boy k›sal›¤›na neden olur. Bu nedenle yaflam›n ilk 15 gününden sonra sar›l›¤› süren ve miks hiperbilirubinemi saptanan yeni do¤anlar h›zla en yak›n çocuk hepatoloji merkezine sevk edilmelidir. Bu aflamada bebe¤i ilk gören hekimin sadece total bilirubin de¤il total ve direk bilirubini birlikte istemesi büyük önem tafl›maktad›r.

‹dyopatik Neonatal Hepatit Neonatal kolestaz ay›r›c› tan›s›nda 1980'ler öncesi %60-70 oran›nda yer alan bu antite günümüzde %15-20'lere gerilemifltir (Tablo-3). Yeni do¤an karaci¤erinin her türlü hasara dev hücre oluflumu ile yan›t vermesi ve yaflam›n ilk 3 ay›nda yap›lan karaci¤er biyopsilerinde bu görünümün egemen olmas› neonatal dev hücreli hepatit tan›s›n›n yüksek yanl›fl pozitifli¤ini ortaya ç›karm›flt›r. Bugün art›k moleküler-genetik tan› olanaklar› ile biliyoruz ki; bu bafll›k alt›nda daha önceleri tan›namayan primer safra asit sentez hastal›klar›, progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), familyal hemofagositik lenfohistiositosiz (FHLH), neonatal sklerozan kolanjit, sendromik veya nonsendromik intrahepatik safra yollar› azl›¤›, neonatal hemokromatozis, sitrin eksikli¤i gibi metabolik-genetik hastal›klar ve geçici neonatal kolestaz yer almaktad›r. Günümüzde var olan tüm tan› olanaklar› ile adland›r›lamayan ve özellikle düflük do¤um kilolu bebeklerde gözlenen neonatal kolestaz›n ay›r›c› tan›s›nda fizyolojik kolestaz ve idyopatik neonatal hepatit öncelikli etiyolojik nedenlerdir.

-89-

Tablo 3: USA ve EGEÜTF verilerine göre neonatal kolestaz nedenleri Neonatal Kolestaz Nedenleri

USA (%)

EGEÜTF (%)

Biliyer atrezi

25

30

Kal›tsal kolestatik hast. (PFIC. Alagille send.)

25

24

Metabolik kolestatik hastal›klar

20

18

‹dyopatik neonatal hepatit

15

20

Alfa-1 antitripsin eksikli¤i

10

1

TORCH enfeksiyonlar›

5

4

Di¤er kolestatik hastal›klar (FHLH, TPN vb.)

3

Kolestazda Klinik Bulgular Kolestaz›n Birincil Klinik Bulgular›: Üç ana bafll›kta toplan›r: 1. Öncelikle deri ve mukozalarda, total bilirubin 2-5 mg/dL'nin üstüne ç›kt›¤›nda skleralarda belirginleflen ve ço¤unlukla ilk fark edilen bulgulardan biri olan sar›l›k 2. Direk bilirubin at›l›m›na ba¤l› koyu çay rengi idrar (ilk fark edilen di¤er bir bulgu) 3. Safran›n ba¤›rsa¤a geçemedi¤i durumlarda soluk, camc› macunu renginde d›flk›lama. Etiyolojik neden ve kolestaz›n kronikleflmesi 3 ana klinik bulgu d›fl›nda daha farkl› ve zengin klinik belirtilerin ortaya ç›kmas›na yol açar. Di¤er Klinik Bulgular: Yeni do¤an kolestaz›nda huzursuzluk, beslenme güçlü¤ü, kusma ve hatta konvülsiyon gibi belirtiler tirozinemi, galaktozemi vb. metabolik hastal›klar› veya jeneralize infeksiyonu (sepsis, ‹YE, ürosepsis) iflaret edebilir. fiekil 4. Alagille sendromlu bebekler ve kelebek vertebra

-90-

Genifl al›n, gözlerin ayr›k ve derinde lokalizasyonu, küçük alt çene ile birlikte vertebral (kelebek vertebra), kardiyak anomaliler (VSD, periferik pulmoner stenoz) Alagille sendromunu düflündürür (Resim-3). Ailesel intrahepatik kolestaz›n önemli nedenlerinden biri olan bu sendrom Jagged 1 gen defektine ba¤l› sendromik safra duraklamas› ile karakterizedir. Genetik geçiflin otozomal dominant veya X'e ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. Di¤er dismorfik bulgular kromozomal anomalileri iflaret edebilir (trizomi 18, 21).

