Diplomarbeit

KATECHOLAMINE UND ANDERE SYMPATHOMIMETIKA IN DER NOTFALLMEDIZIN

eingereicht von

Arthur Kroisel

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der

Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i.R. Mag. Dr. Eckhard Beubler Ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer

Graz, am 30.05.2017

Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.

Graz, am 30.05.2017

Arthur Kroisel eh

I

Danksagungen Zu Beginn möchte ich hiermit zunächst Herrn Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr. Beubler für die Bereitschaft die Betreuung dieser Diplomarbeit zu übernehmen und für den reibungslosen Ablauf danken. Ein weiteres Dankeschön gilt auch meinen Freunden und Kollegen von der Universität sowie vom Grazer Roten Kreuz. Sie haben mein Interesse für die Notfallmedizin geweckt, mir unter die Arme gegriffen als es darum ging durchzuhalten und mir viele lehrreiche Stunde geschenkt. Danke an dieser Stelle insbesondre an Patrick, Gabriel und Gregor, von denen ich viel lernen konnte und die mich einerseits mit vielen aufbauenden Worten sowie andererseits mit den notwendigen Tritten zum Ziel gebracht haben. Nicht vergessen möchte ich Judith, die es sich als Mathematikerin angetan hat dieses medizinische Wortwirrwarr Korrektur zu lesen und es mit mir unter einem Dach aushält. Ein ganz besonderes Dankeschön möchte ich an dieser Stelle noch meiner Familie, insbesondre meinen Eltern widmen, die mich während dieses Studiums immer unterstützt und mir somit die Freiheit gelassen haben mir meine Träume zu erfüllen. Danke, dass ich immer darauf bauen konnte, dass ihr in allen Lebenslagen hinter mir steht.

II

Zusammenfassung Nicht viele Ärztinnen und Ärzte setzen sich im Studium und im weiteren Beruf intensiv mit Notfällen auseinander. Dennoch kann es jeder/m Ärztin bzw. Arzt passieren in eine Notfallsituation zu geraten. Diese Arbeit soll einen Einblick geben wie Katecholamine und andere Sympathomimetika die Physiologie des Organismus beeinflussen, an welchen Stellschrauben sie drehen und was das Resultat dieses Drehens ist. Sie soll das Wissen über Sympathikus und Parasympathikus, über deren Verhalten und Aufgaben auffrischen und erweitern und somit das Verständnis erleichtern, warum gewisse Substanzen im Gegensatz zu anderen Wirkungen erzielen und umgekehrt. Somit geht diese Arbeit im ersten Abschnitt zunächst auf die zugrundeliegende Physiologie ein. Welche Rezeptoren werden angesprochen, wo befinden sie sich, welche Wirkung vermitteln sie. Zusätzlich wird ein kleiner Blick in die Vergangenheit vorgenommen und die Geschichte der Katecholamine und ihrer Synthese aufgerollt. Im zweiten Abschnitt werden einige Wirkstoffe vorgestellt und ihre Wirkung erläutert. An dieser Stelle sei erwähnt, dass keine der Auflistungen von Indikation, Kontraindikation und Nebenwirkungen einen Anspruch auf Vollständigkeit legt. Sie sollen lediglich ein paar wichtige, dem Verständnis dienliche, Übersichten darstellen. Es wird empfohlen vor jedem Gebrauch eines Medikaments sich mit der derzeit gültigen Fachinformation auseinanderzusetzen. Im dritten und letzten Abschnitt wird auf einige Notfälle, auf die man treffen kann eingegangen. Häufig wird dies präklinisch als Notärztin oder Notarzt passieren, aber auch innerklinisch können natürlich Komplikationen oder Notfälle auftreten, die ein sofortiges Handeln erfordern. Insofern ist ein möglichst breit gefächertes Wissen über die Thematik vonnöten, um in der Notsituation ruhig und sicher zu handeln.

III

Abstract Not many doctors have to deal with emergency situations during their studies or profession. Still, the chances are high for them to find themselves in one. This thesis was written in order to give an insight into how catecholamines and other sympathomimetic substances influence the physiology of the organism. Its purpose was to convey knowledge about the sympathetic and the parasympathetic nervous system and about their behavior and purposes, in order to facilitate the understanding of why certain substances work in cases that others don’t and the other way around. Therefore, the first chapter explains the basic physiology, which receptors are activated, where they are situated and which reaction their activation evokes. Furthermore, a little bit of light is shed on the history of catecholamines and their synthesis. In the second chapter, several substances are introduced and their effect explained. It should be noted that all the lists in this thesis are not to be seen as complete but much more as a help to understand the topic better. Therefore, it is vital to read and understand the prescribing information before giving any of the listed substances to a patient. The third and last chapter contains a few emergency situations in which doctors can find themselves either inside the hospital or outside and which are in need for immediate care. Therefore, a broad knowledge is needed to stay calm and make the right decisions in these stressful moments.

IV

Inhaltsverzeichnis Danksagungen .................................................................................................................. II Zusammenfassung ...........................................................................................................III Abstract .......................................................................................................................... IV Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................. V Glossar und Abkürzungen .............................................................................................. VII Abbildungsverzeichnis .................................................................................................. VIII 1 Einleitung ...................................................................................................................1 1.1 Rezeptoren ...........................................................................................................1 1.1.1 α1 ..................................................................................................................2 1.1.2 α2 ..................................................................................................................2 1.1.3 β1 ..................................................................................................................2 1.1.4 β2 ..................................................................................................................3 1.2 Sympathikus / Parasympathikus ...........................................................................3 1.2.1 Das vegetative Nervensystem .......................................................................3 1.2.2 Aufbau und Anatomie ...................................................................................4 1.2.3 Transmitter ...................................................................................................5 1.3 Sympathomimetika ..............................................................................................6 1.4 Die Synthese der Katecholamine ..........................................................................7 1.5 Die Geschichte der Katecholamine.......................................................................8 2 Wirkstoffe ..................................................................................................................9 2.1 Adrenalin .............................................................................................................9 2.1.1 Indikationen ................................................................................................ 11 2.1.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 11 2.1.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 12 2.2 Noradrenalin ......................................................................................................13 2.2.1 Indikationen ................................................................................................ 14 2.2.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 14 2.2.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 14 2.3 Dobutamin ......................................................................................................... 15 2.3.1 Indikationen ................................................................................................ 16 2.3.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 16 2.3.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 17 2.4 Dopamin ............................................................................................................ 17 2.4.1 Indikationen ................................................................................................ 18 2.4.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 18 2.4.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 18 2.5 Ephedrin ............................................................................................................ 19 2.5.1 Indikationen ................................................................................................ 20 2.5.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 20 2.5.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 20 2.6 Salbutamol......................................................................................................... 21 2.6.1 Indikationen ................................................................................................ 22 2.6.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 22 2.6.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 23 2.7 Terbutalin ..........................................................................................................23 2.7.1 Indikationen ................................................................................................ 24 2.7.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 24 2.7.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 25 2.8 Hexoprenalin ..................................................................................................... 25 V

3

4 5 6

2.8.1 Indikationen ................................................................................................ 26 2.8.2 Kontraindikationen ..................................................................................... 26 2.8.3 Nebenwirkungen ......................................................................................... 26 Notfälle .................................................................................................................... 27 3.1 CPR ................................................................................................................... 27 3.1.1 Reversible Ursachen: 4Hs & HITS.............................................................. 27 3.1.2 Der CPR-Algorithmus (Erwachsene) .......................................................... 30 3.1.3 CPR Algorithmus (Kinder) ......................................................................... 33 3.1.4 Die Rolle der Katecholamine in der CPR .................................................... 35 3.2 Schock ............................................................................................................... 36 3.2.1 Definition ................................................................................................... 36 3.2.2 Pathophysiologie des Schocks..................................................................... 36 3.2.3 Hyperdynamer vs. Hypodynamer Schock.................................................... 38 3.2.4 Arten des Schocks....................................................................................... 39 3.2.5 Die Rolle der Katecholamine im Schock ..................................................... 40 3.3 Anaphylaxie ....................................................................................................... 41 3.3.1 Definition, Epidemiologie und Auslöser der Anaphylaxie ........................... 41 3.3.2 Pathophysiologie der Anaphylaxie .............................................................. 41 3.3.3 Symptome und Schweregrade der Anaphylaxie...........................................42 3.3.4 Therapie der Anaphylaxie ...........................................................................43 3.4 Bradykardie ....................................................................................................... 45 3.4.1 Definition & Ursachen der Bradykardie ...................................................... 45 3.4.2 Therapie der Bradykardie – Der Algorithmus .............................................. 45 3.5 Asthma bronchiale ............................................................................................. 47 3.5.1 Asthma bronchiale – Definition & Pathophysiologie ................................... 47 3.5.2 Akut-Therapie des Asthma bronchiale ........................................................ 48 3.6 Tokolyse ............................................................................................................ 49 Material und Methoden ............................................................................................ 50 Diskussion................................................................................................................ 50 Literaturverzeichnis .................................................................................................. 54

