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Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC) Foscaviry 1. Bezeichnung des Arzneimittels Foscavir y Tab. 1 Dosierungsschema bei ein...
Author: Gerda Schulze
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Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

Foscaviry 1. Bezeichnung des Arzneimittels Foscavir y

Tab. 1 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion für die Initialtherapie bei CMV-Infektion Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Dosierung*

Wirkstoff: Foscarnet-Natrium

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 ml Infusionslösung enthält: 24 mg (= 80 µmol/ml) Foscarnet-NatriumHexahydrat entspr. 15,4 mg Foscarnet-Natrium

3. Darreichungsform Infusionslösung

4. Klinische Angaben

Kreatinin-Clearance (ml/min/kg KG)

90 mg/kg KG (Infusionsdauer: mind. 2 Stunden) im Abstand von:

60 mg/kg KG (Infusionsdauer: mind. 1 Stunde)

im Abstand von:

90

12 Stunden

60

8 Stunden

1,4 W – Y1

70

12 Stunden

45

8 Stunden

1 W – Y0,8

50

12 Stunden

35

8 Stunden

0,8 W – Y0,6

80

24 Stunden

40

12 Stunden

0,6 W – Y0,5

60

24 Stunden

30

12 Stunden

0,5 W – W0,4

50

24 Stunden

25

12 Stunden

Y1,4

Keine Therapieempfehlung

O0,4

4.1 Anwendungsgebiete Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen darf Foscavir nur bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) angewendet werden.

Tab. 2 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion für die Erhaltungstherapie bei CMV-Infektion

– Lebens- bzw. augenlichtbedrohende Erkrankung durch Cytomegalovirus (CMV). Die Behandlung mit Foscavir darf nur erfolgen, wenn das Cytomegalovirus nachgewiesen worden ist. – Bei akuten, mukokutanen Infektionen, die durch aciclovirresistente Herpesviren (HSV) verursacht wurden. Die Behandlung mit Foscavir darf nur erfolgen, wenn keine medizinisch eher vertretbaren therapeutischen Alternativen vorliegen. Aufgrund des Risikoprofils des Wirkstoffes ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich. Bei Auftreten eines Rezidivs ist eine erneute Überprüfung der Aciclovirresistenz notwendig.

Kreatinin-Clearance (ml/min/kg KG)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

CMV-Infektion Jugendliche und Erwachsene: Initialtherapie: Die Behandlung einer CMV-Infektion kann 3-mal täglich mit 60 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/kg KG (= 3-mal 2,5 ml Foscavir/ kg KG) in einem Abstand von 8 Stunden oder 2-mal täglich mit 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) in einem Abstand von 12 Stunden erfolgen. Die Infusionsdauer für 60 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG sollte nicht kürzer als 1 Stunde und für 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG nicht kürzer als 2 Stunden sein.

August 2003

Erhaltungstherapie: Zur Rezidivprophylaxe einer CMV-Infektion soll eine tägliche Infusion mit 90 – 120 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (= 3,75 – 5 ml Foscavir/kg KG) über 2 Stunden (sieben Wochentage) verabreicht werden. Die Therapie sollte mit 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG begonnen werden und kann bei Bedarf und guter Verträglichkeit bis auf 120 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG hochtitriert werden. 3374-W720 -- Foscavir -- n

Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Dosierung*

Y1,4

90 mg/kg KG 120 mg/kg KG (Infusionsdauer: (Infusionsdauer: mind. 2 Stunden) im Abstand von: mind. 2 Stunden) im Abstand von: 90

