Keywords Osteoporosis, mechanotransduction, primary cilium, mechanosensitivity, aging

232 © Schattauer 2010 Mechanobiologie des Knochens Mechanotransduktion im Alter und bei Osteoporose L. Seefried1; R. Ebert1; S. Müller-Deubert1; B....
Author: Reiner Bieber
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© Schattauer 2010

Mechanobiologie des Knochens

Mechanotransduktion im Alter und bei Osteoporose L. Seefried1; R. Ebert1; S. Müller-Deubert1; B. Klotz2; M. Kober1; A. Liedert2; A. Ignatius2; F. Jakob1 1Orthopädisches 2Institut

Zentrum für Muskuloskelettale Forschung, Universität Würzburg; für Experimentelle Unfallchirurgie, Universität Ulm

Schlüsselwörter Osteoporose, Mechanotransduktion, primäres Zilium, Mechanosensitivität, Alterung

Zusammenfassung Knochen wird permanent an die alltäglichen mechanischen Kräfte adaptiert, um für die natürlichen Gegebenheiten eine optimale Frakturresistenz zu gewährleisten. Osteoporose ist eine Erkrankung, bei der unter Alltagsbedingungen Fragilitätsfrakturen entstehen. Ursache dafür sind strukturelle und qualitative Defizite und eine Verminderung der Knochenmasse. Es handelt sich somit um eine Dysadaptation des Organs, verursacht entweder durch ungenügenden Krafteintrag oder durch eine Störung der Mechanosensitivität der Osteoblasten und Osteozyten. Kraft durch Dehnung, Kompression oder Flüssigkeits-Scher-Stress wird über Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren, Kanäle und über das Zytoskelett auf die Zelle übertragen. Die Umwandlung in biologische Signale geschieht durch Signaltransduktionskaskaden bis hin zur Genregulation im Zellkern. Neben den membranständigen molekularen Strukturen werden auch subzelluläre Organell-Strukturen wie z.B. das primäre Zilium als Übermittler mechanischer Signale diskutiert. Bei Osteoporose sind häufig Signalwege gestört, die mit der Mechanotransduktion zusammenhängen, was man an den Hauptrisikofaktoren der Osteoporose ablesen kann. Östrogene wirken als Mechanosensitizer, so dass nach der Menopause die Gefahr der Dysadaptation steigt. Zelluläre Alterung ist mit Störungen der Mechanotransduktion verknüpft, wie am Beispiel von Laminopathien gezeigt werden konnte, präklinischen und klinischen Modellerkrankungen für

Korrespondenzadresse Prof. Dr. Franz Jakob Orthopädisches Zentrum für Muskuloskelettale Forschung, Universität Würzburg Brettreichstrasse 11, 97074 Würzburg Tel.: 09 31/80 31 580, Fax: 09 31/80 31 599 E-Mail: [email protected]

vorzeitiges Altern. Die als Haupt-Risikogene für den genetischen Hintergrund der Osteoporose identifizierten Kandidaten sind fast sämtlich molekular in die Regulation der Mechanotransduktion eingebunden. Es gibt präklinische und klinische Evidenz dafür, dass z.B. die anabole Therapie mit Parathormon/Teriparatid nur unter Einwirkung mechanischer Kräfte wirklich wirksam ist. Ein überwältigender Hinweis für das Vorliegen fundamentaler Störungen der Regulation der Mechanosensitivität bei der Osteoporose ist die Tatsache, dass meistens der Gewinn von Knochenmasse durch die verfügbaren therapeutischen Prinzipien nicht wirklich nachhaltig ist. Antiresorptive und anabole Prinzipien der Therapie der Knochenmasse sind bereits auf dem Markt, weitere sind in der Entwicklung. Ein Medikament, das die Mechanosensitivität des Knochens beeinflusst, wäre das ideale Werkzeug, um per se anabol zu wirken und/oder den Therapieerfolg mit anderen Medikamenten zu erhalten. Die Forschung hierüber ist daher von hoher klinischer Relevanz.

