İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

DERLEME

Kanser ve İmmünnütrisyon Cancer and Immunonutrition Doç. Dr. Erkan ÖZTÜRK Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Ankara

ÖZET İmmünnütrisyon olarak adlandırılan, arjinin, glutamin, omega-3 yağ asitleri ve diğer substratlarla zenginleştirilen enteral diyet, cerrahi sonrası morbiditeyi, infeksiyöz komplikasyon oranlarını ve hastanede yatış süresini azaltmaktadır. Bu anahtar nütrientler, inflamatuvar yanıtı, bağırsak ve immün fonksiyonları düzenlemektedir. İmmün sistem saldırgan patojen ve kanser hücrelerine karşı primer savunmadır. Proinflamatuvar sitokinlerin salınması ve reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin oluşumu inflamatuvar yanıt için gereklidir. İmmün sistemin diyetle güçlendirilerek regüle edilmesi kanser hastalarında önemli bir ek tedavi olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Travma veya yanık gibi ciddi hastalıklarda immün nütrientlerin faydalı etkilerini gösteren farklı randomize kontrollü çalışmalar olmasına rağmen kanser hastalarında güçlü veriler yoktur. Kanser hastalarında immünnütrisyonun faydalı etkilerini gösterebilmek için daha çok prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Kanser, immünnütrisyon

SUMMARY The use of enteral diets enriched with arginine, glutamine, omega-3 fatty acids and other nutritional substrats (namely immunonutrition), reduce postoperative morbidity and decrease the incidence of infectious complications and length of hospital stay. These key nutrients seem to modulate inflammatory responses, immune and gut functions after surgery. The immune system is the primary defence againts invading pathogens and cancer cells. Release of proinflammatory cytokines and formation of reactive oxygen and nitrogen species, are an essential part of inflammatory process. Dietary manipulation of immune system is becoming recognised as an important additional treatment for cancer patients. Currently there are many literature on immunonutrition focuses on cancer patients. Although benefits of immune nutrients have been found in several randomised controlled trials in critically ill, trauma or burns no strong data for cancer patients are avaible. Further prospective study is required in cancer patients. Key Words: Cancer, immunonutrition

Kanser hastalarının çoğunda, hastalığın sadece kendisi bile yeterli gıda alımının sürdürülmesine engeldir. Kanserin sebep olduğu kaşeksi ve malnütrisyon özellikle cerrahi gerektiren olgularda postoperatif mortalite ve morbidite artışında en başlıca nedendir. Cerrahi olgularda, cerrahi teknik haricinde başlıca

komplikasyon, pnömoni, yara infeksiyonu, karın içi apse ve anastomoz kaçaklarını içeren infeksiyonlardır. Cerrahi işlemin kendisi de immünsüpresyona neden olarak komplikasyon riskini artırmaktadır. Kanserli hastalarda immünnütrisyonla ilgili ilk çalışma 1992 yılında yayınlanan Daly ve arkadaşlarının

Yaz›flma Adresi: Doç. Dr. Erkan ÖZTÜRK Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, 06018 Etlik, ANKARA E-posta: [email protected]

239

Kanser ve İmmünnütrisyon Cancer and Immunonutrition

çalışmasıdır (1). Bu çalışmada malnütrisyonlu üst gastrointestinal sistem kanseri olan hastalarda cerrahi sonrası standart ve immün zenginleştirilmiş diyet karşılaştırılmıştır. İmmün yanıt in vitro olarak değerlendirilmiş ve immünnütrisyon grubunda lenfosit mitogenezinin anlamlı olarak düzeldiği, infektif komplikasyonların daha az ve hastanede yatış süresinin daha kısa olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmadan günümüze kadar kanser hastalarında immünnütrisyon araştırılmaya devam etmektedir. Enteral veya parenteral kullanımdan hangisinin üstün olduğu, cerrahi öncesi, sonrası veya perioperatif kullanım gerekliliği gibi kullanım farklılıkları, başlıca araştırma konuları olmuştur. Ayrıca, son zamanlarda immünnütrisyon sayesinde, kanser oluşumunun önlenmesi veya progresyonunun azaltılması konusu, araştırmacıların ilgisini çekmektedir. ‹MMÜNNÜTR‹SYON KAVRAM‹ Standart beslenme ürünleri, arjinin, glutamin, omega-3 yağ asitleri ve benzeri spesifik nütrientler eklenerek modifiye edilmiş ve immün sistem üzerine etkilerinden dolayı bu ürünlere immünnütrientler denilmiştir. Deneysel ve klinik çalışmalarda immünnütrisyonun konak immün yanıtını artırdığı, inflamatuvar yanıtı kontrol ettiği, akut faz proteinlerinin sentezini modüle ettiği, hasar sonrası bağırsak oksijenasyonunu ve bariyer fonksiyonunu artırdığı, septik morbidite ve mortaliteyi azalttığı saptanmıştır (1-4). Bu ürünler sadece protein ve enerji kaynağı olarak değil aynı zamanda cerrahi sonrası baskılanan immün yanıtı düzenlemek amacıyla kullanılmaktadır (4). Bu açıdan bakıldığında da immünnütrisyon beslenme riski olmayan hastalarda da kullanılabilir. Arjinin, omega-3 yağ asidi ve RNA eklenmiş enteral diyetin, perioperatif uygulanması, fagositik yetenekte cerrahi sonrası erken düşüşü ve polimorfonükleer hücre parçalanmasını azaltmakta, plazma nitrik oksit konsantrasyonunu, hücresel immün yanıtı, plazma interlökin (IL)-2 seviyesini ve CD4/CD8 oranını cerrahi sonrası anlamlı bir şekilde azaltmaktadır. Ayrıca, plazma C-reaktif protein (CRP), IL-6 seviyesi azalmakta ve intestinal mikroperfüzyon, cerrahi sonrası bağırsak mukoza oksijen metabolizması düzelmektedir (4). Randomize kontrollü bir çalışmada immünnütrisyonun, malnütrisyonlu hastalarda olduğu kadar beslenme riski olmayan normal hastalarda da, cerrahi sonrası infeksiyon ve hastanede yatış süresi açısından etkili olduğu saptanmıştır (5). Benzer bir sonuç, pos-