24 Stunden

120

24 Stunden

1,4 W – Y1

70

24 Stunden

90

24 Stunden

1 W – Y0,8

50

24 Stunden

65

24 Stunden

0,8 W – Y0,6

80

48 Stunden

105

48 Stunden

0,6 W – Y0,5

60

48 Stunden

80

48 Stunden

0,5 W – W0,4

50

48 Stunden

65

48 Stunden

O0,4

Keine Therapieempfehlung

* Hinweis: Die Angaben basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik nach Einmalgabe von Foscavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades. Patienten bei denen sich die Erkrankung unter der Erhaltungstherapie verschlechtert, können wieder mit der Initialtherapie behandelt werden. Nach der Stabilisierung der Patienten kann die Erhaltungstherapie mit Foscarnet-Natrium eingeleitet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Tab. 1 + 2). Die Kreatinin-Clearance lässt sich aus der Serumkreatininkonzentration wie folgt berechnen: Männer: ClKreat [ml/min/kg KG] = 140 – Alter [Jahre] 72 gSerumkreatininkonzentration [mg/dl] Frauen: ClKreat [ml/min/kg KG]=0,85 g ClKreat Männer

Herpesinfektion Jugendliche und Erwachsene: Die Behandlung einer aciclovirresistenten Herpesinfektion erfolgt mit 3-mal täglich 40 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (= 3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) in einem Abstand von 8 Stunden. Die Infusionsdauer sollte nicht kürzer als 1 Stunde sein.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch hier — wie bei der CMV-Infektion — die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Tabelle 3; für die Berechnung der Kreatinin-Clearance siehe Formel im Abschnitt für die CMV-Infektion).

Hinweis: Durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr kann die renale Toxizität reduziert werden (siehe Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘). Vor der ersten Gabe von Foscavir sollte durch Infusion von 0,5 – 1,0 l 0,9%iger Natriumchloridlösung eine ausreichende Diurese geschaffen werden. Anschließend sollten 0,5 – 1,0 l 0,9%iger Natriumchloridlösung zu jeder Infusion gegeben werden. Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden.

Art der Anwendung: Foscavir ist für die intravenöse Infusion bestimmt, jedoch nicht für die kurzzeitige intravenöse Injektion. Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Foscavir gewährleistet sein muss. 1

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Foscaviry Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Bei Zufuhr von Foscavir über eine periphere Vene muss eine Verdünnung der Lösung von 24 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/ml auf 12 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/ml oder weniger unmittelbar vor Gebrauch mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Foscavir darf nicht mit Glucoselösung W30 % verdünnt werden. Ringer-Acetat-, Amphotericin B- oder Elektrolyt-Lösungen, die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u. a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden. Der Infusionslösung dürfen weder Aciclovir, Ganciclovir, Pentamidin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin zugesetzt werden. Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten über die gleiche Infusionskanüle zugeführt werden.

CMV-Infektion: Die Initialtherapie bei einer CMV-Infektion muss im Allgemeinen über ca. 2 – 3 Wochen durchgeführt werden und richtet sich nach der klinischen Ansprechbarkeit auf die Foscavir-Therapie. Um Rückfälle zu vermeiden soll anschließend auf eine Erhaltungstherapie übergegangen werden, die in aller Regel lebenslang durchgeführt werden muss.

Herpesinfektion: Die Therapie der aciclovirresistenten Herpesinfektion soll bis zur vollständigen Abheilung der Läsionen durchgeführt werden. Hierzu bedarf es in der Regel einer Behandlungsdauer von 2 – 3 Wochen. Sollte nach einer Behandlungsdauer von 1 Woche kein Effekt zu erkennen sein, muss eine Weiterbehandlung unter dem Gesichtspunkt Nutzen/Risiko kritisch überprüft werden. Eine Rezidivprophylaxe nach einer aciclovirresistenten Herpesinfektion mit Foscavir wurde bisher nicht ausreichend untersucht. Beim Auftreten eines Rezidivs ist eine erneute Überprüfung der Resistenz notwendig.