Keywords Osteoporosis, mechanotransduction, primary cilium, mechanosensitivity, aging

Summary Bone is permanently adapted to mechanical forces resulting from individual habits and lifestyle, to generate an adequate fracture resistance for this natural environment. Osteoporosis is characterized by fragility fractures under nontraumatic circumstances, due to deficits in bone mass, structure and quality. Osteoporosis can be interpreted as a syndrome of dysadaptation, either caused by disuse and immobilization and/

Mechanotransduction in aging and osteoporosis Osteologie 2010; 19: 232–239 eingereicht: 3. August 2010 angenommen: 3. August 2010

or by alterations in the mechanosensitivity of osteoblasts and osteocytes. Mechanical forces, applied by stretching, compression or fluid shear stress, are transferred to cells via molecular structures such as adhesion molecules, receptors, channels and the cytoskeleton. Signal transduction cascades and the consecutive nuclear gene regulation translate forces into biological signals. In addition, subcellular organelle structures like the primary cilium are being discussed as putatively important mediators of mechanotransduction in bone cells, although their association with bone pathophysiology remains to be shown. Alterations to signal transduction in osteoporosis do involve mechanisms of mechanotransduction, as can be deduced from the main risk factors for osteoporosis. Estrogens are mechanosensitizers, and the risk of dysadaptation increases during menopause. Cellular ageing is associated with alterations in mechanotransduction, as has been demonstrated, e. g. in so called laminopathies, monogenetic preclinical and clinical model diseases for premature ageing. Many strong candidate genes, which have recently been described as the genetic background for osteoporosis, are also involved in the regulation of mechanotransduction. Moreover, there is evidence that the anabolic treatment effect of parathyroid hormone/teriparatide is abolished by unloading. Strong indirect evidence for the impact of mechanosensitivity comes from the fact that almost no treatment effect with any current anti-osteoporotic drug is sustained permanently, indicating that there is a problem with the threshold of mechanosensitivity. A series of antiresorptive and anabolic treatment modalities is already on the market, more of them are being developed. Having for example a small molecule mechanosensitizer would be an ideal instrument to either gain bone mass using this principle and/or maintain the success of different treatment modalities. Hence research on this issue is of enormous clinical relevance.

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Osteoporose ist eine Erkrankung des Knochens, bei der aufgrund struktureller und funktioneller Defizite Fragilitätsfrakturen auftreten. Zu diesen sogenannten „major osteoporotic fractures“ zählen hüftnahe Frakturen, Wirbelkörperfrakturen, Radiusfrakturen und Humerusfrakturen. Als Hauptrisikofaktoren gelten heute in vielen Leitlinien der Diagnostik und Therapie weltweit neben der Genetik das weibliche Geschlecht, die Knochenmasse und das Alter. Osteoporose ist eine polygenetische Erkrankung; die Knochenmasse und verschiedene Parameter des Knochenstoffwechsels aber auch der Anatomie des Knochens werden in etwa mit 60 bis 80 Prozent genetischem Anteil weitergegeben. Der Lebensstil, die Umgebung und verschiedene vorliegende Erkrankungen können dabei einen wesentlichen Einfluss auf die Manifestation einer Osteoporose haben. Krankheitsbedingte Immobilisation und mangelnde Bewegung haben einen sehr großen Einfluss auf die Entwicklung einer Osteoporose. Insofern ist es zweifellos richtig, dass die sitzende Lebensweise und das ungenügende körperliche Training Risikofaktoren darstellen, die populationsweit in unseren Industrienationen vielleicht sogar als die wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren einzuschätzen sind (1–3). Andererseits ist es unbestreitbar, dass es Menschen gibt, die ohne Sport und ohne größere körperliche Belastungen ein Leben lang keine Fragilitätsfrakturen entwickeln, während andere trotz intensiver adäquater Trainingsprogramme und bei sonst vollständiger Gesundheit Fragilitätsfrakturen bekommen. Akzeptiert man die Voraussetzung, dass es sensorische Mechanismen im Knochen geben muss, die eine biologische Antwort auf die einwirkenden mechanischen Kräfte auslösen und dadurch eine adäquate Anpassung der Biologie an die mechanische Umgebung ermöglichen, so muss man folgerichtig die Hypothese aufstellen, dass bei Osteoporose eine Dysadaptation vorliegt, die nicht in der Lage ist, die erforderliche Frakturresistenz des Knochens auf ein angemessenes Maß entsprechend der ankommenden Kräfte einzustellen. Osteoporosepatienten bräuchten also ein höheres Maß an Krafteintrag, um den