240 İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

toperatif enteral nütrisyonu tolere edemediği için sadece preoperatif immünnütrisyon uygulanan kanser hastalarında da alınmıştır (6). ‹MMÜNNÜTR‹ENTLER En sık araştırılan immünnütrientler; arjinin, glutamin, omega-3 yağ asitleri ve nükleotidlerdir. Arjinin Arjinin nonesansiyel bir aminoasittir. Nükleotidlerin, poliaminlerin, nitrik oksit ve prolinin sentezinde rol alır. Lenfosit fonksiyonlarını uyarır ve yara iyileşmesini düzenler (7). Büyüme hormonu, glukagon, prolaktin ve insülin salınımında baskın bir stimülandır. Oluşumunda rol oynadığı nitrik oksit, karaciğerde protein sentezini düzenler, vazodilatasyona neden olur, inflamatuvar mediyatörlerin salınımını azaltarak antiinflamatuvar etki yaratır. Ayrıca, kollajen sentezini artırarak yara iyileşmesine katkıda bulunmaktadır (8). Arjinin, T hücre proliferasyonunu, IL-2 üretimini, natural killer hücre sitotoksik etkisini ve lenfokinler tarafında aktive olan katil hücre aktivitesini uyarır. Aynı zamanda makrofajların etkisini ve bakterisidal aktiviteyi artırmak için nitrik oksit üretimine neden olur (9). Glutamin Bazı şartlarda esansiyel kabul edilen nonesansiyel bir aminoasittir. Enterosit ve kolonosit gibi hızlı yenilenen sindirim sistemi ve lenfosit, makrofaj gibi immün sistem hücrelerinde oksidatif yakıt olarak kullanılır. Nitrojen taşınmasında önemli olduğu gibi antioksidan olan glutatyonun öncül maddesidir. Sağlıklı kişilerde kas dokusunda bolca bulunur. Strese yanıt olarak vücutta glutamin ihtiyacı artar. Destek yapılmazsa kas dokusunda yıkım başlar. Enterositlerin enerji kaynağı olduğu için, bağırsak fonksiyonlarının korunması yardımcı olur (8). Glutamin vücuttaki en bol aminoasittir ve azot dengesi ile aminoasit transferinde hayati rol oynar. Enterositler, lenfositler gibi hızlı bölünen hücreler için yakıt olduğu kadar mukoza bariyerini koruyarak immün fonksiyonları artırır (9). Glutamin bağırsakta inflamatuvar yanıtı, IL-6 ve IL-8 konsantrasyonlarını azaltarak modüle eder. Kanser ve yoğun bakım hastalarında olduğu gibi, aşırı stres durumlarında fazla glutamin tüketimi glutamin seviyelerinde düşüşe yol açar ve immün disfonksiyon ile ilişkilidir. Ayrıca, glutamin eksikliği intestinal mukozada morfolojik değişikliklere ve sonuç olarak bakteriyel translokasyona sebep olur (10).

Öztürk E.