VI

Glossar und Abkürzungen ACS: Akutes Koronarsyndrom ADH: Antidiuretisches Hormon ANP: Atriopeptin bzw. Atrionatriuretisches Peptid AV: atrioventrikular COPD: chronic obstructive pulmonary disease CPR: Cardio-pulmonale Reanimation ERC: European Resuscitation Council GINA: Global Initiative for Asthma i.v.: intravenös MAO-Hemmer: Monoaminoxidase-Hemmer MAP: mittlerer arterieller Druck PCI: perkutane Koronarintervention ROSC: Return of spontaneous circulation s.c.: subcutan SSW: Schwangerschaftswoche WPW-Syndrom: Wolff-Parkinson-White-Syndrom ZNS: Zentralnervensystem

VII

Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Synthese der Katecholamine[15]...................................................................7 Abbildung 2: Adrenalin Strukturformel[18] .......................................................................9 Abbildung 3: Noradrenalin Strukturformel[24] ................................................................ 13 Abbildung 4: Dobutamin Strukturformel[27] ................................................................... 15 Abbildung 5: Dopamin Strukturformel[30] ......................................................................17 Abbildung 6: Ephedrin Strukturformel[32] ....................................................................... 19 Abbildung 7: Salbutamol Strukturformel[35] ................................................................... 21 Abbildung 8: Terbutalin Strukturformel[39] ..................................................................... 23 Abbildung 9: Hexoprenalin Strukturformel[42] ............................................................... 25 Abbildung 10: CPR-Algorithmus (Erwachsene) laut ERC2015[45] .................................. 30 Abbildung 11: CPR-Algorithmus (Kinder) laut ERC2015[54]..........................................33 Abbildung 12: CPR Kinder (schockbarer Schenkel) nach ERC2015[54] .......................... 34 Abbildung 13: Schweregradeinteilung der Anaphylaxie[62] ............................................. 42 Abbildung 14: Algorithmus Bradykardie nach ERC2015[45] ...........................................46

VIII

1 Einleitung Diese Arbeit ist gegliedert in drei Abschnitte. Teil 1 soll einen Überblick über die Physiologie geben und so das Verständnis erleichtern. Dem Leser soll dargestellt werden welche Rezeptoren angesprochen werden, wie diese funktionieren, was ihre Aufgabe ist und welche Resultate eine Aktivierung erzielt. Das hierdurch gewonnene Wissen wird in den späteren Teilen helfen zu verstehen, wieso einzelne Wirkstoffe in manchen Fällen hilfreicher sind als andere. Zusätzlich wird ein kleiner Rückblick vorgenommen und die Geschichte der Entdeckung und Verwendung der Katecholamine aufgerollt. Teil 2 behandelt die einzelnen Wirkstoffe in ihrem Verhalten und Ansprechen auf die zuvor beschriebenen Rezeptoren, ihre Wirkungen und Nebenwirkungen und gibt zusätzlich einen Überblick über einige wichtige Indikationen und Kontraindikationen. Im dritten und abschließenden Teil wird auf ein paar gängigere Notfälle eingegangen. Durch das in Kapitel Eins und Zwei gewonnene Wissen soll dem Leser nun klar sein, welche Wirkstoffe aus welchen Gründen zu den gewünschten Effekten führen und warum andere wiederum kontraproduktiv sind.

1.1 Rezeptoren Adrenozeptoren spielen eine wichtige Rolle sowohl im zentralen Nervensystem als Wirkort von Neurotransmittern sowie in der Peripherie, wo sie die Wirkung des Sympathikus vermitteln. Eingeteilt in zwei Übergruppen (α und β) sind zum Zeitpunkt dieses Schreibens neun unterschiedliche Adrenozeptoren bekannt, die alle G-Protein-gekoppelt und an der postsynaptischen Membran der Endigungen der sympathischen Neurone vorhanden sind. Entdeckt wurden bis jetzt jeweils drei α1 (α1A, α1B, α1D), drei α2 (α2A, α2B, α2C) und drei β-Rezeptoren (β1, β2, β3). An ihnen entfalten die drei körpereigenen Katecholamine Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin

ihre

Wirkung.

Bei

Adrenozeptoren

handelt

es

sich

um

transmembranale Proteine mit sieben Helixstrukturen. In den meisten Geweben, die auf Katecholamine ansprechen, sind sowohl α- als auch β-Rezeptoren vorhanden. Dadurch wird durch Adrenalin und Noradrenalin meist eine entgegengesetzte Wirkung vermittelt. Wie ein Organ auf die Stimulation reagiert hängt davon ab, welche adrenozeptorvermittelte Wirkung überwiegt. [1–4] 1

1.1.1 α1 Die α1-Rezeptoren finden sich vor allem an der glatten Muskulatur des Gefäßsystems. Somit haben sie eine zentrale Rolle in der Steuerung der Vasokonstriktion und dadurch einen bedeutenden Einfluss auf die Regelung von Blutdruck und Temperatur des Organismus. Des Weiteren sind sie im Gastrointestinaltrakt anzufinden und haben dort ebenfalls eine regulatorische Wirkung durch ihren Einfluss auf die glatte Muskulatur. Ihre Stimulation führt zu einer intrazellulären Erhöhung der Ca 2+-Konzentration, die wiederum über eine über G-Protein-vermittelte vermehrte Freisetzung von Inositoltriphosphat (IP 3) und Diacylclycerol intrazellulär mehr Calzium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum freisetzt.[2,5] Diese Kaskade wird durch eine Aktivierung der Phospholipase C vermittelt. Durch die steigende Konzentration des intrazellulären Calciums wird in der glatten Muskelzelle somit eine Kontraktion ausgelöst.[3]

1.1.2 α2 Die präsynaptisch in den Nervenendigungen und postsynaptisch im ZNS und den Zielorganen gelegenen α2-Rezeptoren entfalten ihre Wirkung – im Gegensatz zu den β-Rezeptoren – durch eine Hemmung der Adenylatzyklase. Ebenso werden die Ca2+-Kanäle gehemmt und die K+-Kanäle aktiviert.[2,3] α2-Rezeptoren haben somit eine wichtige Feedback-Kontroll-Aufgabe. Wird Noradrenalin in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, kommt es zur Aktivierung von α1-Rezeptoren. Um eine überschießende Reaktion zu verhindern, bindet Noradrenalin allerdings auch an α2-Rezeptoren. Dies hat zur Folge, dass die Noradrenalinausschüttung präsynaptisch wiederum gehemmt wird. Das Resultat ist eine Selbstlimitierung der Freisetzung.[6]

1.1.3 β1 Mit

70-80%

stellt

der

β1-Rezeptor

am

Herz

den

größten

Anteil

der

Adrenozeptoren.[7] Wie bereits beschrieben vermitteln diese Rezeptoren ihre Wirkung durch eine Aktivierung der Adenylatzyklase. Neben ihrer Wirkung am Herz spielen sie zusätzlich noch eine Rolle in der Freisetzung von Renin, in der Lipolyse, in der Relaxation der Blase und der Speichelsekretion.[3,8–10] Am relevantesten ist aber dennoch ihre Wirkung auf das Myokard. Hier führt eine 2

Aktivierung

zur

Steigerung

der

Herzkraft

(Inotropie),

der

Erregbarkeit

(Bathmotropie), der Herzfrequenz (Chronotropie) und der Erregungsweiterleitung (Dromotropie).[4]

1.1.4 β2 Ebenfalls durch eine Aktivierung der Adenylatzyklase vermitteln die β 2-Rezeptoren im Wesentlichen Stoffwechselwirkungen wie etwa die Glykogenolyse in der Leber oder die Lipolyse.[3] Für die Notfallmedizin haben sie allerdings eine weitaus bedeutendere Funktion durch ihre Lokalisation an der Bronchial- und der Uterusmuskulatur. Durch ihre erschlaffende Wirkung haben sie somit eine zentrale Rolle als Wirkort von Broncholytika und Tokolytika.[2] Auf ein Eingehen auf die β3-Rezeptoren wird aufgrund ihrer, zum Zeitpunkt des Schreibens mangelnden Relevanz in der Notfallmedizin, an dieser Stelle verzichtet.

1.2 Sympathikus / Parasympathikus Schon in der Schulzeit lernt man im Unterricht den Zusammenhang von Sympathikus und Parasympathikus als „fight and flight“ sowie „rest and digest“. Dies erweckt den Anschein, dass die beiden sich antagonistisch verhalten, ist aber, bei genauerer Betrachtung der unterschiedlichen Wirkorte, nicht der Fall. Viel mehr sind beide ein sich ergänzendes System, das das vegetative Gleichgewicht aufrechterhält. Dieses Gleichgewicht kann bei diversen Krankheiten gestört sein. [3] Insofern ist ein genaueres Verständnis der jeweiligen Funktionen durchaus relevant für die notfallmedizinische Versorgung.