gleichen Effekt auszulösen wie bei ihren gesunden Vergleichspartnern, oder sie können bei schweren Störungen durch Training diese Defekte überhaupt nicht kompensieren. Ob es sich dabei bereits um eine evolutionäre Dysadaptation handelt, erscheint zwar eher fraglich, bliebe aber zu beweisen (4). In den vergangenen Jahren wurden die molekularen Mechanismen der Mechanotransduktion in vielen Systemen des Organismus erforscht und auch teilweise aufgeklärt. Ein gutes Beispiel für ein System, das täglich multiplen mechanischen Kräften in höchstem Maße ausgesetzt ist, wäre das vaskuläre System und hier in erster Linie die endothelialen Zellen und die darunter liegenden Muskelzellen (5, 6). Die Regulation des Knochens ist mindestens in ähnlichem Ausmaß durch mechanische Kräfte beeinflusst (7, 8). Der Knochen zeigt als Versagensreaktion die Fraktur, entweder als akutes Ereignis oder als Ermüdungsfraktur. Die Besonderheit des Knochens ist unter gesunden Umständen die erhebliche Regenerationskapazität und die Reparaturkapazität für die Wiederherstellung von sogenannten Microcracks. Die Anpassungsreaktionen an Umstellung der Krafteinstrahlung oder Änderung der Kraftintensität erlauben es unter normalen Umständen, eine große Breite physiologischer Belastungssituationen abzudecken. Die Besonderheit eines osteoporotischen Knochens ist, dass diese Anpassung verlorengegangen ist, sei es aufgrund mangelnder Herausforderung oder aufgrund krankheitsspezifischer und/oder altersspezifischer Störung der mechanisch induzierten Signaltransduktion. Wenn die biologische und biochemische Dysadaptation sehr ausgeprägt ist, besteht möglicherweise durch Akkumulation von Mikroschäden sogar die Gefahr, Frakturen zu fördern. Daher ist die Betreuung von Osteoporose-Patientinnen und -Patienten sehr differenziert und erfordert eine entsprechende Kompetenz (2, 9).

Grundlagenwissenschaft Zelluläre Strukturen und Mechanotransduktion in Physiologie und Pathophysiologie Molekulare Mechanismen Die molekularen Mechanismen der Mechanotransduktion werden in diesem Heft im Beitrag „Signaltransduktionswege der Mechanotransduktion in Knochenzellen“ von Liedert et al. abgehandelt (Seite 240 ff.) Mesenchymale Zellen sind von Beginn an mechanosensitiv. Die Zellen des Knochens, denen man den höchsten Anteil in der Übertragung der Kräfte zuschreibt, sind die Osteozyten (10). Dies trifft deren anatomische Situation umso mehr, als sie in einem Flüssigkeitssaum in einer Lakune eingebettet sind (7, 11, 12). Mechanische Effekte auf mesenchymale Stammzellen (MSC) respektive skelettale Vorläuferzellen wurden vielfach beschrieben (7, 13). Die Möglichkeit der Übertragung zellulärer Signale und die Transformation in biochemische Signalwege spielt wohl bereits eine wesentliche Rolle in der Zelldeterminierung (commitment) (14, 15). Es ist anzunehmen, dass auch sehr frühe regenerative Signale auf mechanische Reize reagieren, so dass die Mechanotransduktion auch als medikamentöses Target für die Regeneration und Therapie des Knochenverlusts diskutiert und auch in der Entwicklung des Tissue Engineering berücksichtigt wird (16, 17). Auch primäre und determinierte Osteoblasten ex vivo zeigen Effekte auf die Genregulation nach mechanischer Belastung. Die hier angewendeten mechanischen Stimulationsschemata sind in der Regel zyklische Dehnungsschemata (18, 19). Manche Arbeiten sprechen dafür, dass auch Osteoklasten während ihres Mitwirkens am Remodellingprozess auf die einwirkenden mechanischen Kräfte ansprechen und damit sehr stark an der Ausrichtung der Trabekel nach den Krafttrajektorien beteiligt sind (20, 21). Die Empfindlichkeit der Reaktion auf das mechanische Signal würde einen sehr sensiblen Stellparameter im Sinne der Mechanosensitivität darstellen, der geeignet ist, als „Modifyer“ der adaptiven Reaktion des Knochens auf mechanische Signale zu fungieren und der

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Subzelluläre Strukturen

Abb. 1 Zentrale Regulatoren der Knochenmasse durch Anbau und Abbau und deren Modulation durch Mechanotransduktion