Organomegali Kolestaz›n en standart bulgular›ndan biridir. Öncelikle hepatomegali geliflir. Kolestatik sürecin kronikleflmesi giderek siroza, portal hipertansiyona ve splenomegaliye neden olur. Metabolikgenetik hastal›klar portal hipertansiyon olmaks›z›n normalden biraz daha sert karaci¤er ve dalak büyüklü¤üne neden olabilir. Biliyer atrezi ise yaflam›n ilk iki ay› içinde geliflen sekonder biliyer siroz nedeniyle oldukça sert, kenar› düzensiz, yüzeyi pürtüklü, di¤er tüm kolestaz nedenlerinden daha ciddi hepatomegaliye yol açar. Geçici neonatal kolestaz normal k›vamda, düzgün kenarl› hepatomegali ile karfl›m›za gelir. Tüm bu klinik bulgular kesin tan› için di¤er laboratuvar verileri ile birlikte yorumlanmal›d›r.

Kafl›nt› Kronik intra ve ektrahepatik kolestaz›n s›k rastlanan ve yaflam konforunu en fazla bozan belirtilerinden biridir. fiiddeti günlük aktiviteyi etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan, intihara yol açabilecek düzeylere kadar de¤iflir. Nas›l olufltu¤u tam bilinmemekle birlikte, myelinize olmam›fl subepidermal serbest sinir uçlar›n›n hiperkolemi (serum safra tuzu art›fl›) sonucu uyar›lmas› en sorumlu mekanizma olarak kabul edilmektedir. Son y›llarda santral nörojenik mekanizmalar ve opioid reseptör sistemleri üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Kolestazda opioid reseptör düzeyleri azal›r ve methionin enkefalin, lösin gibi kan-beyin bariyerini geçebilen endojen opioidlerin serum düzeyleri yükselir. Preliminer çal›flmalar antihistaminiklere yan›ts›z kolestaz kafl›nt›s›nda naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör antagonistlerinin tedavi edici etkilerini ortaya koymaktad›r. Bu veriler, periferik a¤r›n›n aferent yolu opioid reseptörlerinin uyar›lmas›nda safra tuzlar›n›n etkisini de ortaya koymaktad›r. fiekil 5: Kronik kafl›nt›l› hastalarda ekskoriasyon ve likenifikasyon

-91-

Kafl›nt› deride ekskoriasyonlar, ikincil enfeksiyonlar, uyku bozuklu¤u, dikkat eksikli¤i, okul baflar›s›nda düflüklük, hiperkinezi ile enerji kayb› ve giderek malnütrisyon geliflimi gibi yan etkilere sahiptir. Kronik kafl›nt› eller, ayaklar, kafl›nan bölgelerde derinin kal›nlaflmas›na (likenifikasyon), vitiligo benzeri lokal renk aç›lmalar›na neden olur (Resim-4). Çocukluk ça¤› kolestatik hastal›klar› içinde en fazla kafl›nt›ya yol açanlar, serum total/direk bilirubin düzeylerinden ba¤›ms›z olarak Alagille sendromu ve PFIC tipleridir. Baz› biliyer atrezili hastalarda da yüksek serum total/direk bilirubin düzeylerinde kafl›nt› ortaya ç›kabilmektedir. Tüm dekompanze sirozlu hastalarda total bilirubin düzeylerinin 40-60-80 mg/dL gibi çok yüksek düzeylere ulaflmas›, her türlü t›bbi tedaviye dirençli ciddi kafl›nt›ya neden olmaktad›r.

Hiperlipidemi Kolesterol safra tuzu sentezinin ana metabolitidir ve vücuttan sadece safra yolu ile at›lmaktad›r. Kolestaz nedeni ile safra tuzu sentezi azal›r, kolesterolun metabolik y›k›m veya ekskresyonu bozulur. Bu nedenlerle hiperkolesterolemi ço¤u kolestatik sürecin tipik biyokimyasal bulgusudur. Kolestazda ço¤unlukla lipoprotein-X olarak adland›r›lan formda bulunmaktad›r. Serum düzeyleri 1000-4000 mg/dL'ye kadar yükselebilir ve kardiyovasküler hastal›k riski oluflabilir. Özellikle Alagille sendromlulularda bu risk daha belirgindir. Tedavide kolestramin etkisizdir, di¤er lipid düflürücüler de hepatotoksisite nedeniyle önerilmez. Kesin çözüm primer hastal›¤›n tedavisi ile olanakl›d›r.