1.2.1 Das vegetative Nervensystem Wie bereits erwähnt sind beide Teil des vegetativen bzw. autonomen Nervensystems. Dieses hat die Aufgabe die unwillkürlichen Funktionen des Körpers zu übernehmen, ohne dass der Organismus bewusst regelnd eingreifen kann oder muss. Unterteilen kann man das vegetative Nervensystem in 1. Sympathikus 2. Parasympathikus 3

3. Enterisches Nervensystem. Das enterische Nervensystem ist grundsätzlich vom ZNS unabhängig und ist folglich als eigenständige Einheit zu betrachten, lässt sich aber bis zu einem gewissen Grad von Sympathikus und Parasympathikus beeinflussen.[3,11]

1.2.2 Aufbau und Anatomie Von

ihrem

Ursprung

im

Hirnstamm

und

Rückenmark

projizieren

die

präganglionären Neurone erst nach ihrer Umschaltung zu den postganglionären Neuronen auf die jeweiligen Zielorgane. Die somit aus jeweils zwei Populationen von Neuronen, die in Serie geschalten sind, bestehenden Teile Sympathikus und Parasympathikus unterscheiden sich des Weiteren durch ihre Ursprünge. Während die efferenten Fasern des Sympathikus im Rückenmark auf der Höhe TH1 - L2 entspringen und deshalb auch „thorakolumbales Segment“ genannt werden, entspringt der Parasympathikus dem Hirnstamm sowie dem Sakralmark und wird analog als „kraniosakrales System“ bezeichnet.[3,11] Die präganglionären Neurone des Parasympathikus liegen in fünf Kerngebieten des Hirnstammes und in den Segmenten S2-S4 des Rückenmarkes. Von dort ziehen die Axone der Nervenzellen über die Hirnnerven und den N. splanchnicus pelvinus zu den vegetativen Ganglien, die in der Nähe der zu versorgenden Organe liegen. Während es im Bereich des Kopfes vier parasympathische Ganglien gibt, liegen die Ganglien im Bauchraum und Thorax verteilt auf den Organen oder als intramurale Ganglien in die Wand des Magen-Darm-Traktes eingelagert. Beim Sympathikus hingegen verlassen die Axone das Rückenmark durch die Vorderwurzel, verlaufen dann vorübergehend im Spinalnerv und projizieren danach über den R. communicans albus (so bezeichnet, da er viele myelinisierte Axone enthält und dementsprechend hell imponiert) zu den sympathischen Ganglien. Diese sind beidseits paravertebral angelegt, reichen vom Kopf bis zum Kreuzbein und bilden den sogenannten Grenzstrang (Truncus sympathicus). Dieser – einer Perlenkette ähnliche – Strang ist durch die Rr. interganglionares verbunden. In ihm steigen die präganglionären Fasern noch vor dem Umschalten auf oder ab, bevor sie dann zu den prävertebralen Ganglien (Ganglion coeliacum, Ganglion mesentericum superius, Ganglion mesentericum inferius und Plexus hypogastricus superior) projizieren, oder über den R. communicans griseus 4

(aufgrund der nicht myelinisierten Axone als „grauer Ramus“ bezeichnet) wieder zurück zum Spinalnerven, um dann in einem peripheren somatischen Nerven zum gewünschten Ort (Organe, Blutgefäße, Schweißdrüßen oder glatte Muskulatur der Haarbälge) zu ziehen. Eine besondere Rolle im Wirken des Sympathikus spielt das Nebennierenmark. Es besitzt zwar keine Axone, diese Ansammlung von Nervenzellen ist aber Ganglienzellen entsprechend. Die Besonderheit ist, dass im Gegensatz zur übrigen sympathischen Innervation im Körper, die vorübergehend lokal wirkt, im Nebennierenmark durch die Sekretion eine hormonelle, also den gesamten Organismus betreffende Wirkung erzielt werden kann. Durch Aktivierung wird Adrenalin und in geringen Mengen auch Noradrenalin in die Blutbahn abgegeben.[12] Wilfried Jänig fasst noch einmal übersichtlich die Wirkorte des Sympathikus wie folgt zusammen: „Die Effektorzellen des Sympathikus sind die glatte Muskulatur aller Organe (Gefäße, Eingeweide, Ausscheidungsorgane, Lunge, Haare, Pupillen), der Herzmuskel und zum Teil die exokrinen Drüsen (Schweiß-, Speichel-, Verdauungsdrüsen). Außerdem werden Fettzellen, Zirbeldrüse, Nierentubuli und lymphatisches Gewebe […] vom Sympathikus innerviert.“[3] Der Parasympathikus, so schreibt er: „innverviert die glatte Organmuskulatur und die Drüsen des MagenDarm-Trakts, der Ausscheidungsorgane, der Sexualorgane und der Lunge; […] die Vorhöfe des Herzens, die Tränen- und Speicheldrüsen im Kopfbereich und die inneren Augenmuskeln. Mit Ausnahme der Arterien der Geschlechtsorgane […], der Darmmukosa und Teilen der Gesichtshaut und des Gehirns innerviert er nicht die glatte Gefäßmuskulatur.“[3] Wie bereits erwähnt ergänzen sich Sympathikus und Parasympathikus in ihrer Wirkung. Mit wenigen Ausnahmen (z. B. Herz, Iris und Harnblase) reagiert ein Zielorgan somit in den meisten Fällen auf die Aktivierung von nur einem der beiden Systeme. [3,11]

1.2.3 Transmitter Zu den Transmittern von Sympathikus und Parasympathikus sei erwähnt, dass Acetylcholin in allen präganglionären Neuronen des vegetativen Nervensystems als

Überträgerstoff

fungiert.

Des

Weiteren

wird

es

von

den

meisten

parasympathischen Neuronen postganglionär ausgeschüttet. Acetylcholin bindet 5

an zwei Rezeptoren, den nikotinischen (bzw. nikotinergen) und muskarinischen (bzw. muskarinergen). Die Namen leiten sich davon ab, dass an den jeweiligen Rezeptoren Nikotin bzw. Muskarin (das Gift des Fliegenpilzes) die gleiche Reaktion auslösen wie Acetylcholin.[3,11] Um ein praxisnahes Beispiel zu bringen, das die Relevanz für das Verständnis verdeutlichen soll: Überlegt man sich, wo der Parasympathikus wie zuvor beschrieben seine Wirkung entwickelt (z. B. Augen, Drüsen der Lunge, sowie Speichel- und Tränendrüsen) fängt man an zu verstehen, warum eine Vergiftung mit Insektiziden wie Alkylphosphaten, die die Cholinesterase und somit den Abbau des Acetylcholins hemmen, zwangsweise zu einer endogenen Acetylcholinvergiftung mit (u.a.) Miosis, Lungenödem und vermehrter Speichel- und Tränensekretion führt. Um dem Patienten zu helfen muss man folglich das überschießende Angebot an Acetylcholin antagonisieren. Dies gelingt durch eine Blockierung der postganglionären Rezeptoren durch Atropin, dem Gift der Tollkirsche. Dieses verdrängt Acetylcholin kompetitiv und sorgt so für die antimuskarinerge Wirkung, die dem Patienten schlussendlich die Beschwerden mildern und das Leben retten kann.[3,13] In den meisten postganglionären Nervenendigungen des Sympathikus hingegen sind die Überträgersubstanzen entweder Adrenalin oder Noradrenalin. Aus diesen Gründen werden sie auch als „noradrenerge Neurone“ bezeichnet. An dieser „Stellschraube“ kann in der Notfallmedizin sehr gut gedreht werden, da hier sehr gut regulativ eingegriffen werden kann. Alle Substanzen, die die Wirkungen von Adrenalin oder Noradrenalin an den vegetativ innervierten Zielorganen imitieren, werden auch als „Sympathomimetika“ bezeichnet. Wird die Wirkung der Katecholamine hingegen gehemmt, spricht man von „Sympatholytika“.[3]

1.3 Sympathomimetika Wie bereits erwähnt werden als Sympathomimetika Substanzen bezeichnet, die die Wirkung von Noradrenalin oder Adrenalin mehr oder minder imitieren. Grundsätzlich

unterscheidet

Sympathomimetika.

Direkte

man

zwei

Gruppen:

Sympathomimetika

direkte

sind

und

Agonisten

indirekte an

den

Adrenozeptoren wo hingegen indirekte nicht direkt selbst mit dem Rezeptor interagieren,

sondern

die

neuronale

Wiederaufnahme

von

Nordadrenalin

erschweren (z.B.: Kokain). Andere indirekte Sympathomimetika, wie etwa 6

Amphetamin, fördern zusätzlich noch die Freisetzung von Noradrenalin. Ob ein Sympathomimetikum direkt oder indirekt wirkt, ist abhängig von der HydroxyGruppe. Besitzt der Wirkstoff nur eine Hydroxy-Gruppe am Phenylring, ist die Affinitiät

zum

Rezeptor

verringert

und

er

wirkt

direkt

sowie

indirekt

sympathomimetisch. Ist keine der beiden Hydroxy-Gruppen vorhanden, ist lediglich eine indirekte Wirkweise möglich. Ein weiterer Unterschied, den es zu bedenken gibt ist, dass indirekte Sympathomimetika bei repetitiver Gabe eine Wirkungsreduktion zur Folge haben. Dies begründet sich durch ihre Wirkung in der Freisetzung von Noradrenalin: Je häufiger man eine Noradrenalin-Freisetzung durch ein indirektes Sympathomimetikum bewirkt, desto weniger Noradrenalin steht zur Freisetzung zur Verfügung. Da die Synthese der Freisetzung somit „hinterherläuft“, muss man damit rechnen, dass man irgendwann die gesamten Reserven erschöpft hat und somit keine Wirkungserhöhung durch Dosissteigerung mehr bewirkt werden kann. Dieser Effekt wird als ‚Tachyphylaxie‘ bezeichnet. Im Gegensatz dazu entfällt aufgrund ihrer direkten Wirkung auf den Rezeptor diese Wirkungsreduktion bei direkten Sympathomimetika.[2,14]

1.4 Die Synthese der Katecholamine

Abbildung 1: Synthese der Katecholamine[15]

Die

Katecholamin-Synthese

beginnt

mit

der

Aminosäure

Tyrosin

oder

Phenylalanin, aus dem ersteres via Phenylalanin-Hydroxylase synthetisiert werden kann. Tyrosin wird in das Axoplasma aufgenommen und danach durch die Tyrosin-Hydroxylase am aromatischen Kern zu Dihydroxyphenylalanin (kurz: ‚Dopa‘) hydroxyliert. Daraufhin folgt durch die Dopa-Decarboxylase eine 7

Decarboxylierung zu Dopamin. Nach einem aktiven Transport in Speichervesikel wandelt die Dopamin-β-Hydroxylase das entstandene Dopamin zu Norardrenalin um. Der weitere Schritt zu Adrenalin ist im Großteil des Körpers (mit weiterer Ausnahme des Gehirns) durch ein Fehlen der N-Methyl-Transferase nicht möglich. Diese ist jedoch in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks vorhanden, wo durch Methylierung am Stickstoff folglich aus Noradrenalin noch Adrenalin synthetisiert werden kann.