Abb. 2 Schematische Darstellung des Ziliums und der passiven Bewegung unter Flüssigkeits-ScherStress. Die Struktur des Ziliums ist eine Ausbuchtung der Zellmembran. Sie beinhaltet eine Struktur aus Mikrotubuli mit neun bis elf Tubuli auf einem Basalkörper, das Axonem, das durch Transitions-Fibern am Korpus des Ziliums verankert ist. Bewegung löst verschiedene Mechanismen der intrazellulären Signaltransduktion aus; nach (40, 41)

selbstverständlich auch im Zentrum der Pathophysiologie von Erkrankungen stehen kann, wie das an Zellen von Patienten mit Osteoporose oder Osteoarthritis gezeigt wurde (22). Die Hauptregulatoren des Knochenstoffwechsels und der Knochenmasse sind in vielfacher Weise mit der Mechanotransduktion verknüpft. So ist das RANK/ RANKL/OPG-System eng mit der Signal-

wirkung über Östrogene oder auch Parathormon verschaltet und damit unterliegt es indirekt mechanischen Einflüssen. Auch Immobilität oder Schwerelosigkeit bewirken unmittelbar osteoklastenvermittelten Knochenverlust über eine Hochregulation von RANKL (23, 24). Sclerostin selbst wird durch mechanische Reize reguliert, und so wird auf diesem Wege die Knochenmasse stark beeinflusst (씰Abb. 1) (25, 26).

Membranständige Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle und Kanäle können mechanische Signale aufnehmen und in biologische Signale übersetzen. Im Kontext eines Gewebes wird die Fortleitung mechanischer Einflüsse durch die Adhäsion der Zellen untereinander und intrazellulär auch durch die Quervernetzung des Zytoskeletts moduliert (27). Es werden aber auch subzelluläre Strukturen beschrieben, die einen Einfluss auf die Mechanotransduktion haben könnten. Die Auslösung einer intrazellulären Signalübertragung durch einen mechanischen Reiz, möglicherweise in diesem Fall bevorzugt Fluid-Shear-Stress, erfolgt auch über sogenannte Mechanosomen (28) oder über das sogenannte primäre Zilium (씰Abb. 2) (29). Von besonderem Interesse scheint in letzter Zeit das primäre Zilium der Zelle, dessen Struktur und Signalübertragung in den vergangenen zehn Jahren besonders intensiv erforscht wurde anhand von polyzystischen Nierenerkrankungen (29, 30). Dessen mögliche Bedeutung als zelluläres Organell der Mechanotransduktion beispielsweise des Osteozyten wurde erst kürzlich intensiver diskutiert (31, 32). Es handelt sich um einen Zellfortsatz mit definierter Substruktur, der sich selbst nicht aktiv bewegt, aber wohl passiv bewegt werden kann (씰Abb. 2). Das Zellorganell fungiert je nach Zelltyp als Chemosensor oder Mechanosensor. Die Signalübertragung nach Flüssigkeits-Scher-Stress über das Zilium ist zum Beispiel für den HedgehogSignalweg gezeigt worden, kann aber prinzipiell auch über Kalzium-Flux als second messenger erfolgen (33). In der Niere sind Gene wie PKD1 und PKD2 als Bestandteile des für das primäre Zilium relevanten Polycystin-Komplexes mit der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung assoziiert (34). In die Entstehung polyzystischer Nieren sind jedoch eine Reihe von Fehlregulationen unterschiedlichster Signalnetzwerke involviert und systembiologische Analysen sprechen dafür, dass hier auch altersassoziierte Gene eine Rolle spielen (35). Interessanterweise wurde mit dem Kanal OCR-2 ein weiteres Gen gefunden, das für die mechanosensitive Funktion des Ziliums auch in Chondrozyten relevant ist

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und mit der Regulation der Langlebigkeit assoziiert wird (36–38). Somit ist sicher, dass das Zilium und die für seine Funktion relevanten Gene in Knochenzellen exprimiert werden und funktionelle Bedeutung für die Mechanotransduktion haben (31). Inwiefern analog zu anderen Organen das Zilium auch in Knochenzellen eine Bedeutung in der Pathophysiologie von Krankheiten wie Osteoporose hat, bleibt zu zeigen. Knochenzellen unterscheiden sich jedenfalls bei Erkrankungen und im Alter in ihrer Mechanosensitivität von jungen und gesunden Zellen, so dass zukünftige Forschungsergebnisse in dieser Beziehung zu erwarten sind (22, 39–41).

Tiermodelle und Mechanotransduktion in mesenchymalen Zellen In den vergangenen Jahren wurden einige Mausmodelle und Test-Setups in der Maus entwickelt, die es erlauben, die Antwort des Skeletts auf mechanische Reize in vivo zu testen (42). Auf diese Weise hat man die enorme Bedeutung der Osteozyten (10, 12) und der Modulation der Mechanotransduktion durch Östrogene (43–48) gut erforschen können (siehe auch den Beitrag von Liedert et al. auf Seite 240 ff. in diesem Heft). An solchen Modellen wurden auch bereits pathophysiologische Einflüsse getestet, die eine Bedeutung der molekularen Mechanismen auf die Pathogenese des Knochenverlusts wie bei chronischer Entlastung (49) erwarten lassen. Die Induktion einer Apoptose von Osteozyten in der Schwerelosigkeit ist ein eindrucksvolles Beispiel hierfür (50).