Omega-3 Ya¤ Asitleri Yağ asitleri C atomlarının sayısı, çift bağların sayısı ve molekülün metil ucundan hesaplanan ilk çift bağın pozisyonu ile tanımlanır. Alfa linolenik asit omega-3 yağ asitleri olan eikosapentaenoik asidin (EPA) ve dokosaheksaenoik asidin (DHA) ana maddesidir. Bu çoklu doymamış yağ asitleri membranı oluşturan yapılar ve biyokimyasal süreçlerin modülatörü olarak önemli fonksiyonları yerine getirir. EPA, biyolojik olarak yüksek oranda aktif eikosanoidlerin sentezinin prekürsörü olarak inflamatuvar reaksiyonları, immünolojik direnci, kardiyovasküler hastalıkları, yağ metabolizması bozukluklarını, trombotik süreçleri ve neoplastik hastalıkları etkiler (9). Omega-3 yağ asitleri, eikosanoid sentezinin modülasyonu ve hücre membran regülasyonu ile immün yanıtı artırır (9). Omega-3 yağ asitleri, araşidonik asit metabolizmasını, dienoik formdan [prostaglandin E2 (PGE2)] daha az immünsüpresif trienoik forma [prostaglandin E3 (PGE3)], prostaglandin oluşumunu bozarak etkiler. Bu durum monosit ve makrofajlarda immünsüpresif etkiye sahip PGE2 konsantrasyonunun artmasını önler (10). Ekzojen yolla alınan omega-3 yağ asitlerinin metabolik kinetiği açısından oral ve parenteral uygulama arasındaki farklar halen tartışılmaktadır. Oral yolla alım omega-3 yağ asitlerinin ancak birkaç hafta süreli bir diyetten sonra hücre membranlarına dahil olurken, parenteral uygulama omega-3 yağ asitlerinin birkaç gün içinde hücre membranlarına dahil olmasıyla ve metabolize edilmesiyle sonuçlanır (11). EPA ile ilgili çalışmalarda dokularda birikebildiği ve iki haftalık bir sürenin dahi klinik olarak ölçülebilen etkiler için çok kısa bir süre olduğu saptanmıştır (12). Pürin Nükleotidleri Pürin nükleotidleri DNA ve RNA’nın yapı taşıdır. Hücresel düzeyde kataliz, enerji transferi, hormonal sinyallerin koordinasyonu gibi pek çok olayda nükleotidlere gereksinim vardır. Streste vücutta nükleotid sentezi aşırı enerji gerektirdiğinden dışarıdan sağlanması önem kazanır. Enterosit, lenfosit ve makrofajlar gibi hızlı yenilenen hücrelerde eksikliği yetersizliğe dolayısıyla immünyetmezliğe yol açacaktır (8). RNA, özellikle urasil lenfositlerin matürasyonu için gereklidir. Aynı zamanda hayvanlarda, bakterilerin T lenfositler aracılığıyla neden olduğu immünsüpresyonu iyileştirir (9).

Nükleotidler uyarı iletimi, enzim aktivitesinin düzenlenmesi, glikojen ve fosfolipid sentezi, bağırsak mukoza bütünlüğünün devamı, doku onarımı ve hücre yenilenmesi gibi pek çok hayati fonksiyonda yer alır (13,14). Hayvan modellerinde RNA nükleotid içermeyen beslenmenin T hücre yanıtında ve IL-2 üretiminde azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. CERRAH‹ ONKOLOJ‹K HASTALARDA ‹MMÜNNÜTR‹SYON İmmünnütrientler ve kanser hastalarında immünnütrisyon ile ilgili çalışmaların çoğu cerrahi onkolojik hastaların dahil edildiği çalışmalarda gerçekleştirilmiştir. Cerrahi onkolojik hastalarda immünnütrisyon uygulama zamanlaması önemlidir. Cerrahi sonrası hastada sistemik inflamatuvar yanıtı takiben kompensatuar antiinflamatuvar yanıt oluşmaktadır. Ne yazık ki proinflamatuvar ve antiinflamatuvar yanıt arasında keskin bir sınır yoktur. Özellikle omega-3 yağ asitleri gibi antiinflamatuvar olan ve bazı immün fonksiyonları bozabilecek immünnütrientlerin cerrahi sonrası kullanılması postoperatif immünsüpresyonun uzamasına neden olabilir. Tersine omega-3 yağ asitlerinin cerrahi öncesi uygulanması hiperinflamatuvar durumun hafiflemesine yardımcı olabilir. Bununla birlikte arjinin gibi immün sistemi uyarıcı suplemanların cerrahi öncesi kullanılması cerrahi sonrası immünsüpresyonu telafi edebilir (10). Perioperatif ve postoperatif immünnütrisyonu, cerrahi sonrası infektif komplikasyonlar açısından karşılaştıran çalışmalarda farklılık iki nedene bağlı olabilir. Birincisi, uygulanan toplam immünnütrient ve plazma konsantrasyonu istenilen etkinin ortaya çıkması için çok önemlidir. Cerrahi sonrası enteral ürünleri çoğu iyi tolere edilemediğinden belki de istenilen konsantrasyon sağlanamamaktadır. İkincisi, optimal etki için immün sistemi cerrahi öncesi hazırlamak önemli olabilir (10). Özellikle sindirim sistemi kanseri nedeniyle opere edilen hastalarda cerrahi sonrası beslenme desteğini idame ettirmek zordur. Enteral desteğe intolerans sıktır ve hedeflenen protein enerji desteğine varılamaz. Fakat kanserli hastalarda enteral ve parenteral yolu karşılaştıran çalışmalarda enteral yolun daha etkili olduğu vurgulanmaktadır (15,16). Günümüzde erken enteral beslenmenin, özellikle immün zenginleştirilmiş diyet ile uygulandığında cerrahinin neden olduğu immünsüpresyonu düzelttiğini cer-

İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

241

Kanser ve İmmünnütrisyon Cancer and Immunonutrition

rahi sonrası infeksiyon ve hastanede yatış süresini kısalttığını vurgulayan çalışmalar mevcuttur (5,1719). ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) hem enteral hem de parenteral beslenme desteği kılavuzlarında, öncelikle enteral yolun kullanılmasını, mümkün değilse veya tolere edemiyorsa (hedeflenen protein enerji desteği enteral yolla sağlanamıyorsa) parenteral yolun tercih edilmesini önermektedir (12,20-22). Bu durum kanserli hastalarda immünnütrisyon için de geçerlidir. Perioperatif (cerrahi öncesi ve sonrası) immünnütrisyonun, hastanede kalış süresini ve infeksiyöz komplikasyonları azalttığını gösteren iki randomize çift-kör kontrollü çalışma mevcuttur (5,23). Fakat bu çalışmalarda hastanın nütrisyon durumuna göre ayrı randomizasyon tasarlanmamıştır. Yapılmış üç meta-analiz postoperatif immünnütrisyon sonuçlarının standart beslenmeye göre daha iyi olduğunu göstermektedir. Yine de çalışmalar büyük örneklem boyutları ile değerlendirildiğinde sonuçlar daima tutarlı değildir. Ayrıca, bu çalışmalarda enteral immünnütrisyon sadece izoenerjik ve izokalorik standart enteral diyetle karşılaştırılmıştır ve standart beslenmenin zararlı etkisi hariç tutulamamıştır (2426). Heslin ve arkadaşlarının çalışmasında ise immünnütrisyonla sıvı ve elektrolit desteği karşılaştırılmış, bu çalışmada tedavi edilen ve kontrol gruplarında benzer komplikasyon oranları saptanmıştır. Bu çalışmada planlanan postoperatif immünnütrisyon desteğinin çok az bir kısmının verilebilmiş olması (ilk hafta planlananın sadece %30’u) kafaları karıştırmaktadır (27). Belki de bundan dolayı hedeflenen yarar sağlanamamıştır. Diğer birçok farmakolojik olayda olduğu gibi immünnütrisyonun da etki edebilmesi için belirli bir plazma seviyesine ulaşması gerektiği düşünülmektedir. Cerrahi sonrası enteral immünnütrisyon, gastrointestinal yan etkilere neden olmasına ve maliyeti arttırmasına rağmen özellikle ağır malnütrisyonlu hastalarda etkilidir. Malnütrisyonlu hastalarda cerrahi sonrası immün sistemde bozulmaya ek olarak protein ve enerji ihtiyacı da artmaktadır. Bu nedenle cerrahi sonrası da beslenme desteğinin devam ettirilmesi gereklidir (5,19). Baş ve boyun kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastaları içeren 10 farklı çalışmanın incelendiği derlemede, cerrahi sonrası immünnütrisyon ile hastanede yatış süresinin, ortalama 3.5 gün kısaltıldığı belirtilmektedir (7). Fakat yatış süresinin kısalmasının

