Radyoprotektörler Klinik Radyobiyoloji Kursu 19-20 Şubat 2010 Ankara

Dr. Mine Genç [email protected]

National Cancer Institute RT öncesi

Profilaksi

Latent dönem hasar gelişimi

Hafifletme

Klinik semptomlar

Tedavi

Radikallerin azaltılması Hücresel detoksifikasyon • Antioksidanlar: Tümör üzerinde etkileşim? Klinik çalışmalarda emniyetli bulunmuş. • Sülfidril bileşikleri • Vitamin-E • Karoten • Melatonin • Retinol palmitat • Amifostin • Süperoksit dismutaz • Selenyum

Sülfidril Bileşikleri • 1948 Patt – Sistein fareyi TBI’na karşı korur.

Sülfidril Bileşikleri • 150 mg/kg sisteamin injeksiyonu yapılan hayvanlarda kontrol grubuna göre aynı mortalite oranının sağlanması 1.8 kez daha yüksek X ışını dozu gerektirmiş. • DMF= Dose of radiation in the presence of the drug Dose of radiation in the absence of the drug

Sülfidril Bileşikleri • DRF ~ 2.5-3 • Sistein toksik bulantı-kusma • SH grubu yanına fosfat getirilirse toksite↓ Sülfidril bileşikleri

TOKSİK

• Nagasaki&Hiroshima The Walter Reed Army Research Institute >4000 bileşik test edildi

WR-2721

AMİFOSTİN (WR-2721, ETHYOL) • FDA onayı olan tek radyoprotektör – Cisplatin nefrotoksitesi ve RT`ye bağlı ağız kuruluğu

• Tiofosfat • Birçok normal dokuyu radyasyonun etkilerinden korur • Baş boyun kanserlerinin tedavisi sırasında lokal kontrolü azaltmadan ağız kuruluğu oluşmasını ↓ • Tümör kontrolüne etkisi yok • Her fraksiyondan 30 dk önce

AMİFOSTİN • OER’ya yakın doz azaltma faktörü sağlanabilir. Ancak LET ↑radioprotektör etkinliği↓ • Soğuk savaş sırasında sovyet askerleri tarafından taşınmış. Aya giden astronotlar olası bir solar olaya karşı taşımışlar. • Serbest radikalleri nötralize eder • En iyi radyoprotektörler farede kemik iliği ölümü için 2.5-3 gibi DMF sağlarlar

AMİFOSTİN

Prodrug Alkalin fosfataz Normal dokuda

Aktif metabolit

Normal dokulara kolayca penetre olurken tümöral dokuya daha yavaş penetre olur.

AMİFOSTİN • Amifostin KT ye karşı da koruma sağlar. Cisplatine bağlı nefrotoksite, ototoksite ve nöropatiye karşı ve siklofosfamide bağlı hematolojik toksiteye karşı korur. • 400 mg/kg, optimal sitoproteksiyon; toksik • 25 mg/kg, antimutajenik etki; nontoksik • Antimutajenik etkileri antioksidan özelliği ile açıklanamaz poliamin benzeri etkiyle DNA hasarını stabilize edip tamiri↑

Amifostin

• Tümörü de korur mu??? • Selektivite tartışmalı

Metaanaliz Diğer dokular için de olumlu etki Akut ve geç ağız kuruluğu Mukozit (derecesini ve süresini azaltır) Disfaji Pnomoni Sistit Yan etkiler sık ancak hafif ve geçici Tümörü korumuyor amifostin alanlarda daha yüksek tam cevap oranları var.

Sasse ve ark IJROBP, 2006

Meta-Analysis of Amifostine in Radiotherapy: Preliminary Analysis of 11 Randomized Clinical Trials Including 1,014 Patients

• Bourhis et al ASTRO 2008 • Amifostinin RT±KT ile birlikte kullanımında sağkalım ve lokal kontrol üzerine negatif etkisi yok!

MELATONİN • Pineal bezden salgılanır – Nöroendokrin fizyoloji

• Potent antioksidan – Hidroksil radikalini temizler – Toksite↓↓ – TBI sonrası sağkalımı ↑ – Birçok dokuda radyoprotektör etkisi +

MELATONİN

Süperoksit dismutaz • Hayvan deneylerinde RX öncesi uygulanması birçok organda hasarı↓ • Greenberger ve Epperly, 2007

Genistein • Antioksidan, karsinogenesisi ↓ • TBI sonrası S↑, büyüme plağını korur

Selenyum Anti oksidan Glutatyon peroksidazı ↑ Repopulasyonu stimule eder? TBI sonrası sağkalımı↑ Tükrük bezlerinin korunması (Sagowski 2005) Mukozitin önlenmesi DRF:1.3-1.4 (Gehrisch ve Dörr 2007) • Yeterli klinik data yok! • • • • •

Eksojen Büyüme Faktörleri • Eksojen BF kullanımı • Artmış sekresyonun inhibisyonu (Tirozin kinaz inhibitörleri)

Eksojen büyüme faktörleri • • • • • • •

G-CSF GM-CSF KGF FGF-2 PDGF İnterleukin Anjiogenik GF (FGF-1 ve FGF-2, VEGF)

Hematopoetik büyüme faktörleri • Hücrelerin diferansiyasyonunu ↑ • Akut Radyasyon Sendromu sonrası kullanımı hayat kurtarıcı olabilir!