Regulatoren der Mechanotransduktion – präklinische und klinische Evidenz Fehlender Krafteintrag durch sitzende Lebensweise, Immobilisation und Sarkopenie Es steht außer Frage, dass Immobilisation durch Krankheit und/oder Lebensweise Knochenverlust bedingt. Die klassischen Hinweise für diesen engen Zusammenhang

werden aus den Untersuchungen in der Raumfahrtforschung, den sogenannten Bedrest-Studien, und an Befunden bei Lähmung eindrucksvoll untermauert (51, 52). Andererseits besteht auch hier eine große interindividuelle Variabilität. Schon an Untersuchungen bei Gesunden zeigt sich somit eine unterschiedliche Disposition für das Ausmaß des Knochenverlusts bei vermindertem Krafteintrag. Diese Variabilität geht mit Sicherheit in das kumulative individuelle Risiko für das Entstehen einer Osteoporose ein. Wir kennen allerdings noch keinen Test, um hiermit Risikopersonen zu identifizieren, auch wenn er vielleicht in naher Zukunft aus den Ergebnissen der genetischen Forschung entwickelt werden kann (53) (siehe unten). Gute Identifikationsmöglichkeiten haben wir hingegen durch Funktionstests der muskuloskelettalen Einheit, die besonders beim geriatrischen Assessment eine große Rolle spielen. Die Sarkopenie, der mit Alterung häufig assoziierte Verlust von Muskelmasse, ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Immobilität, mangelnden Krafteintrag und konsekutiven Knochenverlust, vergesellschaftet mit Sturzneigung (54, 55). Vordergründig scheint hier alleinig ein Defizit des Krafteintrags vorzuliegen. Die Tatsache aber, dass Signalmoleküle für die Regulation der Muskelmasse wie Myostatin, per se und über Interaktion mit knochenwirksamen Signalmolekülen, wie BMP, eine Auswirkung auf die Knochenmasse haben, lässt vermuten, dass hier auf vielen Ebenen, nicht zuletzt der des genetischen Hintergrunds, eine intensive biochemisch/biologische und physikalische Verschaltung der Pathophysiologie vorliegt (56).

Östrogene und IGF-1 Das Ansprechen der molekularen Mechanismen der Mechanotransduktion auf Östrogene wurde im Artikel von Liedert et al. auf Seite 240 ff. in diesem Heft ausführlich beschrieben. Da IGF-1 ein Zielgen für den Östrogenrezeptor (ER) ist, kann man die Effekte von IGF-1 im Gefolge der ER-modulierten Mechanotransduktion durchaus als Bestandteil des Modellings bei hohem Strain betrachten. Solche Mechanismen

sind pathyphysiologisch wichtig bei der mit der Anorexie assoziierten Form der Osteoporose, bei der ein kombinierter Mangel an Östrogenen und IGF-1 besteht, so dass in dieser Situation sehr leicht Stressfrakturen entstehen, die auch Ausdruck einer gestörten Mechano-Adaptation sind (57). Der Verlust der Sexualhormonproduktion in der Menopause stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose dar. Die Evidenz, die aus klinischen Arbeiten hierfür zu erbringen ist, besteht z. B. darin, dass der primär lineare Zusammenhang zwischen Muskelmasse und Knochenmasse im Verlauf der Pubertät bei Mädchen unterbrochen wird und vermehrt Knochenmasse angelegt wird, ohne dass gleichzeitig die Muskelmasse zunimmt (58). Das Einsetzen der vermehrten Produktion von Östrogenen in der Pubertät führt also zu einer Mechanosensitivierung des Knochens, was eine Steigerung der Knochenmasse ohne eine wirkliche Steigerung der Krafteinwirkung bedingt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass in der Perimenopause – der Zeit des Verlusts der Sexualhormonproduktion – durch eine Steigerung der körperlichen Aktivität, mithin eine vermehrte Krafteinwirkung auf die skelettalen Strukturen, der perimenopausale Verlust der Knochenmasse effektiv aufgehalten werden kann (59, 60). Dies ist auf dem Hintergrund der beschriebenen molekularen Daten gute klinische Evidenz für die Bedeutung der Mechanotransduktion bei der Erhaltung der Knochenmasse. Für die Pathophysiologie ist hierbei unter Umständen von Bedeutung, welche Restproduktion an Östrogenen durch die Nebennierenrinde oder auch lokal in den Zellen selbst vorhanden ist, die ausreicht um die Mechanosensitivität zu erhalten (61). Die lokalen Mechanismen des Metabolismus von Steroidhormonen in Knochenzellen sind diesbezüglich von höchstem Interesse. Wenn die Hypothese stimmt, dass Knochenzellen im Gegensatz zu Zielzellen der sekundären Geschlechtsorgane die Fähigkeit haben, z. B. den Vorläufer DHEA in Östradiol umzuwandeln, so ergäbe sich hieraus eine gewebespezifische Versorgung mit Östradiol durch Gabe des speziellen Vorläuferhormons, die auch die Mechanosensitivität des Knochens positiv beeinflussen könnte.