Hinweise: Dem Organismus werden mit 1 Gramm Foscarnet-Natrium-Hexahydrat 10 mmol Na+ zugeführt. Daher sind bei den empfohlenen Dosierungen die Serumelektrolyte zu kontrollieren. Dies ist besonders zu beachten z. B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Ödemneigung oder sekundärem Aldosteronismus. Die mit der Foscavir-Anwendung verbundene Natriumzufuhr kann über eine Erhöhung der Kaliumausscheidung auch Kaliumverluste verursachen. Gegebenenfalls ist daher die Substitution von Kalium erforderlich, um eine Hypokaliämie zu vermeiden. Die Substitution von Kalium kann gleichzeitig mit der Foscavir-Anwendung erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen Foscavir darf nicht eingesetzt werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Foscarnet-Natrium. Auch Patienten, die unter 2

Tab. 3 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion für die Therapie der Herpesinfektion Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Dosierung* Kreatinin-Clearance (ml/min/kg KG)

40 mg/kg KG (Infusionsdauer: mind. 1 Stunde)

Im Abstand von:

Y1,4

40

8 Stunden

1,4 W – Y1

30

8 Stunden

1 W – Y0,8

20

8 Stunden

0,8 W – Y0,6

25

12 Stunden

0,6 W – Y0,5

20

12 Stunden

0,5 W – W0,4

15

O0,4

12 Stunden Keine Therapieempfehlung

* Hinweis: Die Angaben basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik nach Einmalgabe von Foscavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades. Pentamidin-i.v.-Behandlung stehen, dürfen nicht mit Foscavir behandelt werden, da beide Arzneimittel die Kalziumkonzentration im Serum beeinflussen und nephrotoxisch sind.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

sich dieser Abfall nicht in den Serumkalziumspiegeln wider. Die Elektrolyte, vor allem Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Behandlung kontrolliert und eventuelle Defizite behoben werden.

Männer, die mit Foscavir behandelt werden, sollten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung kein Kind zeugen.

Foscarnet-Natrium besitzt lokal irritierende Eigenschaften. Wenn es in hohen Konzentrationen mit dem Urin ausgeschieden wird, kann es im Genitalbereich zu Reizungen oder sogar zu Geschwüren kommen. Auf strenge Hygiene nach dem Urinieren ist zu achten, um mögliche lokale Irritationen zu verringern.

Bis zum Vorliegen umfangreicher klinischer Erfahrungen sollten Patienten unter 18 Jahren nicht mit Foscavir behandelt werden.

Wenn Diuretika erforderlich sind, werden Thiazide empfohlen.

Eine erbgutschädigende Wirkung von Foscavir kann ebenso wie eine keimschädigende Wirkung nicht ausgeschlossen werden.

Foscavir wird für dialysepflichtige Patienten nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen. Eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion ist notwendig bei Patienten mit bereits bestehender Nierenerkrankung sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln. Es sollten engmaschige Kontrollen der Elektrolytkonzentrationen im Blut sowie Blutbildkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘). Patienten mit Neigung zu Anfallserkrankungen bedürfen einer besonders sorgfältigen Beobachtung (siehe Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘). Foscavir sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Da eine Nierenfunktionsstörung jederzeit während der Behandlung mit Foscavir auftreten kann, sollte das Serumkreatinin jeden zweiten Tag während der Initialtherapie und einmal wöchentlich während der Erhaltungstherapie überprüft werden. Gegebenenfalls muss die Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist bei allen Patienten zu achten (siehe auch Abschnitt 4.2 ,,Dosierung, Art und Dauer der Anwendung‘‘). Aufgrund der Neigung von Foscarnet-Natrium mit zweiwertigen Metallionen (wie z. B. Ca2+) Chelatkomplexe zu bilden, muss bei der Verabreichung mit einem akuten Abfall von ionisiertem Serumkalzium, proportional zur Infusionsrate von Foscarnet-Natrium, gerechnet werden. Möglicherweise spiegelt

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Trimethoprim-Sulfamethoxazol kann es zu einer stärkeren Abnahme der Hämoglobinund Blutplättchenkonzentration kommen. Da Foscarnet-Natrium die Serumkalziumspiegel von ionisiertem Kalzium herabsetzt, ist extreme Vorsicht angezeigt, wenn es gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die die Serumkalziumspiegel herabsetzen (wie Pentamidin i.v.), verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) sind eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen) beobachtet worden. Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern und additive Toxizität auftreten kann, sollten Patienten besonders überwacht werden (z. B. engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion), die gleichzeitig oder anschließend mit anderen potentiell nierenschädigenden Arzneimitteln behandelt werden wie z. B. Ciclosporin, Amphotericin B, Cisplatin, Aciclovir sowie potentiell nephrotoxischen Antibiotika (z. B. Vancomycin, Aminoglykoside etc.). Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Ritonavir und/oder Saquinavir ist eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Anstieg der Kreatininspiegel) beobachtet worden. 3374-W720 -- Foscavir -- n