1.5 Die Geschichte der Katecholamine Die erste Erwähnung der Wirkung von Katecholaminen geschah durch den Engländer Henry Hyde Salter (1823-1871). In seinem bekannten Werk über Asthma beschreibt er, wie man durch unterschiedliche Stimulantien eine Verbesserung der Symptomatik zu erreichen vermag. Laut ihm erreiche man die Heilung von Asthma durch heftige Erregung schneller und vollständiger als durch jedes andere Mittel.[16] Die Vermutung liegt nahe, dass die von ihm beschriebene „heftige Erregung“ wohl zu einer Freisetzung von Adrenalin aus der Nebenniere und der therapeutischen Wirkung auf das Asthma geführt hat. Es folgten Versuche des deutschen Pharmakologen Carl Jakobj, der durch elektrische Reizungen der Nebennieren eine hemmende Wirkung auf die Darmperistaltik feststellte.[17] Im Jahre 1894 trat der Arzt George Oliver an den in London lehrenden PhysiologieProfessor Edward Albert Schäfer heran und behauptete mit seinem Extrakt aus der Nebenniere eine blutdrucksteigernde Wirkung erreichen zu können. Schäfer, der zunächst skeptisch war („expecting a triumphant demonstration of nothing“), injizierte einem Versuchstier dann doch das Mittel und konnte mit ansehen, wie das Quecksilber im Manometer auf nie zuvor erreichte Höhen anstieg. Wenig später wurde Adrenalin – das eigentlich der erste Markenname der Substanz Epinephrin war und seither synonym verwendet wird – als erstes in seiner Struktur aufgeklärtes Hormon entdeckt. Bald darauf wurden Derivate synthetisiert und es gelang der Firma Boehringer & Sohn im deutschen Ingelheim die Synthese von Isoprenalin. 76 Jahre nachdem Salter seine Wirkung der Katecholamine beschrieben hatte, konnte H. Konzett 1940 in Wien nachweisen, dass eine starke bronchospasmolytische Wirkung auch ohne jede blutdrucksteigernde Wirkung möglich ist. Es folgte die große Erkenntnis durch den amerikanischen 8

Pharmakologen Raymond P. Ahlquist, dass es zwei unterschiedliche Rezeptoren (α und β) geben müsse. Im Jahre 1967 wurde die Differenzierung in β 1- und β2Adrenzozeptoren

vorgenommen.

1974

folgte

daraufhin

dann

noch

die

Differenzierung von α1 und α2.[1]

2 Wirkstoffe Im folgenden Kapitel soll nun genauer auf die unterschiedlichen Wirkstoffe eingegangen werden.

2.1 Adrenalin

Abbildung 2: Adrenalin Strukturformel[18]

Wie bereits in Kapitel 1.4 beschrieben wird Adrenalin im Körper aus der Aminosäure Tyrosin durch mehrere Schritte synthetisiert. Auf Grund seiner häufigen Anwendung ist es vermutlich jeder Medizinerin und jedem Mediziner bekannt. Weniger bekannt ist aber wahrscheinlich die genauere Wirkweise. In physiologischen Konzentrationen führt Adrenalin zu einer Kontraktion der Gefäße der Haut, Schleimhaut und der Bauchorgane, während sich im Gegensatz dazu die Gefäße der Skelettmuskulatur und die des Herzens erweitern. Denkt man zurück an das fight-and-flight-Prinzip, macht das für den Körper durchaus Sinn. So wird durch die eben genannten Wirkorte das Blut in Stresssituation (Kämpfen oder Flüchten) von für diese Aktivitäten unwichtigen Regionen des Körpers wie den 9

Verdauungsorganen

umverteilt

zu

Organen,

die

in

diesen

Situationen

überlebenswichtig sind, das heißt zur Muskulatur, um beispielsweise schneller zu laufen und dem Herzen, um die Muskulatur entsprechend zu versorgen. Adrenalin ist das Mittel erster Wahl in der Reanimation sowie im anaphylaktischen Schock (siehe entsprechende Kapitel). Aufgrund einer Stimulation von β2Rezeptoren sinkt der periphere Widerstand, was wiederum zu einer Abnahme des diastolischen Blutdrucks führt. Das körpereigen produzierte Katecholamin stimuliert allerdings nicht nur β2-, sondern dosisabhängig auch α-Rezeptoren. Insbesondre in höherer Dosierung steigt die Wirkung auf die α-Rezeptoren und somit steigt über die periphere Vasokonstriktion wiederum der periphere Widerstand. In einer Dosierung von 0,015-0,03 µg/kg/min wirkt Adrenalin somit in erster Linie auf die β-Rezeptoren. Geht man über diese Dosierung hinaus, erreicht man immer mehr Wirkung über α. Folglich steigt in höherer Dosierung der systolische, wie auch der diastolische Blutdruck. [2,6,12,19] Die Applikationsformen von Adrenalin sind sehr vielfältig. So kann es sowohl intravenös, intraossär, intramuskulär, subcutan, topisch als auch inhalativ gegeben werden. Eine intrakardiale sowie endotracheale Gabe ist zwar zugelassen, gilt aber als veraltet und sollte nicht mehr durchgeführt werden.[19,20] Adrenalin liegt in vielen Darreichungsformen vor. Während in Deutschland und den meisten anderen Ländern eine Verdünnung von 1:1000 (z.B.: Suprarenin®) vorliegt, ist in Österreich das 1:10000 verdünnte L-Adrenalin® vorhanden. Dies hat den Vorteil, dass man die Reanimationsdosis (mehr zu den Dosierungen bei den jeweiligen Notfällen) folglich „spritzfertig“ hat und es somit in der Notfallsituation nicht weiter verdünnen muss. Eine weitere wichtige Darreichungsform sind die Adrenalin-Autoinjektoren wie zum Beispiel Epipen®, Anapen® oder FastJekt®. Hierbei handelt es sich um spritzfertige Autoinjektoren mit Dosierungen von 0,15 mg oder 0,3 mg, die für die Selbstapplikation in der akuten Anaphylaxie zugelassen sind. Mehr hierzu im Kapitel über Anaphylaxie. Adrenalin flutet schnell an und besitzt eine kurze Halbwertszeit von ca. 3 min. Aufgrund

seiner Wirkung

erklären

sich

auch

die

Nebenwirkungen

und

Kontraindikationen von Adrenalin. Ein besonderes Augenmerk sollte darauf gelegt werden Adrenalin nicht intraarteriell zu spritzen. Wegen

der massiven,

darauffolgenden Vasokonstriktion, kann es aufgrund der Hypoperfusion zu Nekrosen an und nach der Einspritzstelle kommen. Vorsicht ist außerdem geboten 10

bei Patienten, die Betablocker einnehmen, da in diesem Falle die α-Wirkung überwiegt. Zusätzlich besteht die Gefahr von Arrhythmien bei gleichzeitiger Kalziumgabe. Zuletzt sei noch erwähnt, dass Adrenalin nicht über den gleichen venösen Zugang wie Bikarbonat gegeben werden sollte, da dieses Katecholamine inaktiviert. [19,21,22] In aller Kürze: Adrenalin ist ein gutes „Allround“-Katecholamin, das eine dosisabhängige Wirkung auf β-, wie auch auf α-Rezeptoren besitzt. Es steigert alle Herzqualitäten, dilatiert die Bronchien und steigert in höherer Dosis den systolischen und diastolischen Blutdruck. Es sei an dieser Stelle noch einmal erwähnt, dass nachfolgende Liste sowie sämtliche weiteren Auflistungen keinen Anspruch auf Vollständigkeit legen und lediglich einige wichtige Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind, die sich aus der Wirkung ableiten und zum besseren Verständnis führen sollen. Der Verfasser empfiehlt ausdrücklich vor dem Gebrauch einer jeden angeführten Substanz die vollständigen Kontraindikationen und Nebenwirkungen in den jeweiligen Fachinformationen nachzulesen.