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Obwohl die Östradiol-Spiegel im Serum nicht vollständig die lokale Situation im Gewebe widerspiegeln, wird häufig ein Grenzwert von 30 pg/ml als ausreichend angesehen, während Spiegel unterhalb dieser Marge sowohl beim Mann als auch bei der Frau mit der Osteoporose assoziiert sind. In einer Studie wurde der Grenzwert für eine knochenprotektive Wirkung sogar bei 10 pg/ml angesetzt (62). Zwar kann dies ein grober Anhaltspunkt sein für die klinische Praxis, es muss aber immer bedacht werden, dass neben der enormen Schwankungsbreite in der Sensitivität käuflicher Immunoassays auch berücksichtigt werden sollte, dass gleichzeitig eine Berichtigung der gemessenen Serumspiegel mittels der gemessenen Spiegel an sex-hormone-binding-globulin SHBG durchgeführt werden müsste, um die wirkliche biologische Verfügbarkeit von Steroiden beurteilen zu können. Erhöhte Werte für SHBG sind beim Mann häufig mit Osteoporose vergesellschaftet (63–66). Die Hypothese, dass bereits relativ niedrige Spiegel an biologisch verfügbarem Östradiol geeignet sind, den Knochenabbau zu bremsen, wird gestützt durch Interventionsstudien mit „ultra-niedrigen“ Dosen von Östradiol, die sich bereits in einer Dosierung von 250 μg oder 140 μg pro Tag als effektiv erwiesen. Aber auch in solchen Studien war die unterliegende eigene Restproduktion an Steroidhormonen relevant für den Therapieerfolg (67, 68). Insgesamt scheint eine ausreichende Restproduktion von Sexualhormonen, lokal und/oder systemisch, wichtig für den Erhalt der Knochenmasse, und es kann angenommen werden, dass bei einem erheblichen Anteil von Osteoporosepatienten die Mechanosensitivität durch einen relativen Östrogenmangel beeinträchtigt ist.

Regulation der Mechanotransduktion durch Parathormon Parathormon und davon abgeleitete Peptidfragmente wie Teriparatid sind in der Lage, bei intermittierender Gabe eine anabole Wirkung auf den Knochen auszuüben. Zukünftige anabole Therapien werden auch andere osteogene Signalwege, wie den wnt/frz-Signalweg, adressieren (69, 70). Die Signalwirkung über den Typ-1-Parat-

hormon-Rezeptor (PTHR1) ist eng mit der Mechanotransduktion verknüpft. Eine kürzlich publizierte Arbeit beschreibt eine Konformationsänderung des PTHR1 auf mechanische Einwirkung hin, die in Anwesenheit und in Abwesenheit von Ligand (hier 1–34 und 3–34 PTH) ausgelöst werden kann, wobei Interaktionen zwischen Ligandenbindung und Einwirkung von Scher-Stress bestehen (71). Bereits vor mehr als zehn Jahren wurden ähnliche Interaktionen zwischen biochemischen Signalen und Krafteinwirkung beschrieben, die an Osteozyten gezeigt wurden (72, 73). Molekulare Mechanismen, die hierbei eine Rolle spielen, sind z.B. die NO-Produktion und die Prostaglandin-E2-Produktion auf mechanischen Reiz hin (74). Eine zentrale Schaltstelle für die Interaktion zwischen Parathormon und mechanischen Kräften konnte kürzlich identifiziert werden. Knockout-Mäuse für das Protein Nmp4/CIZ (nuclear matrix protein 4/cas interacting zinc finger) haben eine deutlich verstärkte Reaktion auf PTH und sind zudem resistent gegen immobilisationsbedingten Knochenabbau (75, 76). Solche Interaktionen können im Tierversuch bestätigt werden und das biologische Ergebnis ist eine Verstärkung der anabolen Wirkung z. B. des Teriparatid durch mechanische Stimulation, während fehlende Krafteinwirkung in einem Modell der Entlastung einer Extremität fast keine PTHWirkung auf den Knochen zeigt (77, 78). Alterung von Versuchstieren wirkt sich auf die PTH-Wirkung differenziell aus. Die anabole Wirkung auf die Knochenmasse von Wirbelkörpern scheint im Alter verstärkt, im Bereich des Schenkelhalses änderte sich die „response“ nicht signifikant mit dem Alter. Eine Untersuchung über den Einfluss der Mechanosensitivität auf diese altersassoziierten Phänomene wurde nicht durchgeführt (79). Solche Ergebnisse aus den präklinischen Versuchsanordnungen haben eine hohe Relevanz für die therapeutische Situation beim Menschen, da sie die Hypothese aufstellen lassen, dass für die effiziente anabole Therapie mit Parathormon und Teriparatid der Einsatz mechanischer Stimulation und Physiotherapie unbedingt erforderlich ist. Hierfür lassen sich bislang in der klinischen Literatur nur wenige Belege fin-