Ksantomlar Safra ak›m›n›n bozulmas›, kolesterol baflta olmak üzere, tüm safra bileflenlerinin sistemik dolafl›ma kaçmas›na ve serum lipoprotein, kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olur . Plazma fosfolipid düzeyinin art›fl› hepatositte kolesterol sentezini uyar›r. Lesitin-kolesterol açiltransferaz aktivitesinin düflmesi de hiperkolesterolemiye katk›da bulunur. Sistemik dolafl›ma geçen kolesterol dermiste depolan›r. Özellikle eklem yüzlerini tutan bu depozitler ksantom olarak adland›r›l›r (Resim-5). T›kay›c› tip kolestazda daha s›kt›r ve 1-2 ay gibi k›sa sürede ortaya ç›kabilir. Bu depozitler ayn› zamanda müköz membranlar ve arter duvarlar›na da yerleflir. Bu nedenle uzam›fl kolestazl› çocuklar ateroskleroz riski alt›ndad›r. fiekil 6: Dizlerde ve gluteuslar aras›nda ksantom plaklar› (kolesterol depozitleri)

-92-

Bitkinlik, Halsizlik ve Kronik Anselopati Safra ile at›lmas› gereken moleküllerin barsak yerine sistemik dolafl›ma geçmesi ve giderek karaci¤erin detoksifikasyon fonksiyonunun bozulmas› toksik bir tabloya neden olur. Halsizlik, bitkinlik ve kronik ansefalopati bu tablonun en önemli bulgular›d›r. Kolestatik hastalar›n %80'ine yak›n›n› ilgilendiren bitkinlik, halsizlik kronik hastal›k süreci ile aç›klanamamaktad›r. Kolestaz›n sebep oldu¤u santral sinir sistemi opioid tonus art›fl› ve nörotransmisyon bozukluklar› di¤er sorumlu mekanizmalard›r. Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks ve serotonin yola¤›n›n fonksiyonel bozukluklar› da toksik tablonun di¤er sorumlular›d›r. Ayr›ca kronik kafl›nt›n›n sebep oldu¤u uykusuzluk, kronik hastal›k anemisi ve malnütrisyonda halsizlik ve bitkinli¤e katk›da bulunmaktad›r. Kolestazl› çocu¤un oyundan vazgeçerek yata¤›na dönmesi, günün büyük k›sm›n› uyuyarak geçirmesi bitkinlik, halsizlik ve toksik ansefalopatinin en önemli göstergeleridir. Kronik ansefalopati bebeklik döneminden itibaren her yaflta görülebilir. Ancak bebeklikte bu tablonun saptanmas› güçtür ve ciddi klinik deneyim gerektirmektedir. Büyük çocuklarda dikkat eksikli¤i, konsantrasyon güçlü¤ü, okul baflar›s›nda gerileme, anlama ve yorumlama sorunlar› ile karfl›m›za gelebilmektedir.

Geliflme Gerili¤i Kronik kolestaz›n ana klinik bulgular›ndan biridir. Ya¤ ve ya¤da eriyen vitaminlerin emilim bozuklu¤u, ifltahs›zl›k, ya¤ kayb›n› en aza indirebilecek diyet program›n›n yoklu¤u en önemli sorumlulard›r. Sindirilmeyen ve emilemeyen ya¤lar kolonda kolonik sekresyon ve ishale neden olurken, kalori kayb›na da yol açar. Ayr›ca primer hastal›¤›n oluflturdu¤u hiperkatabolik süreç protein ve kalori gereksinimini art›r›r. Bu gereksinimlerin yeterince karfl›lanamamas› önce kilo kayb› ile akut malnütrisyona, giderek kronik malnütrisyona ve boy k›sal›¤›na neden olur. Bilim Dal›m›z›n bir çal›flmas›nda sirotik hastalarda malnütrisyon oran› %66.6 olarak saptanm›flt›r. Karaci¤er önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun anabolik çal›flanlar› IGF-1 ve IGF-BP1,2,3'ün sentez yeridir. Son dönem kolestatik hastalarda protein sentez kusuru sonucu IGF-1 ve IGF-BP sentezleri azalmakta ve yan›t olarak büyüme hormon düzeyleri yükselmektedir. Sonuçta büyüme hormon direnci oluflmakta, büyüme paterni ve vücut kompozisyonu bozulmaktad›r. Ayr›ca beyin büyümesi, mental geliflim ve biliflsel fonksiyonlarda olumsuz etkilenebilmektedir.

Osteoporoz ‹ntestinal lümende safra yetersizli¤i emilemeyen ya¤lar›n at›l›m›na ve parlak, soluk renkte ya¤l› d›flk›lamaya neden olur. Ciddi ya¤ malabsorpsiyonu emilemeyen ya¤lar›n ince barsak lümenindeki kalsiyumu ba¤lamalar›na ve kalsiyum sabunlar› oluflumuna yol açar. Sonuçta soluk renkte ve daha sert bir d›flk›lama ortaya ç›kar. Giderek vitamin D ve kalsiyum emilim bozukluklar› osteopeni veya rahitise, süreç uygun tedavilerle kontrol alt›na al›namazsa ciddi osteoporoza neden olur. Ya¤ malabsorpsiyonunun minimuma indirebilmesi gündelik diyette yer alan uzun zincirli ya¤ asitlerine, intestinal emilim için safra tuzu gerektirmeyen orta zincirli ya¤ asitlerinin eklenmesi ile olanakl›d›r.