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Foscaviry Hinweis: Da Foscarnet-Natrium nicht myelotoxisch wirkt, kann es in Kombination mit Zidovudin (AZT) verabreicht werden. Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ganciclovir, Didanosin (ddI) oder Zalcitabin (ddC).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Affektionen und Untersuchungen der Leber und der Gallenblase Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Frauen sollten während der Behandlung eine wirksame Schwangerschaftsverhütung betreiben (bei AIDS, der Grundkrankheit wegen, auch danach). Während Schwangerschaft und Stillperiode sollte Foscavir nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sehr häufig

Häufig Selten

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel und in Zusammenwirken mit Alkohol. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt. Sehr häufig (Y10 %), häufig (1 – 10 %), gelegentlich (0,1 – 1 %), selten (0,01 – 0,1 %), sehr selten (O0,01 % oder Einzelfälle).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Selten Sehr selten

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Abdominale Schmerzen, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Dyspepsie Pankreatitis Geschwüre im Mundbereich

Allgemeine Erkrankungen und schwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Häufig

Be-

Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit Asthenie, Malaise, Ödeme

Untersuchungen Sehr häufig Häufig Selten Sehr selten

Abfall der Hämoglobinkonzentration, Anstieg des Serumkreatinins, Hypokalzämie Abfall der KreatininClearance Anstieg von Amylasen Veränderungen im EKG, QTVerlängerung, Anstieg der Kreatininphosphokinase

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig

Kopfschmerzen, Parästhesien Häufig Krampfanfälle, unfreiwilliges Muskelzucken, Tremor, Hypästhesie, Ataxie, Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Psychosen, Überaktivität

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

August 2003

Häufig

Thrombopenie, Leukopenie, Granulozytopenie

Herzerkrankungen Häufig Sehr selten

3374-W720 -- Foscavir -- n

Palpitationen Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen (u. a. Torsades de pointes), Herzstillstand

Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyperphosphatämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie Hyponatriämie, Anstieg der LDH und der alkalischen Phosphatase Azidose, Verschlechterung einer Addison’schen Krankheit

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Angst/Nervosität, Depression, Verwirrtheit, Unruhe, aggressive Reaktionen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig

4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig

Leberfunktionsstörungen, Anstieg der Serumkonzentrationen von Leberenzymen (ALT, AST und gamma-GT)

Sehr selten

Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen Urämie

Erkrankungen des Immunsystems Häufig

Sepsis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Selten

Geschwüre am Penis, Exanthem Pruritus

Erkrankungen der Harnorgane Häufig

Dysurie, Schmerzen beim Wasserlassen, Polyurie

Gefäßerkrankungen Häufig

niedriger Blutdruck, Bluthochdruck, Thrombophlebitis

Endokrine Erkrankungen Selten

Diabetes insipidus

Erkrankungen der Skelettmuskulatur* Selten Sehr selten

Myalgie Myositis, Myopathie, Rhabdomyolyse, Muskelschwäche

Erkrankungen der Geschlechtsorgane Sehr selten

*

Irritationen/Geschwürbildung im Genitalbereich bei Männern und Frauen

Ein Kausalzusammenhang mit der Anwendung von Foscavir ist nicht gesichert.

Foscavir darf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur mit einer dem Grad der Einschränkung angepassten Dosierung angewendet werden (vgl. Tabelle im Abschnitt 4.2 ,,Dosierung, Art und Dauer der Anwendung‘‘). Bei allen Patienten müssen während des Behandlungszeitraums wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serumkreatinin) durchgeführt werden (zu Therapiebeginn alle 2 Tage und während der Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich). Bei den bisher nachuntersuchten Patienten hatte sich eine Foscavir-bedingte Nierenfunktionsstörung 8 – 10 Wochen nach Absetzen von Foscavir wieder normalisiert. Nachuntersuchungen über lange Zeiträume existieren jedoch nicht.