2.1.1 Indikationen -

CPR

-

Schwere anaphylaktische Reaktion (Stadium III und IV)

-

Kardiogener Schock

-

Schweres Asthma bronchiale, Krupp-Anfall

-

Bradykardie

-

Lokal zur Blutstillung und/oder Abschwellung[19,22,23]

2.1.2 Kontraindikationen -

Im Notfall keine

-

Hypertonie

-

KHK

-

Glaukom

-

Tachyarrhythmie 11

-

Phäochromozytom

-

Engwinkelglaukom[19,22]

2.1.3 Nebenwirkungen -

Psychiatrisch: o Unruhe, Angst, Tremor

-

Herz: o Rhythmusstörungen (Tachykardie, Extrasystolen, Arrhythmie bis hin zu Kammerflimmern und Herzstillstand) o Angina pectoris o Myokardiale Ischämie

-

Gefäße: o Vasokonstriktion der Haut, Schleimhäute und Nieren o Hypertonie

-

Stoffwechsel: o Hypokaliämie, Hypomagnesämie o Hyperglykämie, Anstieg der Fettsäure-Konzentration o Metabolische Azidose

-

Niere: o Oligurie, Anurie[19]

12

2.2 Noradrenalin

Abbildung 3: Noradrenalin Strukturformel[24]

Die Wirkung von Noradrenalin ist der von Adrenalin ähnlich, aber nicht gleich. Sie unterscheidet sich in erster Linie durch ein unterschiedlich starkes Ansprechen auf die Adrenozeptor-Subtypen. So hat Noradrenalin eine deutlich geringere Wirkung auf etwa β2-Rezeptoren. Die durch Adrenalin vermittelte Bronchodilatation fällt somit nahezu aus. Mit Ausnahme der Koronararterien kommt es durch Noradrenalin zu einer allgemeinen Vasokonstriktion. Folglich steigt der systolische als auch der diastolische Blutdruck. Es sei erwähnt, dass es zusätzlich zu einer Bradykardie kommen kann, die aber nicht auf eine Wirkung von Noradrenalin zurückzuführen ist, sondern vielmehr reflektorischer Genese ist. Aufgrund der Vasokonstriktion kommt es zur Blutdruckerhöhung, die wiederum aufgrund von Pressorezeptoren am Herzen zu einer parasympathischen Gegenregulation durch den Nervus vagus am Herzen zur Abnahme der Schlagfrequenz führt. Dieser Gegenregulation

lässt

sich

durch

ein

Verabreichen

von

Atropin

zur

Parasympathikolyse entgegenwirken. Im Gegensatz zu Adrenalin ist Noradrenalin nicht in vielen unterschiedlichen Darreichungsformen vorhanden. Das am weitesten verbreitet bzw. bekannteste Präparat ist wohl Arterenol®. Erhältlich sind hier Dosierungen von 1 mg/ml in 1 ml bzw. 25 ml (Stech-)Ampullen. Die Verabreichung erfolgt in der Regel intravenös. Wieder lassen sich aufgrund der Wirkung die passenden Indikationen ableiten. Noradrenalin sollte folglich zum Einsatz kommen, wenn eine Steigerung des Blutdrucks durch eine Erhöhung des peripheren Widerstandes erwünscht ist. Es empfiehlt sich jedenfalls ein genaues Blutdruckmonitoring mittels intraarterieller 13

Ableitung zu etablieren. Vorsicht ist jedoch geboten beim kardiogenen Schock. Man überlege sich, dass hierbei – häufig infarktbedingt – eine deutliche Einschränkung der Pumpfunktion vorliegt. Steigert man jetzt den peripheren Widerstand ohne eine vorherige, zusätzliche Inotropiesteigerung mittels Volumen und Dobutamin, muss das ohnehin schon geschwächte Herz plötzlich noch mehr Druck überwinden, was folglich zu einer Verschlechterung der Situation führt. Dies wird noch einmal ausführlich im entsprechenden Kapitel erklärt.[1,22,25,26] In aller Kürze: Noradrenalin eignet sich sehr gut als Vasopressor und steigert somit systolischen wie auch diastolischen Blutdruck.

2.2.1 Indikationen -

Erkrankungen oder Zustände die mit einem niedrigen perivaskulären Widerstand einhergehen, z.B.: o Septischer Schock o Spinaler Schock

-

Therapieresistente Hypotonie

-

Überdosierung von Vasodilatantien[22,26]

2.2.2 Kontraindikationen -

Hypertonie

-

Tachyarrhythmie

-

Hyperthyreose

-

Phäochromozytom

-

Engwinkelglaukom

-

Schwere Nierenfunktionsstörungen

-

Koronar- & Herzmuskelveränderungen[22,26]

2.2.3 Nebenwirkungen -

Psychiatrisch: o Unruhe, Angst, Tremor

-

Herz: o Palpitationen 14

o Pectanginöse Beschwerden o Myokardischämie o Lungenödem durch zu starken Blutdruckanstieg -

Gefäße: o Hypertonie o Kältegefühl der Extremitäten

-

Stoffwechsel: o Hyperglykämie, metabolische Azidose

-

Niere: o Oligurie, Anurie[22,26]

2.3 Dobutamin

Abbildung 4: Dobutamin Strukturformel[27]

Ursprünglich aus Isoprenalin synthetisiert ist Dobutamin strukturell sehr ähnlich dem Dopamin. Es hat aufgrund seiner direkten Wirkung auf β1-Rezeptoren eine stark positiv inotrope Wirkung ähnlich der von Adrenalin, allerdings mit deutlich geringerer Affinität zu α- oder β2-Rezeptoren. Folglich kommt es zum Einsatz, wenn eine Inotropiesteigerung erreicht werden möchte, ohne viel am peripheren Widerstand zu verändern. Dies ist insbesondere der Fall beim infarktbedingten, kardiogenen Schock, wo Dobutamin als Mittel der Wahl zur Inotropiesteigerung gilt. Voraussetzung ist, dass ein zuvor bestehender Volumenmangel ausgeglichen wurde. Wie bereits erwähnt gilt auch für Dobutamin die Faustregel: Keine Kombination von Katecholaminen und stark alkalischen Lösungen wie Bikarbonat. 15

Vorwiegend steigert Dobutamin also das Herzzeitvolumen durch eine Zunahme des Schlagvolumens. In höherer Dosierung sei zusätzlich der steigernde Effekt der Herzfrequenz erwähnt. Dies erklärt sich durch eine Abnahme der Sinusknotenerholungs- sowie AV-Überleitungszeit. Auch diesmal erklärt sich wieder von selbst, dass bei Patienten unter Betablockertherapie mit einer erhöhten Wirkung auf die α-Rezeptoren gerechnet werden muss. Dobutamin liegt in unterschiedlichen Darreichungsformen von unterschiedlichen Herstellern vor. Gängige Dosierungen sind 250 mg oder 500 mg in 50 ml sowie 250 mg in 20 ml (z.B.: Dobutrex®) oder 250 mg als Trockensubstanz. Die Wirkdauer von Dobutamin ist mit 2-3 Minuten ebenfalls kurz, der Steady-state-Plasmaspiegel jedoch erst nach ca. 10-12 Minuten erreicht. Die Verabreichung sollte mit einer Spritzenpumpe (Perfusor) erfolgen.[2,25,28,29] In aller Kürze: Dobutamin eignet sich gut um relativ isoliert die Inotropie zu steigern. Es ist das Mittel der Wahl im infarktbedingten kardiogenen Schock.

2.3.1 Indikationen -

Kardiogener Schock mit Rückwärtsversagen

-

Kardiale Dekompensation

-

Schwere Hypotension[22,29]

2.3.2 Kontraindikationen -

Hypertonie

-

Dehydratation

-

Tachyarrhythmie

-

Mechanische

Behinderung

der

ventrikulären

Füllung

und/oder

des

Ausflusses wie z.B.: o Perikardtamponade o Schwere Aortenstenose o Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie -

Gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern

16

2.3.3 Nebenwirkungen -

Psychiatrisch: o Angst, Unruhe, Tremor

-

Herz: o Pectanginöse Beschwerden o Palpitationen o Rhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern und Herzstillstand o Hypertonie o Tachykardie o Anstieg des myokardialen O2-Verbrauches

-

Gefäße o Vasokonstriktion bei Patienten mit Betablockertherapie möglich

2.4 Dopamin

Abbildung 5: Dopamin Strukturformel[30]

Dopamin sei nur der Vollständigkeit halber erwähnt. Früher als die Substanz der Wahl im kardiogenen Schock angesehen hat es in den letzten Jahren an Stellungswert verloren und wurde nach und nach durch andere Mittel abgelöst. Auch das ERC empfiehlt Dopamin nicht mehr als First-line-Therapie. Wie Adrenalin hat auch Dopamin eine dosisabhängige Wirkung. So dilatiert es von 1-2 µg /kg/min die Mesenterialgefäße, so wie die der Niere, woraus auch eine vermehrte Nierendurchblutung resultiert. In einer gesteigerten Dosis von 2-10 µg/kg/min werden vermehrt β-Rezeptoren erregt, wodurch das Herzzeitvolumen 17

steigt. Darüber hinaus (>10 µg/kg/min) stimuliert es α-Rezeptoren und führt so durch die Vasokonstriktion zusätzlich noch zu einem Anstieg des Blutdrucks. Im kardiogenen Schock sollte Dopamin nicht mehr verwendet werden, da sich in Studien im Vergleich zu Noradrenalin ein signifikant schlechteres Outcome hinsichtlich des Überlebens gezeigt hat.[2,23,25,31] In aller Kürze: Dopamin sollte nicht mehr zur Schocktherapie verwendet werden und wurde in dieser Funktion durch andere Substanzen abgelöst.