den, da multimodale Therapiestudien mit einem solchen Design der Interaktion medikamentöser mit physikalischer Therapie fehlen. Allerdings konnte man mittels hochauflösender Computertomografie unter Therapie zeigen, dass Berechnungen der Antwort auf die Therapie mit Teriparatid besonders in solchen Regionen eine hohe Response zeigen, die einen hohen Eintrag an mechanischer Energie und im Falle von Wirbelkörpern damit auch eine große Gefahr der lokalen Sinterfraktur aufweisen (80, 81). Verfeinerung solcher Messmethoden scheint in Zukunft geeignet, die Interaktion zwischen PTH/Teriparatid und mechanischer Stimulation zu quantifizieren.

Mechanorelevante Gene und Genetik der Osteoporose Die Erforschung der genetischen Prädisposition hat in den vergangenen zwei Jahrzehnten – allerdings unter dem Einsatz sehr hoher Forschungsinvestitionen – nun doch einige Fortschritte gemacht. Es konnte eine Reihe von Genen identifiziert werden, bei denen genetische Veränderungen mit der Osteoporose und vor allem auch mit dem Endpunkt Frakturen assoziiert sind. Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit extrahierte von 150 Kandidatengenen eine Handvoll solcher, die signifikant mit Knochendichte und/oder Frakturen assoziiert waren (ESR1, LRP4, ITGA1, LRP5, SOST, SPP1, TNFRSF11A, TNFRSF11B, und TNFSF11). Von diesen wiederum sind die meisten direkt oder indirekt mit der Regulation der Knochenmasse über Mechanotransduktion verknüpft (씰Tab. 1) (53, 82). So gibt es eine Reihe von Arbeiten, die beschreiben, dass Osteopontin die Mechanotransduktion moduliert. Am eindrucksvollsten wird dies dargestellt durch die Osteopontin-KO-Maus, die offenbar resistent ist gegen den Knochenverlust durch Immobilisation und fehlenden Krafteintrag (83). Ähnliches gilt für die Integrine, obwohl hier nicht dem Integrin alpha 1, sondern dem Integrin beta 1 der wichtigere Beitrag zugeschrieben wird (84). Östrogenrezeptoren sind besonders im Zusammenhang mit dem wnt/frz-Sig-

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Tab. 1

Liste der Kandidatengene, die signifikant mit der Knochendichte und/oder dem Frakturrisiko assoziiert sind; mod. nach Richards et al. 2010 (53)

Kandidatengen

BMD LWS

BMD FN

Vertebrale Frakturen

Nonvertebrale Frakturen

Osteopontin

+



+

+

Integrin alpha 1

+



Östrogenrezeptor α

+

+

Osteoprotegerin

+

+

RANKL

+



+

-

RANK

+



+

-

LRP4

+

+

LRP5

+





+

Sclerostin

+





+

Zeichen und Abkürzungen: keine Zeichen = keine Informationen; + = signifikanter Zusammenhang mit einem oder mehreren Basenaustausch-Ereignissen; – = kein signifikanter Zusammenhang mit den untersuchten Polymorphismen; BMD LWS = Knochendichte an der Lendenwirbelsäule (DXA); BMD FN = Knochendichte am Schenkelhals (DXA)

93). Dabei ist die Farnesylierung von Lamin A ein wichtiger Aspekt, so dass die Behandlung mit Hemmern von Enzymen des Mevalonatstoffwechsels wie CoenzymA-Reduktase (Statine) oder Farnesylsynthase (Bisphosphonate) hier ein besonderes Potenzial haben könnte. Im Tierversuch hat die kombinierte Therapie mit Statinen und Bisphosphonaten bereits einen lebensverlängernden Effekt gezeigt (94). In mesenchymalen Stammzellen aus gealterten Ratten konnte die Berliner Arbeitsgruppe um Georg Duda bereits nachweisen, dass ein gestörter Actin-Turnover vorliegt, der möglicherweise einen Teil zu Störungen der Mechanotransduktion beiträgt. Mehr noch, Alterung veränderte mechanische Effekte im Zusammenhang mit der Knochendefekt-Heilung (95, 96).