Ya¤da Eriyen Vitamin Eksiklikleri Vitamin A,D,E,K'n›n intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik hastalarda yeterli destek sa¤lanmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin eksiklikleri ortaya ç›kar. Kolestatik süreçte en s›k rastlanan vitamin E eksikli¤idir (%50-75). Bunu %60 s›kl›kla vitamin D, %35-70 oran›nda vitamin A ve en düflük oranda da (%25) vitamin K eksiklikleri izler. -93-

Vitamin A görme ifli, glikoprotein sentezi, hücre diferansiyasyonu, epiteliyal bütünlük üzerine etkilidir. Eksikli¤inde gece körlü¤ü, retinopati ve keratomalazi gibi korneada geri dönülmez hasarlar ortaya ç›kar. Kolestatik hastalar›n serum vitamin A düzeyleri ile izlenmesi her zaman gerçe¤i yans›tmamaktad›r. Yüzde 80'i karaci¤er Ito hücrelerinde depoland›¤›ndan serum düzeyleri normal veya yüksek olsa bile hastada eksiklik bulunabilir. Rutin oftalmolog bak›s› eksiklik için yol gösterici olabilir. Vitamin D, diyetle D2 formunda al›n›rken, deride günefl alt›nda D3 formu sentezlenir. Her iki formda karaci¤erde 25 hidroksilasyona u¤rar. Kolestazda D2 formunun emilimi bozulurken, 25 hidroksilasyon bozulmaz. Ancak hidroksilasyon sonras› tafl›nmay› sa¤layan D vitamin ba¤lay›c› protein düzeyi karaci¤er sentez kusuru nedeni ile yetersizdir. Sonuçta kolestatik hastalar için en do¤al kaynak D3 formudur. Ancak kronik hastal›k süreci ve hastane yat›fllar› güneflten yeterince yararlanmay› engeller. Kolestatik çocuklar›n %30'unda radyografik olarak rikets saptan›rken, %80'inde kemik mineral dansitesi düflük bulunur. Oluflan osteopeniden kalsiyum malabsorpsiyonu yan› s›ra magnezyum eksikli¤i de sorumlu tutulmaktad›r. Bu nedenle kolestatik hastalar serum Ca, Mg, fosfor, ALP, parathormon düzeyleri, el bilek grafisi ve kemik mineral dansimetre ölçümleri ile izlenmelidir. Vitamin E, en hidrofobik ve en fazla safra asit gereksinimi olan vitamindir. Oral deste¤e karfl›n %50-80'lere varan oranlarda eksiklik saptanabilmektedir. Sinir, kas ve iskelet sisteminin yap›sal ve fonksiyonel bütünlü¤ünün devaml›l›¤›nda önemli rollere sahiptir. Eksikli¤i durumunda hiporefleksi, ataksi, denge, koordinasyon ve derin duyu bozuklu¤u, oftalmopleji, retinal disfonksiyon gibi dejeneratif ve progressif nöromuskuler bozukluklar ortaya ç›kar. Eksikli¤in zaman›nda giderilememesi bu bulgular›n kal›c› olmas›na yol açar. Vitamin E ayr›ca antioksidan özelli¤i nedeni ile hücre membranlar›n› serbest oksijen radikallerinin sald›r›s›ndan korur. Kronik kolestazda Cu, Mn gibi oksidanlar›n birikimine vitamin E eksikli¤i de eklenirse karaci¤er hasar› giderek a¤›rlaflabilir. Ayr›ca immun fonksiyonlarda da inhibisyon geliflebilir. Vitamin K, p›ht›laflma faktörleri II, VII, IX, X ve protein C, protein S sentezinde rol oynar. Kronik kolestazda öncelikle protrombin zaman›nda uzama (INR'nin artmas› veya aktivasyonun %80'nin alt›nda olmas›) ortaya ç›kar. Hastal›¤›n son döneme girmesi ile APTZ'de de uzama görülür.

Kolestazda Laboratuvar De¤erlendirme Kolestatik sürecin patognomonik veya prognostik olarak anlaml› bir biyokimyasal belirteci yoktur. Tek bir testle neonatal hepatiti biliyer atreziyiden ay›rmak olanakl› de¤ildir. Elimizde var olan çok say›daki biyokimyasal testler ancak kolestaz›n özel nedenlerini belirlemeye, karaci¤er fonksiyon bozuklu¤unu saptamaya ve izlemeye yard›mc› olmaktad›r (Tablo-4). Bu nedenlerle kolestatik hastalar›n tan›s›nda tüm verilerin sentezi esast›r. Baz› özgün testler hastal›¤›n varl›¤›na ra¤men her zaman tan›y› iflaret etmeyebilir. Örne¤in; galaktozemili bir bebek çok kusuyorsa veya galaktoz içermeyen laktozsuz bir mama ile besleniyorsa idrarda indirgen fleker testi negatif ç›kabilir. Bu durumda kesin tan› için eritrosit içi galaktoz-1 fosfat uridil transferaz aktivitesi tayin edilmelidir.