2.4.1 Indikationen -

Schockzustände o Kardiogen o Anaphylaktisch o Septisch

-

Schwere Hypotonie

-

Nierenversagen (drohend oder manifest)[31]

2.4.2 Kontraindikationen -

Hypovolämie

-

Tachyarrhythmie

-

Hyperthyreose

-

Engwinkelglaukom

-

Phäochromozytom

2.4.3 Nebenwirkungen -

Psychiatrisch: o Unruhe, Tremor

-

Herz: o Herzrhythmusstörungen (Extrasystolen bis hin zum Kammerflimmern und Herzstillstand) o Angina pectoris o Atemnot o QRS-Komplex-Verbreiterungen o Überleitungsstörungen 18

-

Gefäße: o Vasokonstriktion mit Blutdruckanstieg o Hautnekrosen, Gangränbildung

2.5 Ephedrin

Abbildung 6: Ephedrin Strukturformel[32]

Ephedrin zählt zu den direkten wie auch indirekten Sympathomimetika. Aufgrund seiner zentralerregenden Wirkung, die ähnlich der der Amphetamine ist, sowie der Appetitzügelung, die durch die leichte Passage der Blut-Hirn-Schranke verursacht wird, wird es nicht selten missbraucht und sollte folglich systemisch nur so kurz wie möglich verwendet werden. Isoliert aus Ephedra vulgaris wird es häufig zur lokalen Vasokonstriktion eingesetzt, dient aber in der Notfallmedizin großteils einem anderen Zweck, nämlich der Bekämpfung einer Hypotonie, die durch andere Medikamente, die für eine Narkose gebraucht werden, häufig auftritt. Hierbei darf es auch prophylaktisch eingesetzt werden, wenn ein Blutdruckabfall zu erwarten ist. Ein Vorteil von Ephedrin ist seine relativ lange Halbwertszeit von ca. sechs Stunden. Wie bereits im Kapitel über Sympathomimetika (1.3) beschrieben haben Wirkstoffe mit einer Hydroxygruppe sowohl eine direkt als auch eine indirekt sympathomimetische Wirkung. Dies ist auch bei Ephedrin der Fall. So wirkt es einerseits direkt auf α- wie auch auf β-Rezeptoren, setzt aber auch Noradrenalin frei und wirkt somit indirekt sympathomimetisch. Aufgrund der Wirkweise über die Noradrenalinfreisetzung erklärt sich auch die bereits 19

beschriebene Tachyphylaxie von Ephedrin. In niedriger Dosierung (0,5 mg/kg) wirkt es positiv inotrop sowie chronotrop. In höherer Dosierung (2-5 mg/kg) ist diese Wirkungen aber aufgrund von Reflexmechanismen wieder aufgehoben. Ähnlich Adrenalin kann Ephedrin eine Vasokonstriktion via α1, wie auch eine Vasodilatation via β2 hervorrufen. Somit konstringieren die Gefäße der Haut, Schleimhäute und Niere, während die Arteriolen der Skelettmuskulatur dilatieren. Aus diesem Grund muss ein eventueller Volumenmangel zunächst behoben werden.

Ebenfalls

über

β2-Reptoren

vermittelt

kommt

es

zur

Bronchodilatation.[2,33,34] In aller Kürze: Ephedrin eignet sich sehr gut um Narkose-bedingte Hypotonien zu bekämpfen, sollte aber aufgrund seiner Amphetamin-ähnlichen Wirkung nur möglichst kurz verwendet werden. Ein Volumenmangel muss ebenfalls behoben werden.

2.5.1 Indikationen -

Hypotonie o Insbesondere im Rahmen einer Anästhesie

-

Bronchospasmus o S.c. als adjuvante Therapie möglich

2.5.2 Kontraindikationen -

Hypovolämie

-

Hyperthyreose/Thyreotoxikose

-

Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen

-

Engwinkelglaukom

2.5.3 Nebenwirkungen -

Noradrenalin-Freisetzung → siehe Kapitel 2.2.3

-

Psychiatrisch: o Verwirrtheit, Angst, Euphorie, Suchtentwicklung

-

Herz: o Hypertonie o Palpitationen, Extrasystolen bis hin zu gefährlichen Arrhythmien

20

o Angina pectoris aufgrund von gesteigertem myokardialen O 2Verbrauch -

Sonstige: o Schwitzen, Nausea und Erbrechen, Blässe

2.6 Salbutamol

Abbildung 7: Salbutamol Strukturformel[35]

„Atemnotzustände“ ist das Stichwort für Salbutamol. Es gehört zu den β 2Sympathomimetika

und

wirkt

somit

über

eine

Erschlaffung

der

Bronchialmuskulatur. Weiters wird die mukoziliäre Clearance durch eine gesteigerte Flimmerbewegung der Zilien günstig beeinflusst. Salbutamol wird bevorzugt inhalativ verabreicht, da so die systemischen Nebenwirkungen deutlich geringer sind. Für diesen Zweck ist es in sehr vielen unterschiedlichen Darreichungsformen vorhanden. Für die Eigenmedikation von Asthmatikern sind Dosieraerosole wie zum Beispiel Sultanol® gängig. Als Inhalationshilfe können hierfür zusätzlich noch Spacer verwendet werden, die die Distribution des Wirkstoffes (vor allem für Kinder) erleichtern. Des Weiteren gängig sind Inhalationslösungen für Vernebler. Da es nicht rein β2-selektiv ist, kann Salbutamol in höherer Dosierung auch eine Wirkung auf β1-Rezeptoren entwickeln.

Eine

Erschlaffung

der

Uterusmuskulatur

sowie

der

glatten

Gefäßmuskulatur ist ebenfalls β2-vermittelt. Die Wirkung tritt innerhalb von wenigen Minuten rasch ein und hält für ca. 3-6 Stunden an. Somit gilt Salbutamol 21

als kurzwirksames β2-Sympathomimetikum. Diese werden aufgrund ihrem bedarfsorientierten Einsatz bei akuten Bronchialobstruktionen auch als „Reliever“ bezeichnet. Ein weiterer Vorteil von Salbutamol ist, dass es auch für Säuglinge ab 28 Lebenstagen zugelassen ist. Somit lassen sich auch Bronchospasmen der ganz kleinen Patienten effektiv therapieren. Salbutamol ist auch als Kombinationspräparat vorhanden. Bei dieser sehr gängigen Darreichungsform wird es mit einem Parasympatholytikum wie etwa Ipratropiumbromid (z.B. Combivent®) kombiniert, um so einen noch deutlicheren Effekt auf den Bronchospasmus zu erreichen. Diese Kombination ist sehr gängig in der Notfallmedizin und häufig vorhanden. Die zusätzlichen Nebenwirkungen und Kontraindikationen von Ipratropiumbromid müssen beachtet werden.[2,36–38] In aller Kürze: Salbutamol ist ein „Klassiker“ in der Eigenmedikation von AsthmaPatienten und auch auf vielen Notfallwägen vorhanden. Aufgrund seiner Eigenschaften als kurzwirksames β2-Mimetikum ist es eine sehr gute Wahl in der Therapie des Bronchospasmus, auch bei Kindern.

2.6.1 Indikationen -

Bronchokonstriktion o Asthma bronchiale (belastungs- und allergieinduziert) o COPD[36,37]

2.6.2 Kontraindikationen -

Absolut: Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff

-

CAVE bei: o Unbehandelten Hypokaliämie o Schweren Herzerkrankungen (z.B.: frischer Infarkt, KHK) o Hypertonie o Hyperthyreose o Phäochromozytom o Einnahme von Herzglykosiden[36,37]

22

2.6.3 Nebenwirkungen -

Psychiatrisch: o Tremor, Hyperaktivität bei Kindern, Nervosität

-

Herz: o Myokardischämie o Palpitationen o Herzrhythmusstörungen (Extrasystolen bis Kammerflimmern)

-

Stoffwechsel: o Hypokaliämie o Laktatazidose

-

Sonstige: o Tokolyse o Paradoxer Bronchospasmus[36,37]

2.7 Terbutalin

Abbildung 8: Terbutalin Strukturformel[39]

Ebenfalls ein β2-Sympathomimetikum, wirkt Terbutalin sehr ähnlich dem Salbutamol.