In klinischen Prüfungen hat sich gezeigt, dass Nebenwirkungen, die auf eine therapiebedingte Nierenfunktionsstörung zurückzuführen sind (z. B. Anstieg des Serumkreatinins, Übelkeit und Erbrechen), nach intravenöser Zufuhr von ausreichend Flüssigkeit (ca. 0,5 – 1,0 Liter 0,9%ige Natriumchloridoder 5%ige Glucoselösung, vor der ersten und mit jeder einzelnen Infusion) selten und abgeschwächt oder gar nicht auftreten. Bei einigen Patienten kann eine Kalziumtherapie aufgrund einer erniedrigten Kalziumkonzentration im Serum (Hypokalzämie) erforderlich sein. In klinischen Prüfungen hat sich gezeigt, dass Nebenwirkungen, die möglicherweise auf eine therapiebedingte Hypokalzämie zurückzuführen sind (z. B. Krämpfe, Parästhesien), bei ausreichender Kontrolle der Elektrolyte seltener auftraten. Die Kalziumkonzentration im Serum sollte daher bei Patienten unter der Initialtherapie alle 2 Tage und unter der Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich kontrolliert werden. Bei Infusionen in periphere Venen mit Konzentrationen von mehr als 12 mg FoscarnetNatrium-Hexahydrat/ml können häufig Venenentzündungen (Thrombophlebitis) auftreten. Eine Verdünnung auf 12 mg FoscarnetNatrium-Hexahydrat/ml und weniger vor Applikation in periphere Venen ist unbedingt erforderlich. Der Wirkstoff von Foscavir wird unverändert über die Niere ausgeschieden. Da es dadurch zu hohen Konzentrationen des Wirkstoffs im Urin kommt, können bei empfindlichen Patienten Geschwüre am Penis oder im Bereich der Scheide auftreten. Durch entsprechende Körperhygiene, d. h. durch großzügiges Spülen bzw. Waschen mit klarem Wasser nach dem Wasserlassen, können die Geschwüre weitgehend verhindert werden.

4.9 Überdosierung Symptome In Fällen von Überdosierung (infundiert wurde bis zum 20fachen der therapeutischen Dosis) wurden bei rund 90 % der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, die im Wesentlichen den unter Abschnitt 4.8 beschriebenen Reaktionen glichen. Nach versehentlicher Infusion von 12 g Foscarnet-Natrium-Hexahydrat bei einem Patienten innerhalb von 30 Minuten wurden Parästhesien beobachtet. Eine Zufuhr von 10 g Foscarnet-NatriumHexahydrat bei einem Patienten innerhalb von 2 Stunden führte zu keinerlei Symptomen. Bei einem Patienten wurde ein epileptischer Anfall bei einer Plasmakonzentration von 1617 µmol/l Foscarnet beobachtet.

Gegenmaßnahmen Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Durch Hämodialyse kann ein Teil des Wirkstoffes eliminiert werden. Gegebenenfalls ist eine Kalziumsubstitution erforderlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatikum 3

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Foscaviry Foscarnet-Natrium ist eine antivirale Substanz, die durch direkte allosterische Hemmung viraler Enzyme wie DNA-Polymerase und Reverse Transkriptase wirkt. In Zellkulturen wurde in vitro eine Aktivität gegen Humanviren der Herpes-Gruppe, wie z. B. Herpes simplex Typ 1 und 2, Human Herpesvirus-6, Varicella zoster, Epstein-Barr- und Cytomegaloviren (CMV) sowie gegen Hepatitis B-Viren und einige Retroviren einschließlich HIV nachgewiesen. Der Wirktyp von Foscarnet-Natrium gegenüber Cytomegaloviren oder Herpesviren ist virostatisch. Die bei Verwendung klinischer Isolate in vitro für eine 50%ige reversible Hemmung der Vermehrung von Cytomegalie-Viren erforderliche Konzentration (IC50) betrug im Mittel 270 µmol/l. Gegen HSV-1 und HSV-2 lagen die IC50-Werte zwischen 10 µmol/l und 130 µmol/l. Die IC50 für die Hemmung des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µmol/l Foscarnet. Wenn Foscarnet-Natrium aus dem Inkubationsmedium entfernt wird, kommt es wieder zur Vermehrung der Viren. Foscarnet-Natrium unterdrückt nur das Wachstum der Viren, es ist nicht in der Lage, Cytomegalie- oder Herpesviren zu eliminieren.