-94-

Alfa-1 antitripsin eksikli¤inde serum düzeyleri her zaman düflük olmayabilir. Tan› an›nda efllik eden sistemik bir enfeksiyon akut faz yan›t› olarak, alfa-1 antitripsin düzeyini geçici olarak yükseltebilir. Bu nedenle genotip ile de¤erlendirilmelidir. Sa¤l›kl› bireyler PiMM genotipine sahiptir. Heterozigot veya homozigot Z genotipi karaci¤er hastal›¤›n› iflaret eder. Serum aminoasit kromatografisinde saptanan yüksek metionin, tirozin düzeyleri her zaman tirozinemiyi iflaret etmeyebilir. A¤›r karaci¤er hastal›¤›n›n göstergesi olabilir. Kesin tan› için idrarda süksinil aseton veya süksinil asetoasetat pikleri görülmelidir. Kistik fibrozis düflünülen bir bebek 2-3 aydan küçükse veya ciddi malnütrisyonu varsa, yeterince terleyemedi¤inden, ter Na+, Cl- ölçümleri tan›da yetersiz kalacakt›r. Gama-glutamil transpeptidaz (GGT) safra kanalc›¤› ve safra a¤ac› epitelinde lokalize bir enzimdir. Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitripsin eksikli¤i, idyopatik neonatal hepatit gibi pek çok kolestatik hastal›kta yüksek bulunur. Ciddi kolestazl› bir hastada GGT normal bulunursa öncelikle PFIC tip 1, 2 düflünülmelidir. Tablo 4: Kolestaz tan›s›nda klinik ve laboratuvar de¤erlendirme Klinik de¤erlendirme

Hastal›k öyküsü, akraba evlili¤i, fizik bak› bulgular›, d›flk› rengi, göz dibi bak›s›

Bilirubin ölçümü

Total / direk bilirubin (+ serum safra asit düzeyi)

Hepatoselüler - biliyer göstergeler

ALT, AST, GGT, Alkalen fosfotaz (ALP)

Karaci¤er fonksiyon testleri

Albumin, kan flekeri, amonyak, kolesterol, üre protrombin zaman› (INR, % aktivite)

Bakteriyel

Kan , idrar kültürü

Viral

TORCH serolojisi HAV IgM, HBsAg, AntiHBc IgM, HBV-DNA CMV IgM, CMV antijenemi, CMV-DNA Parvo V IgM, Parvo V-DNA EBV-VCA IgM, EBV-DNA Anti HIV 1, 2

Metabolik

Alfa-1 antitripsin genotip tayini Serum ferritin Serum alfafötoprotein Ter testi, CF mutasyon analizi ‹drarda indirgen fleker ‹drar organik asitleri ‹drar safra asitleri Serum aminoasit kromotografisi Serum seruloplazmin, Cu 24 saatlik idrarda Cu Laktik, pirüvik asit, kan gaz›, amonyak

Otoimmun

Protein elektroforezi, serum Ig düzeyleri, ANA, ds-DNA, critidia DNA, AMA, LKM, SMA, SLA, Anti T ve Anti M

Endokrin

TSH, fT3, fT4 ACTH, kortizon Hipofizer testler

Vasküler

Tele, EKG, EKO, portal Doppler USG

Genetik

Kromozom analizi, mutasyon analizleri

KC içi ve d›fl› nedenlerin ayr›m›

Konvansiyonel ve portalDoppler USG H‹DA sintigrafisi (esansiyel de¤il) Karaci¤er biyopsisi Kar›n BT, MR anjio, MRCP, Kraniyal MR ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi) Eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi

Di¤er

Kemik ili¤i aspirasyonu veya biyopsisi

-95-

Serum safra asit düzeyi kolestatik hastal›k ay›r›c› tan›s›nda rutin olarak kullan›lmaz. Çünkü hemen hemen tüm kolestatik hastal›klarda yükselmifltir. Ancak düflük saptanmas› do¤umsal safra asit sentez defektini iflaret eder. Serum alfa fötoprotein (AFP) düzeyinin yüksekli¤i (>30-50.000IU/L) öncelikle tirozinemi ve efllik eden HCC'yi akla getirmelidir. Ancak di¤er kolestatik süreçlerde de, tirozinemideki kadar olmasa da, anlaml› yükseklikler saptanabilir. Özellikle fulminan hepatitte rejenerasyon kriteri olarak yüksek düzeylerde bulunur. Bu yüksekli¤e serum fosfor düflüklü¤ünün efllik etmesi iyi prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir. Rejenerasyon için yo¤un ATP kullan›m› serum fosfor düzeylerinin 1 mg/dl'nin alt›na inmesine yol açmaktad›r. Niemann-Pick, familyal HLH tan›s› için kemik ili¤i aspirasyon veya biyopsisi gereklidir. Familyal HLH, kemik ili¤i ve hatta karaci¤er nakil sonras› eksplant de¤erlendirilmesiyle bile tan›namamaktad›r. Tan›sal güçlükleri aflmak için perforin ve özellikle ülkemizin do¤usunda daha s›k rastlanan syntaxin (11) gen mutasyonlar› araflt›r›lmal›d›r. A¤›r nörolojik bulgularla gelen kolestatik hastalarda mitokondriyal hepatopatiler ve ya¤ asidi oksidasyon defektleri öncelikle düflünülmelidir.