242 İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

nedeni net değildir. İmmünnütrisyonun klinik sonuçlara veya biyokimyasal ve immünolojik parametrelere etkisini açıklayacak yeteri kadar veri yoktur. Bu çalışmaların altısında cerrahi sonrası komplikasyonların azaldığı vurgulanmakla beraber bir çalışmada fistül oluşumu immünnütrisyon uygulanan grupta daha sıktır. Fakat cerrahi sonrası mortalite ve morbiditeyi yakından ilgilendiren pnömoni, ishal, kardiyovasküler komplikasyonlar ve beslenme ile ilişkisi hakkında herhangi bir veri yoktur. Ayrıca, bu derlemede yer alan altı çalışma aynı merkezde gerçekleştirilmiştir. Gastrointestinal sistem kanseri nedeniyle opere edilen hastalarda uygulanan perioperatif immünnütrisyonu inceleyen bir meta-analize 13 randomize kontrollü çalışma dahil edilmiştir (9). Bu çalışmada toplam 1269 hastada standart ve immünnütrisyon karşılaştırılmıştır. Meta-analiz sonucunda postoperatif mortalitede anlamlı bir farklılık saptanmazken hastanede yatış süresinin ve infeksiyon oranlarının immünnütrisyon uygulanan gruplarda daha iyi olduğu saptanmıştır. Meta-analizde laboratuvar parametreler incelendiğinde total lenfosit sayısı, CD4 seviyeleri, IgG seviyelerinde artış, IL-6 seviyesinde ise azalma olduğu saptanmıştır. Bu durum immün fonksiyonlarda düzelme olarak yorumlanmıştır. CD8, IL-2 ve CRP seviyelerinde ise anlamlı bir fark saptanmamıştır. Ayrıca, meta-analize dahil edilen iki çalışmada hastane masraflarının immünnütrisyon uygulanan hastalarda daha az olduğu vurgulanmaktadır (9). Lobo ve arkadaşlarının randomize kontrollü çalışmasında ise üst gastrointestinal kanser nedeniyle ameliyat edilen hastalarda immün güçlendirilmiş diyetle erken enteral beslenme uygulanarak cerrahi sonrası infektif komplikasyonlar ve mor talite oranları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada standar t diyete göre immünnütrisyonun herhangi bir avantajı saptanmamıştır. Fakat bu çalışmada hastaların yaklaşık %60’ının özefagus kanseridir, ki bu grupta cerrahi komplikasyon ve mor talite oranları yüksektir (10). Gianotti ve arkadaşlarının çalışmasında, operasyon öncesi immünnütrisyon uygulanan gastrointestinal kanserli grup, hem ameliyat öncesi hem de sonrası uygulanan grupla karşılaştırılmış, çalışma sonucunda preoperatif immünnütrisyonun perioperatif kadar etkili olduğu sonucuna varılmıştır (4). Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ulusal-veri tabanı değerlendirmesinde immün fonksiyonu modüle edici

Öztürk E.

nütrisyon ürünlerinin maliyet etkinliği desteklenmektedir. Kaynakların kullanımını ve total maliyeti azaltmak için iyi beslenmişlere ek olarak yetersiz beslenmiş cerrahi hastalarda da infeksiyon oranı hesaplanmıştır (28). ESPEN, 2006 yılında yayınladığı cerrahi hastalarda enteral nütrisyon rehberinde, immünmodüle edici maddelerle zenginleştirilmiş oral nütrisyon desteğinin, preoperatif olarak kullanılmasının majör abdominal kanser cerrahisi sonrası postoperatif morbidite ve hastanede yatış süresini azalttığı bildirilmektedir. Bu nedenle kılavuzda majör üst abdominal cerrahi geçirecek kanser hastalarında nütrisyon risklerinden bağımsız olarak 5-7 gün süreyle tercihan immünmodüle edici ürünlerin preoperatif kullanılması önerilmektedir. Ayrıca, kılavuzda belirgin nütrisyon riski altında olan boyun (larenjektomi, farenjektomi) ve abdominal (özefajektomi, gastrektomi ve pankreatektomi) majör kanser cerrahi geçirecek hastalara, immünmodüle edici ürünlerin kullanımında fayda olduğu bildirilmiştir. İmmünnütrisyona mümkün olduğunda cerrahi öncesi başlanarak cerrahi sonrası 5-7 gün devam edilmesi gerektiği vurgulanmaktadır (20). Cerrahi onkolojik hastalarda, glutamin ve arjinin parenteral immünnütrisyonda çok araştırılmış aminoasitlerdir. Glutaminin solüsyonlarda stabilitesi ve çözünürlüğü azdır. Bu sorunu çözmek için glutamin peptidleri glisin ve alaninle bağlanmıştır. Dokuz randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği bir metaanalizde, glutamin dipeptidleri içeren postoperatif parenteral nütrisyonun abdominal cerrahi uygulanan hastalarda azot dengesini ve kısa dönem sonuçları iyileştirdiği bildirilmektedir (29). Bununla birlikte beslenme riski olmayan 427 kanser hastası üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada, perioperatif intravenöz glutamin tedavisinin bir avantajı olmadığı vurgulanmaktadır (30). Cerrahi yoğun bakım hastalarında glutamin ile zenginleştirilmiş parenteral veya enteral beslenme desteğinin, mortaliteyi azalttığını, infeksiyon ve organ yetmezliği oranlarını düşürdüğünü bildiren çalışmalar mevcuttur (22). Bununla birlikte bu konudaki veriler kesin hüküm vermek için yeterli değildir. Güncel çalışmalarda arjinin diğer immünmodülatörlerle birlikte kullanıldığında cerrahi sonrası infeksiyon riski ve hastanede yatış süresini kısalttığı bildirilmektedir (25). Fakat bu etkide omega-3 yağ asitleri ve RNA’nın rolünü ayırmak mümkün değildir. Ayrıca, bu sonuçlar parenteral nütrisyon için kesin değildir (22).