Tab. 4 Parameter

3-mal tägliche Gabe von 60 mg/kg KG alle 8 Stunden*

2-mal tägliche Gabe von 90 mg/kg KG alle 12 Stunden*

Cmax im Verteilungsgleichgewicht (µM)

589 e192 (24)

623 e132 (19)

Cmin im Verteilungsgleichgewicht (µM)

114 e91 (14)

63 e57 (17)

0,41 e0,13 (12)

0,52 e0,20 (18)

Plasmahalbwertszeit (h)

4,0 e2,0 (24)

3,3 e1,4 (18)

Gesamtkörperclearance (l/h)

6,2 e2,1 (24)

7,1 e2,7 (18)

renale Clearance (l/h)

5,6 e1,9 (5)

6,4 e2,5 (13)

0,69 e0,19 (9)**

0,66 e0,11 (5)***

Verteilungsvolumen (l/kg)

Liquor/Plasma-Verhältnis

* Mittelwert e Standardabweichung (Anzahl der untersuchten Patienten) für jeden Parameter ** 50 mg/kg KG alle 8 Stunden über 28 Tage, Proben wurden 3 Stunden nach Beendigung der einstündigen Infusion genommen. *** 90 mg/kg KG alle 12 Stunden über 28 Tage, Proben wurden 1 Stunde nach Beendigung der zweistündigen Infusion genommen. Tab. 5 Akute Intoxikationseffekte nach i.v. Gabe von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat bei verschiedenen Tierarten Tierart

Maus

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach einmaliger i.v. Verabreichung von Foscarnet-Natrium beim Menschen lässt sich der Konzentrations-Zeit-Verlauf im Plasma mit einem Mehrkompartimentmodell beschreiben. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,4 – 0,6 l/kg Körpergewicht und die im liquor cerebrospinalis erreichte Konzentration liegt bei 10 – 70 % der Plasmakonzentration. Der initiale Plasmaspiegel fällt bei normaler Nierenfunktion zunächst sehr rasch ab mit einer Halbwertszeit von 1 Stunde. Die terminale Halbwertszeit beträgt dagegen 1 bis 8 Tage, was wahrscheinlich auf die langsame Freisetzung von Foscarnet-Natrium aus den Knochen zurückzuführen ist. Bei einer Dauerinfusion werden Steadystate-Bedingungen nach ca. 2 Tagen erreicht. Die in einer klinischen Studie gemessenen Plasmaspiegel bei einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 16 g Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/24 h (0,13 – 0,19 mg/kg KG/min) betragen 75 – 265 µmol Foscarnet/l (= 22,5 – 79,5 mg FoscarnetNatrium-Hexahydrat/l). Foscarnet-Natrium wird ausschließlich über die Niere durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die renale Clearance liegt in der Größenordnung von 150 ml/min. Die wiederholte intravenöse Infusion hoher Dosen von Foscarnet-Natrium führt bei Hunden, möglicherweise durch Beeinträchtigung der renalen Ausscheidungsfunktion, zu einer Kumulation. Foscarnet-Natrium unterliegt keiner Metabolisierung. Die Plasmaeiweißbindung liegt unter 20 %. Die Tab. 4 gibt die pharmakokinetischen Parameter wieder, die bei der Initialtherapie von CMV-Infektionen bei AIDS-Patienten für die 2-mal tägliche bzw. 3-mal tägliche Gabe von Foscarnet-Natrium bestimmt wurden. 4

Ratte Hund

1

Infusionsrate Gesamtdosis Maximale Konzentramg/min/kg mg/kg tionen im Plasma mmol/l 350