Radyolojik Tan› Araçlar› Ultrasonografi: Kolestatik süreçlerin h›zl› ve do¤ruya en yak›n ön de¤erlendirilmesinde ve izleminde çok önemli bir tan› arac›d›r. Kistik ve solid yap›lar›n ay›r›c› tan›s›nda yol göstericidir. Ancak nodüler parankimin HCC'den ayr›lmas›nda yetersizdir. Açl›kta safra kesesinin yoklu¤u biliyer atreziyi düflündürebilir ancak kesenin varl›¤› bu tan›y› d›fllamaz. Portal Doppler USG portal hipertansiyon tespiti ve izleminde vazgeçilmez bir tan› arac›d›r. Ayr›ca biliyer atreziye efllik eden vasküler ve situs anomalilerinin saptanmas›, vasküler karaci¤er patolojilerinin tan›nmas›nda da önemli bir yol göstericidir. Kar›n Tomografisi: Karaci¤erin primer (hepatoblastom, HCC) veya metastatik tümörlerinin tan› ve izleminde önemlidir. Spiral veya multi-slice kontrasl› çal›flmalar daha do¤ru sonuca ulaflmam›z› sa¤lar. Manyetik Resonans Görüntüleme (MRG): Do¤rudan karaci¤er MRG, MR anjiyo, portografi veya MRCP (MR kolanjiopankreotikografi) fleklinde kullan›labilir. Ancak uyutulmalar›na karfl›n özellikle bebeklerin hareket art›fakt› çocukluk ça¤›nda tan›sal etkinli¤ini düflürmektedir. Kraniyal MRG: Wilson hastal›¤› ay›r›c› tan›s›nda rutin olarak kullan›lmaktad›r. Tüm kolestatik süreçler, vücuttan tek at›l›m yolu safra olan mangan›n ekstrapiramidal sistemde birikimine yol açmaktad›r. Santral sinir sistemindeki birikimin bak›r veya mangandan hangisine ait oldu¤unu ortaya koyabilmekte ve ciddi tan›sal destek sa¤lamaktad›r. ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi): Çocukluk ça¤›nda eriflkinler kadar s›k kullan›lmamakla birlikte sklerozan kolanjit tan›s›nda alt›n standart tan› arac›d›r. Özellikle uygulay›c›n›n deneyim zenginli¤i tan›sal destek için çok önemlidir.