Fazit nalweg von besonderer Bedeutung für die Mechanotransduktion (siehe auch den Beitrag von Liedert et al. auf Seite 240 ff. in diesem Heft), und auch den Modulatoren des wnt-Signalwegs, den LRPs und dem Sclerostin kommt hier eine große Bedeutung zu. Man kann somit konstatieren, dass Gene, die in die Mechanismen der Mechanotransduktion involviert sind, eine herausragende Rolle für die genetische Präsdisposition bei der Osteoporose spielen. Auch diese Befunde sprechen dafür, dass das Syndrom der Dysadaptation an mechanische Kräfte in hohem Ausmaß von den Veränderungen der molekularen Mechanotransduktion beeinflusst wird.

Mechanorelevante Gene und Alterung Alterung ist ein multifacettiertes Geschehen, das ebenfalls durch genetische Prädisposition modifiziert werden kann. Auch bei der Identifikation von Genen, die mit der Alterung respektive der Langlebigkeit assoziiert sind, wurden in den vergangenen Jahrzehnten erhebliche Fortschritte gemacht. Weitreichende Erkenntnisse hat die

Erforschung monogenetischer ProgerieSyndrome erbracht. Die Effekte von frühzeitiger Telomerverkürzung, Funktionsstörungen des Lamin A und Mutationen in verschiedenen Helikasen verursachen jeweils eine frühzeitige Alterung, wobei die Osteoporose oder eine Osteopenie jeweils Bestandteil des Syndroms ist (85, 86). Auch Mutationen der Metalloprotease ZEMPSTE 24 und der Knockout im Versuchstier sind mit einer frühzeitigen Alterung verknüpft, die eng mit den sogenannten Laminopathien zusammenhängt (87). Der molekulare Mechanismus des Knochenverlusts bei den Laminopathien wurde u. a. auf Störungen und Defekte in der Mechanosensitivität zurückgeführt (88, 89). Tatsächlich lässt sich nachweisen, dass durch Funktionsstörungen des Lamin A die nukleäre Adaptation an Scher-Stress gestört wird (90, 91). Es entwickelt sich eine überhöhte Mechanosensitivität, die im Falle von Endothelien zu einer Schädigung der Arterienwand führt und Arteriosklerose fördert. Ob man analoge Vorgänge im Knochen ebenfalls beobachtet, z. B. mit konsekutivem Verlust von Osteozyten, ist nicht untersucht. Lamin-A-Knockdown in vitro hemmt die osteogene Differenzierung (92,

Die Mechanismen der Mechanotransduktion haben eine erhebliche klinische Bedeutung. Die Einwirkung von Kräften ist in vielen Organen von einem entsprechenden adaptiven Modeling begleitet. Ebenso häufig sind pathologische Zustände durch fehlende oder übermäßige Einwirkung von Kräften verursacht. Osteoporose ist eine Störung der Adaptation des Knochens an die natürliche Umgebung und die Anforderungen der individuellen Lebensweise, ausgelöst durch mangelnden Krafteintrag oder durch eine Störung der Mechanotransduktion/Mechanosensitivität. Die gestörte Anpassung führt zu einem Missverhältnis zwischen natürlichen Erfordernissen und Frakturresistenz mit der Folge von Fragilitätsfrakturen. Evidenz aus der Pathophysiologie und der Genetik spricht dafür, dass solche Regelstörungen bei der Osteoporose häufig sind. Jegliche Therapie, die nicht diese Regulationsstörung mit adressiert, muss daher als symptomatisch bezeichnet werden und ist erfahrungsgemäß nicht nachhaltig. Forschung auf diesem Sektor ist sicher unbedingt erforderlich: Sie hat eine hohe klinische Relevanz, die möglicherweise auch für andere Organe wie Herz und Lunge von Bedeutung ist, die ebenfalls sehr stark einem mechanisch induzierten Modeling ausgesetzt sind.

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Osteologie 3/2010

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