100

1,2 – 1,5

350

175

2,0 – 2,3

350

350

4,2 – 7,0

12

180

2,0

24

360

4,0

2,3 – 0,8

405

0,55

4,5 – 1,5

810

1,201

Klinische Zeichen

Konvulsionen, einige Tiere verstarben Ataxie, Dyspnoe, Konvulsionen

1

Erbrechen schweres Erbrechen, Muskelkrämpfe

durchschnittliche Plateaukonzentration

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Untersuchungen zur akuten Toxizität von Foscarnet-Natrium sind an Mäusen, Ratten und Hunden vorgenommen worden. Bedeutende klinische Intoxikationsanzeichen waren Ataxie, Dyspnoe sowie tonische und/oder klonische Krampfanfälle. Bei Hunden wurde darüber hinaus schweres Erbrechen beobachtet. Die LD50-Werte bei Ratten und Mäusen lagen bei i.v. Bolusinjektion allgemein im Bereich von 500 – 800 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/kg KG. Angaben zur Schwellendosis und Plasmakonzentration in Relation zu akuten toxischen Effekten finden sich in Tab. 5. Die während und kurz nach der Infusion von Foscarnet-Natrium beobachteten Konvulsionen dürften auf eine reduzierte Serumkonzentration an ionisiertem Kalzium zurückgeführt werden, was auf einer Komplexbindung dieses Ions mit Foscarnet-Natrium beruht.

Chronische Toxizität Die auffälligsten toxikologischen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien mit FoscarnetNatrium waren Nieren- und Knochenveränderungen.

Die Veränderungen an der Niere wurden charakterisiert als tubuläre Atrophie und sowohl bei Hunden als auch bei Ratten beobachtet. Bei Hunden verursachte die i.v. Gabe von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat im Dosisbereich von 15 mg/kg KG Veränderungen an der Niere. Bei Ratten lag bei i.v. Applikationen die Grenzdosis, die zu einer Nierenschädigung führte, bei 180 mg/kg KG. Dies macht deutlich, dass Hunde weit empfindlicher reagieren als Ratten. Der Wirkmechanismus für die Nierenschädigung ist zurzeit unbekannt.

Die Knochenveränderung, als gesteigerte osteoklastische Aktivität beschrieben, wurde bei Hunden, nicht jedoch bei Ratten gefunden. S.c. Dosen von 15 mg/kg KG Foscarnet-Natrium-Hexahydrat verursachen Knochenveränderungen. Bei dieser Dosis wurde noch keine Veränderung der Knochenbelastbarkeit festgestellt. Wahrscheinlich aufgrund einer Komplexbindung mit ionisiertem Kalzium kommt es nach Foscarnet-NatriumInfusionen zu einer Hypokalzämie. Daneben wird Foscarnet-Natrium im Knochengewebe abgelagert. Die Bildung von Phosphonoformiat-Hydroxyapatit-Komplexen kann zusätzlich zur Parathormonwirkung die osteoklastische Aktivität stimulieren. 3374-W720 -- Foscavir -- n

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Foscaviry Foscarnet-Natrium wird im Knochengewebe abgelagert und zurückgehalten. Eine Erklärung für die gesteigerte osteoklastische Aktivität könnte deren Stimulation durch die Bildung von Phosphonoformiat-HydroxyapatitKomplexen sein. Andere Effekte waren gelegentlich Befunde einer reduzierten Hämoglobinkonzentration und eine Störung der Amelogenese der Schneidezähne bei der Ratte (6-Monatsstudie).

Kanzerogenität Das kanzerogene Potential von FoscarnetNatrium wurde an Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung mittels einer Sonde überprüft. In der Untersuchung mit Mäusen betrug die höchste Dosis von FoscarnetNatrium-Hexahydrat 250 mg/kg KG und in den Untersuchungen mit Ratten 500 mg/kg KG. Es fanden sich weder bei der Maus noch bei der Ratte Hinweise auf kanzerogene Effekte. Aufgrund der DNA-Polymerase hemmenden Eigenschaften von Foscarnet-Natrium und der damit im Zusammenhang zu betrachtenden Genotoxizität bei hohen Konzentrationen, ist ein kanzerogenes Potential der langfristig hochdosierten Foscarnet-Natrium-Infusionstherapie jedoch nicht auszuschließen.