CERRAH‹ DIfiI ONKOLOJ‹K HASTALARDA ‹MMÜNNÜTR‹SYON Cerrahi dışı onkolojik hastalarda glutamin ve diğer immünmodüle edici maddelerle zenginleştirilmiş formüllerin nütrisyon durumu üzerine etkilerine dair çok fazla veri bulunmamaktadır (12). Kanser hastalarında omega-3 yağ asidi olan EPA’nın, sağkalım üzerine etkisini araştıran çok az sayıda çalışma mevcuttur. Gogos ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada EPA’nın sağkalımı anlamlı düzeyde uzattığı gösterilmiştir, ancak bu çalışmada EPA’nın nütrisyon durumu üzerine etkilerine değinilmemiştir. Ayrıca, 60 denekten oluşan deney popülasyonu küçük ve heterojendir (31). Randomize ama kontrollü olmayan küçük bir çalışmada Takatsuka ve arkadaşları allojeneik hematopoietik kök hücre nakli (HKHN)’nden 30 gün önce başlayıp 180 gün sonrasına kadar devam eden bir sürede yedisinin 1.8 g/gün oral EPA aldığı 16 hastalık bir seriyi incelemiştir. Bu çalışmada EPA, prostanoidlerin ve sitokinlerin düzeyini ve HKHN komplikasyonlarını azaltmıştır ve sağkalım EPA kullanan grupta anlamlı olarak daha yüksektir (32). EPA’nın (balık yağı olarak) bir oral beslenme eki ile kombine edildiği ve alternatif bir rejim ile kıyaslandığı iki randomize kontrollü çalışma (> 4 hafta süreli) mevcuttur. Fearon ve arkadaşlarının çalışmasında EPA/oral beslenme eki, sadece oral beslenme eki ile karşılaştırılmıştır. Tedavi amacıyla bakıldığında EPA eklentisinin herhangi bir avantajı mevcut değildir. Ancak tedavi uyumu istenen düzeyde değildir (hedeflenen dozun sadece %70’i) ve plazma EPA düzeylerinin ölçümü, sadece oral beslenme eki alan koldaki hastalarının önemli bir bölümünün de balık yağı kapsüllerini aldığını göstermiştir (33). Jatoi ve arkadaşları ise yalnızca EPA/oral beslenme desteği veya bunun megestrol asetat ile kombinasyonunun iştah ve vücut ağırlığı üzerindeki olumlu etkilerinin sadece megestrol asetat kullanan hastalarda gözlenen etkiden farklı olmadığı yönünde görüş ileri sürmüşlerdir. Bu çalışma açıklaması zor bir çalışmadır, çünkü esas hedefi %10’dan daha fazla kilo alımıdır. Vücut bileşimi ölçülmemiştir ve bu nedenle megestrol asetatın bilinen bir yan etkisi olan sıvı retansiyonunun çalışma sonucunu etkilemiş olma ihtimalini dışlamak güçtür. Buna ek olarak tedavi uyumu ölçülmemiştir. Bunun ötesindeki kanıtlar çelişkilidir (34). Bruera ve arkadaşları kısa süreli (< 2 hafta) plasebo kontrollü bir çalışmada kilo kaybeden 60 kanser hastasını incelemişler ve 1.8 g EPA/gün ile iştah,

İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

243

Kanser ve İmmünnütrisyon Cancer and Immunonutrition

yorgunluk, bulantı, kendini iyi hissetme, kalori alımı, nütrisyon durumu veya fonksiyon üzerine bir etki olmadığını göstermişlerdir (35). Burns ve arkadaşlarının faz II çalışmasında elde edilen bulgular, omega-3 yağ asitlerinin kanserle ilişkili kaşeksi tablosundaki hastalarda 4.7 g EPA/gün olarak (daha önce yayınlanan faz III çalışmalarda kullanılan dozun iki katından fazla) kullanıldığında ağırlık stabilizasyonu veya kilo alımını uyarabildiği yönündedir (36). HKHN sırasında oral glutamin alımının, oral mukozit, ishal sıklığı, hemoglobin, lenfosit ve trombosit geri kazanımı üzerine etkilerini inceleyen çalışmalarda önemli bir avantaj gösterilmemiştir (12). HKHN sırasında glutaminin intravenöz uygulanmasında ise parenteral nütrisyonla ilgili mukozal atrofiyi minimize ettiği ve kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu karaciğer hasarını azalttığı bildirilmektedir (21). ‹MMÜNNÜTR‹SYON ve KANSER PREVENS‹YONU 1863 yılında Rudolf Virchow neoplastik dokularda lenfositlerin varlığına işaret ederek kanser ve inflamasyon arasında bir ilişki olduğunu öne sürmüştür. Kronik inflamasyon alanında lenforetiküler infiltrasyonun kanser kökenini yansıttığını bildirmiştir. Güncel çalışmalarda malign hücrelerin inflamatuvar mikroçevresi konusunda bulduklarımız Virchow’un hipotezini desteklemektedir. Ayrıca, kanser ve inflamasyon arasındaki ilişki önleme ve tedavi için yeni ufuklar doğurmaktadır. İmmünnütrisyon ile inflamasyon ve infeksiyöz komplikasyonlar azaldığına göre kanser kemoprevensiyonunda da kullanılabileceği düşünülmektedir (16). Sitokin aracılı immünite travmaya ve infeksiyona yanıtın önemli bir parçası olmasına rağmen proinflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimi veya sitokinlerin yanlış biyolojik şartlarda üretimi kanseri de içeren geniş bir hastalık grubu riskini artırır. Normalde inflamasyon kendi kendini sınırlayıcıdır, çünkü proinflamatuvar sitokinlerin (Th1 sitokinler) üretiminin hemen ardından antiinflamatuvar sitokinler (Th2 sitokinler, IL-1, IL-10, IL-3 vb.) üretilir. İnfeksiyona neden olan faktörler devam ettiğinde veya rezolüsyon yöntemlerinde bir defekt olduğunda sonuç kronik inflamasyondur. Hücresel infeksiyon mekanizmalarından biri, lipid peroksidasyon ürünleri üretimi ile DNA’ya zarar verme yeteneğine sahip olan, reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimidir. DNA hasarının muhtemel sonucu mutasyondur ve tümör gelişiminde önemli bir faktördür (13,37).

244 İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

İnflamatuvar yanıtın merkezinde, bakteriyel lipopolisakkaridler, viral transaktif proteinler, çift sarmal RNA, sitokinler ve reaktif oksijen türleri gibi birçok uyaranla transkripsiyon faktörü NF-κB aktivasyonu yer alır. NF-κB, birçok proinflamatuvar sitokinin, adezyon moleküllerinin, kemokinlerin, büyüme faktörlerinin ve siklooksijenaz (COX-2) gibi inflamasyonun diğer mediyatörlerinin, anahtar transkripsiyonel regülatörüdür. Bununla birlikte, NF-κB aktivasyonu, hücresel proliferasyonu artırma, apopitoza karşı koruma ve kronik inflamasyon vasıtasıyla sağlanan bir mekanizmayla, kanser hücrelerine sağkalım avantajı sunabilir. Aslında, meme, kolon, pankreas, tiroid, mesane ve deri kanserinde NF-κB’nin devam eden aktivasyonu bildirilmiştir (37). Çoğunlukla NF-κB tarafından regüle edilen ar tmış COX-2 ekspresyonu, kolon ve meme karsinogenezinde sıktır. Siklooksijenazlar araşidonik asidin, PGE2’yi de içeren prostaglandinlere oksidasyonundan sorumlu anahtar membran bağlanma enzimleridir. COX-1 izoformu, birçok hücre ve dokuda sürekli salınır ve hemostatik fonksiyonlarda görevli prostaglandinlerin sentezini ayarlar. COX-2 ise inflamasyona yanıt olarak uyarılır. Ağrı ve inflamasyonda rol alan postaglandinlerin sentezini ar tırır. Fakat kanser gelişimi ve progresyonundan sorumlu etkilere de sahiptir (37). Genel olarak COX-2’yi regüle eden faktörlerin kansere karşı koruyucu olacağı düşünülmektedir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar deneysel sistemlerde COX-2 aktivitesini inhibe etmektedir ve meme ve kolorektal kanserlere karşı koruyucudur. Bazı beslenme bileşenleri, özellikle omega-3 yağ asitleri, benzer etkiler göstermektedir (14,37,38). İnflamatuvar yanıt sadece tümör gelişimini kontrol etmez, aynı zamanda tümör progresyonunda, hücre bölünmesi, neovaskülarizasyon ve anjiyogenezi içeren anahtar faktörleri regüle eder. Bazı kemokinlerin varlığında sınırlı inflamasyon oluşur ve vaskülarizasyon ve tümör büyümesinin her ikisi de sınırlı kalır. Aşırı proinflamatuvar sitokinlerin varlığında, neovaskülarizasyon gelişir ve hızlı tümör büyümesi gerçekleşir. Pro ve antiinflamatuvar sitokinlerin dengesini bozan durumlar aşırı inflamasyon, antianjiyogenez ve tümör regresyonuna sebep olabilir. Araştırılan ve geliştirilmeye çalışılan birçok farmakolojik ilacın yanı sıra immünnütrisyon, kanser kontrolünde daha az invaziv bir yöntem gibi görülmektedir. Fakat bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır (37).