Erwähnt

soll

es

an

dieser

Stelle

werden,

da

zwar

der

Wirkmechanismus ein sehr ähnlicher ist, aber die Darreichungsform eine andere. Gängig sind hier Ampullen mit 0,5 mg in 1 ml (z.B. Bricanyl®). Diese lassen sich 23

nicht nur nach dem Verdünnen in einer Verneblermaske per inhalationem verabreichen, sondern haben auch den Vorteil gegenüber Salbutamol, dass man sie ebenfalls i.v. und s.c. spritzen kann. Aus diesem Grund ist zusätzlich eine Tokolyse mit Terbutalin möglich, sollten andere Substanzen nicht verfügbar sein. Außerdem lässt Terbutalin sich somit bei Atemnotzuständen einsetzen, bei denen ein Inhalieren anderer Substanzen nicht möglich ist. Als Beispiel darf hier eine COPD-Patientin oder ein -Patient mit sogenannter „CO2-Narkose“, einer Bewusstseinsstörung

verursacht

durch

deutlichen

PaCO2-Anstieg,

dienen.[2,40,41] In aller Kürze: Terbutalin eignet sich als kurzwirksames β-2-Sympathomimetikum zur Bronchodilatation gut in den Fällen, in denen eine Gabe von anderen Substanzen per inhalationem nicht möglich ist, da es auch intravenös und subcutan verabreicht werden kann.

2.7.1 Indikationen -

Bronchospasmus o Insbesondere wenn andere Substanzen per inhalationem nicht möglich sind

-

Tokolyse[40,41]

2.7.2 Kontraindikationen -

Tachyarrhythmie/-kardie

-

Idiopathische hypertrophe subvalvuläre Aortenstenose

-

Hyperthyreose/Thyreotoxikose

-

Phäochromozytom

-

Kinder 60 mmHg über eine längere Zeit aufrecht zu erhalten, so spricht man von einem manifesten Schock. [4,6]

3.2.3 Hyperdynamer vs. Hypodynamer Schock Eine komplette Trennung ist aufgrund der Komplexität der Vorgänge nicht möglich. Da diese Unterteilung aber dem Verständnis dienlich ist, soll sie an dieser Stelle kurz besprochen werden. Die hypodyname Form des Schocks beruht initial auf einem Abfall des Herzzeitvolumens. Durch diesen werden eben genannte Kompensationsmechanismen aktiviert. Im Gegensatz dazu steht der hyperdyname Schock, wie er häufig bei septischen Krankheitsbildern zu finden ist. Durch das Einschwemmen von Endotoxinen in die Blutbahn werden vermehrt Mediatoren wie Histamin und Serotonin freigesetzt. Zusätzlich kommt es zu Veränderungen im Gerinnungssystem. In weiterer Folge reduziert sich der Tonus der

präkapillaren

Sphinkteren

und

zusätzlich

entsteht

eine

vermehrte

Durchblutung der arteriovenösen Shuntgefäße. Die Folge ist ein Versagen des peripheren Gefäßsystems. Die hyperdyname Form geht im weiteren Verlauf immer in eine hypodyname Form über.

38

3.2.4 Arten des Schocks 1. Hypovolämer Schock: Ursächlich für den hypovolämen Schock sind häufig schwere Blutungen nach außen oder innen, wie sie etwa beim Trauma oder durch gastrointestinale Blutungen auftreten können (= hämorrhagischer Schock). Der Volumenmangel kann aber auch auf dem Flüssigkeitsverlust durch andere Ursachen basieren. So kann er zum Beispiel durch renale Verluste (z.B. Diabetes insipidus), gastrointestinale Probleme wie starkes Erbrechen oder

Durchfall,

Diuretikaüberdosierungen,

starkes

Schwitzen

oder

Sequestration wie etwa bei Ileus verursacht werden. Hohe Mengen an Plasma können auch durch Verbrennungen verloren werden. Der Zentralvenendruck ist durch den Verlust des Volumens erniedrigt. 2. Kardiogener Schock: Ursächlich für den kardiogenen Schock ist ein Abfall des Herzzeitvolumens, der durch eine unzureichende Pumpfunktion verursacht wird. Im Gegensatz zum hypovolämen Schock ist der kardiogene Schock ein sogenannter „Stauungsschock“. Das Herz verliert die Möglichkeit die geforderte Menge weiter zu transportieren. Es resultiert ein Volumenstau vor dem Herzen und somit ein erhöhter Zentralvenendruck. Verursacht wird der kardiogene Schock durch Erkrankungen wie zum Beispiel den Myokardinfarkt, maligne Arrhythmien, Behinderung der Herzfüllung (z.B. Perikardtamponade) oder des Auswurfes (z.B. dekompensierte Klappenvitien). Auch die Verlegung großer Gefäße wie etwa bei der Lungenembolie kann zu einem kardiogenen Schock führen. 3. Septisch-toxischer Schock: Wie schon beschrieben beruht dieser auf ein Einschwemmen von Toxinen in die Blutbahn. Das Versagen des Kreislaufs basiert auf einer Störung der Mikrozirkulation.

Zunächst

wird

diese

Abnahme

des

peripheren

Widerstandes durch einen hyperdynamen Kreislauf aufrechterhalten. Die Mediatoren

führen

in

weiterer

Folge

zu

einer

vermehrten

Kapillarpermeabilität mit Versacken des Volumens in die Peripherie. Dies führt schlussendlich zu einem hypodynamen Schock. 4. Anaphylaktischer Schock:

39

Auch beim anaphylaktischen Schock kommt es durch vasoaktive Mediatorsubstanzen wie etwa Histamin, Serotonin und Leukotriene zu einer gesteigerten Kapillarpermeabilität. Ursächlich ist eine Interaktion von zirkulierenden Antikörpern mit Antigenen durch zum Beispiel Insektenstiche oder Nahrungsmittel. 5. Neurogener Schock / Spinaler Schock Ursächlich ist eine zentral verursachte Störung in der Gefäßversorgung wie sie etwa bei Einklemmungssymptomatik durch z.B. Schädelhirntraumata oder auf Höhe des Rückenmarks durch einen akuten Querschnitt auftreten kann. Die Folge ist der Ausfall der sympathischen Gefäßinnervation mit massiver peripherer Vasodilatation.[4,6]

3.2.5 Die Rolle der Katecholamine im Schock Es erscheint verständlich warum Katecholamine im Schock hilfreich sind. Wenn der Körper die Fähigkeit verliert, die Ursachen des drohenden Schocks zu beheben oder kompensieren, muss von außen nachgeholfen werden. Bei allen Formen des Schocks außer dem kardiogenen steht eine Gabe von Volumen im Vordergrund. In vielen Fällen wird diese aber nicht reichen um den Kreislauf entsprechend den Anforderungen des Organismus aufrecht zu erhalten. Kann der Körper einen Blutdruck von 90 mmHg über längere Zeit nicht aufrechterhalten, sollten Katecholamine angedacht werden. Je nach Anforderung empfiehlt sich eine Inotropiesteigerung durch Dobutamin in einer Dosierung von 2-10-(20) µg/kg/min zu erzielen oder als Vasopressor der Wahl Noradrenalin in einer Dosierung von 0,01-0,1-1,0 µg/kg/min zu verwenden. Welches Katecholamin konkret und ob eher das eine oder andere zuerst verwendet werden sollte ist abhängig von der Ursache des Schocks und den aktuellen Guidelines. Als Faustregel für die Applikation von Katecholaminen im Perfusor gilt die „5er“-Regel: Es empfiehlt sich mit der mittleren Dosierung zu starten, damit man hinauf und hinunterregeln kann, je nach Bedarf der Patientin bzw. des Patienten. Im Falle von Noradrenalin ist diese 0,1 µg/kg/min. Nimmt man nun 5 mg Noradrenalin, verdünnt diese auf 50 ml in einer Perfusorspritze, so ist die mittlere Rate von 0,1 µg/kg/min für einen durchschnittlichen Erwachsenen (gerechnet mit 80 kg Körpergewicht) bei 5 ml pro Stunde erreicht. Auch Dobutamin lässt sich ähnlich einfach einstellen: Zieht man eine Ampulle mit 250 mg in den Perfusor auf und startet mit 5 ml/h erreicht man für eine/n Erwachsene/n eine Dosierung von 4,8 µg/kg/min. Dies liegt 40

wieder relativ mittig im Dosierungsbereich und man kann danach, den Anfordernissen entsprechend, die Dosierung nach oben oder unten verändern. Im anaphylaktischen Schock besitzt Adrenalin eine weitere zentrale Rolle, die im folgenden Kapitel besprochen werden soll.[6,22,25]

3.3 Anaphylaxie 3.3.1 Definition, Epidemiologie und Auslöser der Anaphylaxie Die Anaphylaxie gilt als eine akute, potentiell lebensbedrohliche Form der allergischen Sofortreaktion, deren Symptome den gesamten Organismus betreffen können. Die Definition ist weltweit nicht einheitlich, wodurch die ICD-10-Kodierung sehr schwierig ist, da viele unterschiedliche Kodierungen die Anaphylaxie einschließen können. Sie ist allerdings auch für die Notfallbehandlung nicht wichtig. Die Inzidenz wird zurzeit etwa auf 7-50/100 000 geschätzt, was einen Anstieg in den letzten Jahren bedeuten würde. Die Ursache hierfür ist allerdings unbekannt.[59–61] Während bei Erwachsenen in erster Linie Insektenstiche und Nahrungsmittel Verursacher von anaphylaktischen Reaktionen sind, stehen bei Kindern Nahrungsmittel an erster Stelle.[60] Dies erscheint logisch, da Erwachsene die Lebensmittel, die sie nicht vertragen, meiden und es bei Kindern somit häufiger zu Erstmanifestationen kommen kann.