Mutagenität Folgende Mutagenitätstests wurden mit Foscarnet-Natrium durchgeführt: Ames-Test, Mäuse-Lymphom-Test, SCETest und Chromosomen-Aberrations-Test bei CHO-Zellen, Zell-Transformationstest und Micronucleus-Test an Mäusen. Foscarnet-Natrium zeigte keine genotoxischen Effekte im Ames-Test, im Mäuse-Lymphom-Test und in der SCE-Bestimmung in CHO-Zellen. Es zeigte sich, dass bei hohen Konzentrationen von Foscarnet (3,3 mmol/l ohne und 10 mmol/l mit metabolischer Aktivierung) die Chromosomen-Aberrationsfrequenz in CHO-Zellen erhöht war. FoscarnetNatrium war im Zell-Transformationstest ebenfalls aktiv. Im Micronucleus-Test wurden bei einer Dosis von 175 mg/kg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG i.v. keine Anzeichen eines statistisch signifikanten Anstiegs der Zahl polychromatischer Erythrozyten mit Mikrotubuli gefunden, jedoch bei der maximal tolerierbaren Dosis von 350 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/kg KG i.v. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen deuten auf ein genotoxisches Potential dieser Substanz bei hohen Dosen hin.

Reproduktionstoxikologie

August 2003

Eine Fertilitätsstudie an Ratten, Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen sowie eine peri- und postnatale Studie an Ratten ließen keine Nebeneffekte erkennen, die auf Foscarnet-Natrium zurückzuführen waren. In diesen Untersuchungen wurde FoscarnetNatrium-Hexahydrat s.c. in Dosisbereichen bis 75 bzw. 150 mg/kg KG verabreicht.

6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Hilfsstoffe Salzsäure zur pH-Wert Einstellung, Wasser für Injektionszwecke. 3374-W720 -- Foscavir -- n

6.2 Inkompatibilitäten Foscavir darf nicht mit Glucoselösung W30 % verdünnt werden. Ringer-Acetat-, Amphotericin B- oder Elektrolyt-Lösungen, die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u. a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden. Der Infusionslösung dürfen weder Aciclovir, Ganciclovir, Pentamidin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin zugesetzt werden.

11. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig

Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten über die gleiche Infusionskanüle zugeführt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit Bei sachgemäßer Lagerung beträgt die Haltbarkeitsdauer von Foscavir drei Jahre. Nach Anbruch der Flasche darf der Inhalt nur innerhalb von 24 Stunden angewendet werden. Die nach einem Anwendungsgang nicht verbrauchte, verdünnte Infusionslösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Lagerungshinweise Foscavir darf nicht unter 8 tC aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Ein Niederschlag bleibt auch zurück, falls die Infusionslösung eingefroren war und wieder aufgetaut wurde. Erfolgte die Aufbewahrung versehentlich bei Kühlschranktemperaturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscavir wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann mehrmals kräftig zu schütteln und für 4 Stunden bei Raumtemperatur aufzubewahren, bis sich jeglicher Niederschlag vollständig aufgelöst hat.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 6 Flaschen mit je 250 ml Infusionslösung N3

6.6 Hinweise für die Handhabung Ein versehentlicher Kontakt von FoscarnetNatrium mit Haut und Augen kann zu lokalen Irritationen und Brennen führen. Bei einem versehentlichen Kontakt sollte die betroffene Stelle mit Wasser abgespült werden.

7. Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca GmbH 22876 Wedel Telefon: 0 41 03/70 80 Telefax: 0 41 03/708 32 93 E-Mail: azinfo´astrazeneca.com www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer 31435.00.00

9. Verlängerung der Zulassung 30. 03. 2000

10. Stand der Information August 2003

Zentrale Anforderung an: BPI Service GmbH FachInfo-Service Postfach 12 55 88322 Aulendorf 5