Keratinosit büyüme faktörü KGF-1 ( palifermin) fibroblastlar sentezler. Fare çalışmalarında oral mukoza DMF:1.7-2.3 Dörr 2003 Randomize faz III çalışma TBI ve yüksek doz KT oral mukozit süresi ve insidansında↓↓ (Spielberg 2004) • Mekanizma? • Prolif stimul/ diferansiyasyon modifikasyonu • Vasküler endotelyal h.ler ve makrofajları da etkiler. • Dörr 2003 • • • • •

BF uyarısının inhibisyonu • Radyasyon sonrası erken cevap veren dokularda: – EGF yolu aktivasyonu (EGFR ↑) – Tümör nekrosis Faktör-α (TNF-α)

Geç cevap veren dokularda TGF-β stimulasyonu

Tümör nekrosis faktör-α • İnflamasyonda önemli rolü var • RX sonrası normal dokuların cevabını ↑

inhibisyon

?

Fare böbreğinde infliximab ile tedavi nefropatiyi↑ Neider 2007

Transforming Growth Faktör-β • İnhibisyonu fibrosisi azaltır • Puthawala et al 2008 fare çalışması

Antiinflamatuvar Ajanlar • Glukokortikoidler • Ödem ve ağrıyı↓ • Protektör etki ?

Diğer Esansiyel yağ asitleri COX-2 inh.

• NSAIDs • Fare böbreğinde ASA antitrombotik • Latent dönemi belirgin uzatır • Fare mesane kapasitesini arttırır

Makrofaj Aktivitesinin Modulasyonu • Radyasyon proktiti modelinde makrojaj aktivitesi • Tetrachlorodecaoxide makrofaj aktivasyonu yapar • RT sonrası – Erken dönemde uygunalır ise latent dönem ↑ – Daha sonra ciddiyetini ↓

Erken cevap veren dokuların proliferasyonunun stimulasyonu • Büyüme Faktörleri • Yüzeyel epitel tabakalarının uzaklaştırılması (cildi yapışkan bantla soymak veya saç teli koparmak)

Epidermis döngüsü hızlanır REPOPULASYON

!! Reaksiyon erken çıkar

Erken cevap veren dokuların proliferasyonunun stimulasyonu • Mukozada fraksiyone RT’ye tolerans ↑ • Repopulasyon daha erken başlar. • Akselere RT vs KRT başboyun Asimetrik bölünme Mukoza biyopsisinde proliferatif etki SİMETRİK BÖLÜNME

Kronik oksidatif stresin azaltılması • ROS ve nitrojen ürünlerinin devamlı üretimi GEÇ ETKİLER PENTOKSİFİLİN VE VİTAMİN E

CİLT FİBROSİSİNDE AZALMA

ANJİOTENSİN YOLUNU ETKİLEMEK • Anjiotensin sistemi

TGF-β

FİBROSİS

AKCİĞER BÖBREK

TBI HEMİTORAKS Nefropati ve pnomoni↓

Anjiotensin inhibitörleri

Kök hücre tedavisi • Kemik iliği (hematopoetik ve mezenşimal kök h.) uygulanması • Mezenkimal kök h. • Otolog kök h.lerin BF ile mobilizasyonu Preklinik modellerde test edildi. Cilt, tükrük bezleri, intestin, oral mukoza

Kök hücre tedavisi-transplantasyon • mukozit (Dörr et al) TEK DOZ RT

transplantasyon

Fraksiyone RT

Kök Hücre Tedavisi Mezenkimal Kök Hücre • Radyasyona bağlı hasarın iyileşmesini↑ • İntestin kript rejenerasyon↑ • Fraksiyone RT sırasındaki konfluent mukoziti↓

Semon et al 2006

Kemik İliği Lök Hücrelerinin Mobilizasyonu • G-CSF

Kİ hücrelerinin ışınlanmış tükrük bezine yerleşmesi gland ağırlığı↑ tükrük salgısı ↑ asiner hücre sayısı ↑ Lombaert et al 2006

• G-CSF

radyasyona bağlı mukozit ↓ Dörr et al

Dokuya özgü kök hücreler • Yeni bir tedavi • Sıçan modelinde tükrük bezine özgü kök hücrenin gland içine transplantasyonu uzun dönemde gland fonksiyonu ve morfolojisini korudu. • Lombaert et al 2008

Kök hücre tedavisi mekanizma 1.Kök hücreler hasarlı bölgeye gidip yerleşir ve parakrin faktörler salgılayarak doku rejenerasyonunun ↑ 2.Dolaşımdaki kök h.leri tarafından salınan parakrin faktörlerin etkisi 3.Dokuya özgü kök hücreler diferansiye olur.