-96-

Hepatobiliyer sintigrafi: Biliyer atreziyi t›kanma oluflturmayan di¤er kolestatik hastal›klardan ay›rmak için technetium ile iflaretli iminodiasetik asit analoglar› kullan›larak yap›lan bir çal›flmad›r. Etkinli¤i art›rmak için çal›flma öncesi 5 gün fenobarbital (5 mg/kg/gün) kullan›m› önerilmektedir. ‹zotopun hepatosit taraf›ndan tutulumunun bozulmas› ve ba¤›rsa¤a geçiflin saptanmas› neonatal hepatit veya a¤›r kolestatik süreçleri iflaret edebilir. Ba¤›rsa¤a pasaj›n olmas› biliyer atrezi tan›s›n› %100 d›fllarken, olmamas› biliyer atrezi için ancak %60 oran›nda spesifiktir. Bu nedenle kullan›m› giderek azalmaktad›r. Laparoskopik/Laparotomik eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi: Neonatal kolestaz ay›r›c› tan›s›nda di¤er tan› yöntemleri ile biliyer atrezinin tam d›fllanamad›¤› tüm durumlarda uygulanmal›d›r. ‹ntraoperatif kolanjiografide kontras maddenin ba¤›rsa¤a geçifli biliyer atrezi tan›s›n› kesinlikle d›fllar. Ve PFIC, alfa-1 antitripsin eksikli¤i gibi hastal›klar gündeme gelir. E¤er geçifl saptanmazsa tan› biliyer atrezidir ve ayn› seansta Kasai operasyonuna geçilir. Karaci¤er Biyopsisi: Deneyimli bir patolog kolestatik süreçleri %90-95'e varan bir do¤ruluk oran›yla tan›yabilir. Biyokimyasal testlerde oldu¤u gibi, histopatolojide de dev hücre formasyonu, hepatosit balonlaflmas›, lobüler yap›n›n bozulmas› gibi nonspesifik bulgular tan› karmaflas›na neden olur. Bu noktada çözüm, hepatolog ve patolo¤un ve hatta çocuk cerrah›n›n mikroskop bafl›nda buluflmas›, klinik ve histopatolojik özelliklerin ayn› anda karfl›l›kl› tart›fl›lmas›yla olanakl›d›r. Bu anlamda kolestatik hastal›klar›n ay›r›c› tan›s› ciddi bir tak›m çal›flmas›n› gerektirmektedir. Biliyer atrezi tan›sal aç›dan zaman kayb›na tahammülü olmayan bir süreçtir. Hasta baflvurusunun 2. maksimum 3. gününde ameliyathanede olmal›d›r. Bu nedenle biyopsinin yap›ld›¤› gün de¤erlendirilmesi esast›r. Çocuk hepatoloji prati¤inde günlerce biyopsi sonucunun beklenmesi gibi bir durum yoktur. Bu organizasyonun kurulamad›¤› koflullarda bebek derhal ileri merkeze sevk edilmelidir. Wilson hastal›¤›nda çeflitli histopatolojik bulgular tan›y› düflündürse de alt›n standart kuru bir gram karaci¤er dokusunda 250 μgr ve üstünde bak›r saptanmas›d›r. Di¤er kolestatik süreçlerde de yüksek bak›r seviyeleri saptanabilir. Ancak bu yükseklik Wilson hastal›¤› düzeyinde de¤ildir. Fulminan hepatit seyrinde ciddi hemorajik diyatez varl›¤› biyopsiyi olanaks›z k›lar. Ancak juguler venden yap›lan denemelerde yetersiz materyal gelmesi bu olas›l›¤› k›s›tlar. Ayr›ca kanamaya e¤ilimi olan bir hastan›n tan› için riske edilmemesi t›bbi etik aç›s›ndan daha anlaml›d›r. Öncelikle hastan›n yaflama dönmesi beklenmelidir. Tan›sal giriflimler fulminan Wilson'lu hastalarda oldu¤u gibi daha sonra da uygulanabilir.

Kolestatik Hastalarda Tedavi Kolestazla giden karaci¤er hastal›klar›, diyetsel, medikal ve/veya cerrahi tedavi flans› olabilen, tan› gecikmesinde sekonder biliyer siroz gibi geri dönülmez bir hasara yol açabilen ve her yafl grubunda yüksek morbidite ve mortalite gösteren hastal›klard›r. Kolestatik hastal›klar›n›n tedavisinde ilk ve en önemli basamak do¤ru tan›n›n olabildi¤ince erken, hasta h›rpalanmadan ve malnütrisyona girmeden konmas›d›r.

-97-

Kolestatik karaci¤er hastal›klar›nda tedavi modelleri flu flekilde s›ralanabilir; A) Temel soruna yönelik tedaviler 1. Spesifik medikal tedaviler Sepsis, ‹YE vb. bakteriyel enfeksiyonlarda uygun antibiyoterapi Galaktozemi, tirozinemi vb. metabolik süreçlerde uygun diyet tedavisi Konjenital hipotiroidide L-tiroksin tedavisi Otoimmun hepatitte steroid, azatiopirin, mikofenolat mofetil vb. immunsüpresifler Wilson hastal›¤›nda flelasyon tedavisi Fulminan hepatitte etkin yo¤un bak›m tedavisi 2. Cerrahi tedavi Biliyer atrezide ilk 8 haftada Kasai operasyonu Koledok kistinde eksizyon operasyonu Konstrüktif perikarditte perikardiyektomi Karaci¤er yetmezli¤inde karaci¤er nakli B) Kolestaza yönelik genel tedaviler 1. Safra ak›fl›n› güçlendirici (koleretik) tedaviler 2. ‹lerleyici ve tedaviye dirençli kafl›nt›n›n kontrol edilmesi 3. Ya¤da eriyen vitaminlerin deste¤i 4. Ya¤ malabsorpsiyonu ve kronik kolestatik hastal›¤a ba¤l› beslenme bozuklu¤unun, büyüme gerili¤inin kontrol edilmesi 5. Kronik hastal›¤a ba¤l› emosyonel sorunlar›n önlenmesi ve tedavisi Koleretik ajan olarak kullan›lan ursodeoksikolik asit (UDKA), tauroursodeoksikolik asit (TUDKA) ve fenobarbital safra asitlerinin safraya geçiflini ve safra ak›fl›n› güçlendirerek hepatosit membran stabilizasyonu sa¤larlarken, mitokondriyal permeabilite art›fl›na da engel olurlar. Sonuçta safra asitlerinin toksik etkileri olabildi¤ince s›n›rland›r›lmaya çal›fl›l›r.