3.3.2 Pathophysiologie der Anaphylaxie Durch die Antigenexposition kommt es aus Mastzellen und basophilen Granulozyten zur Freisetzung von verschiedenen Mediatoren im Organismus, die zur Symptomatik und Problematik führen. Zu ihnen zählen unter anderem: Histamin, Zytokine, Chemokine, Leukotriene und Prostaglandine. Die zentrale Rolle spielt das erstgenannte Histamin. Die Ursache für die Anaphylaxie liegt meistens als immunologische Reaktion durch eine IgE-vermittelte Allergie vor. Jedoch können auch andere spezifische Antikörper eine komplementabhängige ähnliche Symptomatik auslösen. In diesem Fall spricht man von einer „Immunkomplex-Anaphylaxie“. „pseudoallergischen Sensibilisierung

Eine

Reaktionen“,

feststellbar

ist.

weitere

Form

bei

denen

Diese

sind

sind keine

die

sogenannten

immunologische

G-Protein-vermittelt,

ihre 41

Pathophysiologie aber weitaus weniger verstanden. Der Verlauf der Anaphylaxie kann sehr akut sein und rasch fortschreiten, sodass der Tod schon bereits nach wenigen Minuten eintreten kann. Ein spontanes „Stehenbleiben“ der Symptomatik ist allerdings auf jeder der später genannten Stufen möglich. Folglich ist auch ein Abschätzen der Schwere im Vornherein nicht möglich. Des Weiteren ist gelegentlich ein zweigipfeliger Verlauf der Anaphylaxie zu beobachten. So kann es mit einer Verzögerung von 6 bis 24 Stunden nach Symptombeginn zu einem erneuten Gipfel kommen, auch nach bereits erfolgter Therapie.[60]

3.3.3 Symptome und Schweregrade der Anaphylaxie Der Manifestationsort der Anaphylaxie ist meist bei einem oder mehreren der vier Bereiche. Zu ihnen zählen Haut, gastrointestinales System, Atemwege und kardiovaskuläres System. Zurzeit wird die Anaphylaxie in vier Stadien (I-IV) eingeteilt. Diese sind in folgender Grafik zusammengefasst:

Abbildung 13: Schweregradeinteilung der Anaphylaxie[62]

In welcher Reihenfolge diese Systeme betroffen sind ist ebenfalls nicht im Vornhinein

absehbar.

So

kann

die

Anaphylaxie

bereits

mit

dem

Herzkreislaufsystem oder auch dem pulmonalen System beginnen. Nicht selten sind außerdem Prodromalstadien durch Patientinnen bzw, Patienten bemerkbar. So verspüren sie zum Beispiel Angstgefühle, Juckreize an der Haut oder ein Brennen an den Handinnenflächen. Auch Zeichen wie eine geschwollene Uvula oder Rückzugsverhalten (insbesondre bei Kindern) werden häufig als Zeichen einer beginnenden Anaphylaxie beobachtet.[60] 42

3.3.4 Therapie der Anaphylaxie Die Therapie der Anaphylaxie richtet sich in erster Linie nach ihrem Schweregrad. Sie beginnt natürlich bereits mit der Lagerung: Patienten und Patientinnen mit Atemnot sollten aufgesetzt, solche mit niedrigem Blutdruck als Zeichen des beginnenden Schocks hingelegt werden. Es empfiehlt sich wie bei allen Notfallpatientinnen und -patienten der Zugang mittels des ABCDE-Schemas (Airway, Breathing, Circulation, Disabilities, Exposure). Zunächst sollte das auslösende Agens entfernt werden, sofern dies möglich ist (ein noch steckender Stachel wäre ein passendes Beispiel). Zusätzlich sollte ein EKG-Monitoring, eine nicht-invasive Blutdruckmessung und eine Pulsoximetrie („Basismonitoring“) etabliert werden.[61]

3.3.4.1 Adrenalin in der Anaphylaxie Die zentrale Rolle in der Therapie der Anaphylaxie wird – wie bereits im Kapitel 3.2.4 beschrieben – von Adrenalin übernommen. In der Anaphylaxie hat es nämlich nicht nur den Vorteil die Symptome wie die Hypotonie oder den Bronchospasmus zu bekämpfen, sondern hat zusätzlich noch den Effekt stabilisierend auf die Mastzellen zu wirken und die weitere Freisetzung von Histamin und Leukotrienen zu verhindern. Aus diesem Grund empfehlen die ERC Guidelines Adrenalin bei allen Patienten und Patientinnen zu verwenden, bei denen lebensbedrohliche Symptome und Zeichen vorliegen. Es ist umso wirksamer, je kürzer es nach Beginn der Reaktion gegeben wird. In der empfohlenen Dosierung für die intramuskuläre Gabe ist außerdem von Nebenwirkungen nur in extrem seltenen Fällen auszugehen. [61,63] Die derzeit empfohlene i.m.-Dosierung für Erwachsene und Kinder lauten: -

0 – 6 Jahre: 0,15 mg i.m.

-

>6 – 12 Jahre: 0,3 mg i.m.

-

>12 Jahre (& Erwachsene): 0,5 mg i.m.

Mit den bereits im Kapitel 2.1 erwähnten Autoinjektoren sind – je nach Pen – Abgaben von entweder 0,15 mg oder 0,3 mg möglich. Reicht der Effekt nicht aus, kann eine wiederholte Gabe von Adrenalin intramuskulär nach ca. fünf Minuten erfolgen. Adrenalin kann von erfahrenen Anwendern auch intravenös gegeben werden. Die Risiken für Nebenwirkungen sind in diesem Fall deutlich höher. Hierfür werden 50-µg-Boli je nach Wirkung empfohlen. Bei Kindern sollte deutlich 43

vorsichtiger vorgegangen werden, da bereits Dosierungen wie 1 µg/kg eine deutliche Reaktion hervorrufen können. Vor allem bei Kindern bleibt die intramuskuläre

Gabe

somit

der

empfohlene

Applikationsweg.

Bei

Atemnotzuständen, die durch ein Zuschwellen der Atemwege verursacht wird besteht zusätzlich noch die Möglichkeit durch die vasokonstriktorische Wirkung von Adrenalin ein Abschwellen der Atemwege und folglich eine Verbesserung der Symptomatik durch eine inhalative Gabe zu erzielen. Tritt im Rahmen einer Anaphylaxie ein Herzkreislaufstillstand ein, so ist am normalen Algorithmus festzuhalten und Adrenalin in gewohnter Weise zu dosieren.[60,61]

3.3.4.2 Andere Medikamente in der Anaphylaxie -

Flüssigkeit: Aufgrund der Pathophysiologie der Anaphylaxie sollte damit gerechnet werden der Patientin bzw. dem Patienten i.v.-Flüssigkeit zu substituieren. Erwachsenen sollte nach Legen des Zugangs 500-1000 ml Flüssigkeit zukommen gelassen werden (CAVE: Kolloide können ebenfalls anaphylaktische Reaktionen auslösen! Sollte dies der Fall sein, so ist die Infusion sofort zu stoppen!). Für Kinder gilt eine Menge von 20 ml/kg als adäquat.

-

Anthistaminika: Ab dem ersten Stadium werden Antihistaminika empfohlen, wenn auch wenig Evidenz besteht und die Empfehlung auf der Basis von Überlegungen zur zugrundeliegenden Physiologie besteht. Zu ihnen zählen H1-Rezeptor-Blocker wie beispielsweise Dimetinden in einer Dosierung von 0,1 mg/kg (z.B. Fenistil®) und H2-Rezeptor-Antagonisten wie Ranitidin (z.B. Ulsal®).

-

Kortikosteroide: Auch für Kortikosteroide besteht wenig Evidenz. Zusätzlich spielen sie in der Akutphase der Behandlung keine wesentliche Rolle. Es wird dennoch empfohlen 500-1000 mg Glukokortikoide wie beispielsweise Prednisolon

(z.B.

Solu-Dacortin®)

zu

verabreichen.

Insbesondre

Asthmatiker können von der Gabe von Glukokortikoiden profitieren. Bei Kindern ist in reduzierter Dosis vor allem die rektale Gabe praktisch. -

Andere

Katecholamine/Sympathomimetika:

Kommt

es

zur

häufigen

Komplikation des Bronchospasmus, so können auch kurzwirksame β2Sympathomimetika wie etwa Salbutamol, Fenoterol oder Terbutalin 44

verwendet werden. Reicht der vasopressorische Effekt von Adrenalin nicht aus kann Noradrenalin oder Dopamin angedacht werden. -

Sonstige: Bei abdominellen Beschwerden wie Übelkeit können Antiemetika wie Metoclopramid oder Ondansetron angedacht werden, bei Krämpfen empfiehlt sich ein Spasmolytikum wie etwa Butylscopalamin.[60,61,64]

3.4 Bradykardie Während Sympathomimetika nicht die First-Line-Therapie in der Behandlung der Bradykardien sind, soll dennoch auf dieses Krankheitsbild eingegangen werden, da sie hierbei trotzdem eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielen.[45]

3.4.1 Definition & Ursachen der Bradykardie Die Bradykardie ist definiert als eine Herzfrequenz von