Ursodeoksikolik Asit UDKA siyah ay›lar›n ana safra asididir ve yüzy›llard›r geleneksel Çin ve Japon t›bb›nda safra kesesi ve karaci¤er hastal›klar›nda kullan›lmaktad›r. ‹nsan safra asit havuzunda %3'den daha düflük bir oranda bulunan UDKA primer safra asiti kenodeoksikolik asitten kolon bakterilerinin etkisiyle oluflmaktad›r. Hidroksil grubunun α pozisyonundan β'ya geçirilmesi hidrofobik safra asidinin hidrofilik (suya eriyebilir) hale dönüflmesine ve daha az toksik olmas›na neden olmaktad›r. UDKA asl›nda ince barsakta miçel oluflumu ve solubilizasyonu yönünden etkin bir safra asidi de¤ildir ve ince barsaktan da iyi emilemez.

-98-

UDKA'n›n Etki Mekanizmalar› 1. Oral al›nan UDKA terminal ileumda hidrofobik endojen safra asitlerinin emilimini engeller. Safra asit havuzundaki oran› %2-3'lerden %40'lara ulafl›r. 2. Hepatosit içinde non-toksik hidrofilik safra asidinin birikimi hasar› azalt›r ve membran bütünlü¤ünü sa¤lar (Hepatoprotektif etki). 3. Hücre ölümünün ilk basama¤› olan mitokondriyal permeabilite de¤iflikli¤ini engeller. 4. Biliyer epitelden h›zl› emilir ve karaci¤ere geri döner 5. Mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu düzeltir. (kolehepatik dolafl›m), hiperkolerezise neden olur (Koleretik etki). 6. Biliyer epitelden Cl- salg›lat›r ve HCO3'dan zengin safra ak›m›na neden olur. 7. Karaci¤erin reseptöre ba¤l› LDL al›m›n› art›r›r, kolesterolun safraya geçiflini ve ba¤›rsaktan kolesterol emilimi azalt›r. Sonuçta kolesterol düflürücü bir etki oluflturur. 8. Koleretik etkisi ve safra asit havuzunu de¤ifltirmesi nedeni ile antipruritik etkilidir. 9. ‹mmunmodulatuvar bir ajand›r. Sa¤l›kl› hepatositler HLA klas 1 ve 2 antijenleri eksprese etmezler. Kolestaz varl›¤›nda HLA klas 1 antijen ekspresyonu ve ard›ndan sitotoksik T hücre ba¤›ml› hepatosit y›k›m› gerçekleflir. ‹n-vitro çal›flmalar UDKA'n›n HLA klas 1 antijen ekspresyonunu inhibe ederek hasar› minimuma indirdi¤ini ortaya koymaktad›r. UDKA öncelikle eriflkinlerde primer biliyer siroz (PBS) ve çocukluk ça¤›nda herediter safra asit sentez bozukluklar›n›n temel ilac›d›r. Kafl›nt›n›n ve AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin gibi biyokimyasal parametrelerin azalmas›na, fibrozisin gerilemesine neden olur. Çocuklarda 15-30 mg/kg/gün ve iki dozda kullan›m› önerilmektedir. Primer/sekonder sklerozan kolanjit, kistik fibrozise ba¤l› biliyer siroz, Alagille sendromu, progressif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), TPN'ye ba¤l› kolestaz, Kasai sonras› biliyer atrezi gibi primer kolestatik hastal›klar›n›n olmazsa olmaz tedavi arac›d›r. Ayr›ca fulminan, toksik, metabolik veya otoimmun zeminde geliflen tüm kolestatik süreçlerde de tan›dan sonra derhal bafllanmal›d›r. Bilim Dal›m›zda geçici veya kronik tüm kolestatik süreçlerde maksimum 20 mg/kg/gün dozda kullan›lmaktad›r. Kafl›nt›n›n hafiflemesinde çok etkili olmamakla birlikte 2-6 ay içinde biyokimyasal düzelmeler sa¤layabilmektedir (Tablo5). Bilirubin ve GGT de¤erlerindeki gerilemeler ise bir y›la kadar uzayabilmektedir. Tablo 5: Kolestatik hastalarda ursofalk tedavisinin ilk üç ay sonuçlar› (n=20) Ege ÜTF verileri

Bafllangݍ

3.ay

Bilirubin (mg/dl)**

16.1 ± 11.2 (2.2-42)

11.1 ± 9.2 (0.8-38)

154.5 ± 348.1 (18-1524)

121.3 ± 113.2 (21-512)

ALP (IU/L)

847 ± 387 (341-1448)

742 ± 256 (123-1212)

ALT (IU/L)

124.1 ± 111.3 (18-447)

98.1 ± 109.9 (21-411)

GGT (IU/L)**

**Bilirubin ve GGT düzeyleri aras›nda istatistiksel farkl›l›k p5mg/dl ise) ya da >1mg/dl oldu¤u (total