Öztürk E.

SONUÇ Sonuç olarak; kanser hastaları için diğer cerrahi hastalarda olduğu gibi perioperatif enteral nütrisyonun genel endikasyonları geçerlidir. Kanser hastalarıyla ilgili en önemli tavsiyeler ise ciddi nütrisyon riski durumundaki hastalar ve preoperatif nütrisyonla ilgilidir. Cerrahi ertelenmek zorunda kalsa bile ciddi nütrisyonel risk taşıyan hastalar cerrahiden 10-14 gün önce başlayan nütrisyon desteğinden fayda görürler. Mümkün olan her durumda enteral yol tercih edilmelidir. Büyük karın cerrahisi geçirecek hastalara nütrisyon durumlarından bağımsız olarak immünmodüle edici maddeler (arjinin, omega-3 yağ asitleri, nükleotidler) içeren preoperatif enteral nütrisyon başlanmalıdır. Cerrahi dışı onkolojik hastalarda immünnütrientler konusunda çok fazla çalışma olmamakla birlikte özellikle HKHN uygulanan hastalarda omega-3 yağ asitlerinin faydalı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Fakat bu konuda kesin hükümler verebilmek için daha ayrıntılı çalışmalara gerek vardır.

KAYNAKLAR 1.

2.

3.

4.

Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, Shou J, Weitraub F, Rosato EF, et al. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA and omega 3 fatty acids in patients after operation. Immunologic, metabolic and clinical outcome. Surgery 1992; 112: 56-67. Kinsella JE, Lokesh B, Broughton S, Whelan J. Dietary polyunsaturated fatty acids and eicosanoids: potential effect on the modulation of inflammatory and immune cells: an overview. Nutrition 1990; 6: 24-44. Kemen M, Senkal M, Homann HH, Mumme A, Dauphin AK, Baier J, et al. Early postoperative enteral nutrition with arginine, omega-3 fatty acids and ribonucleic acidsupplemented diet versus placebo in cancer patients: an immunologic evaluation of Impact. Crit Care Med 1995; 23: 652-9. Gianotti L, Braga M, Nespoli L, Radaelli G, Beneduce A, Carlo VD. A randomized controlled trial of preoperative oral supplementation with a specialized diet in patients with gastrointestinal cancer. Gastroenterology 2002; 122: 1763-70.

5.

Braga M, Gianotti L, Radaelli G, Vignali A, Mari G, Gentilini O, et al. Perioperative immunonutrition in patients undergoing cancer surgery. Results of a randomized double-blind phase 3 trial. Arch Surg 1999; 134: 428-33.

6.

Gianotti L, Braga M. Perioperative nutrition in cancer patients. Nutr Clin Metabol 2001; 15: 298-307.

7.

Stableforth WD, Thomas S, Lewis SJ. A systematic review of the role of immunonutrition in patients undergoing surgery for head and neck cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 2009; 38: 103-10.

8.

Tokatlı A. İmmünonütrisyon. ANKEM 2002; 16: 390-4.

9.

Zheng Y, Li F, Qi B, Luo B, Sun H, Liu S, et al. Application of perioperative immunonutrition for gastrointestinal surgery: a meta-analysis of randomized kontrolled trials. Asia Pac J Clin Nutr 2007; 16(Suppl 1): 253-7.

10. Lobo DN, Williams RN, Welch NT, Aloysius MM, Nunes QM, Padmanabhan J, et al. Early postoperative jejunostomy feeding with an immune modulating diet in patients undergoing resectional surgery for upper gastrointestinal cancer: a prosepective randomized, controlled, double-blind study. Clin Nutr 2006; 25: 716-26. 11. Grim H, Tibell A, Norrlind B, Blecher C, Wilker S, Schwemmle K. Immunoregulation by parenteral lipids: impact of the omega-3 to omega-6 fatty acid ratio. J Parent Enteral Nutr 1994; 18: 417-21. 12. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, van Bokhorst-de van der Schueren MA, von Meyenfeldt M; DGEM (German Society for Nutritional Medicine), Zürcher G, Fietkau R, Aulbert E, Frick B, Holm M, Kneba M, Mestrom HJ, Zander A; ESPEN (European Society for Parenteral and Enteral Nutrition). ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncology. Clin Nutr 2006; 25: 245-59. 13. Fearnhead NS, Wilding JL, Bodmer WF. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis. Br Med Bull 2002; 64: 27-43. 14. Ricchi P, Zarrilli R, Palma AD, Acquaviva AM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal cancer: from prevention to therapy. Br J Cancer 2003; 88: 803-7. 15. Gianotti L, Braga M, Vignali A, Balzano G, Zerbi A, Bisagni P, et al. Effect of route of delivery and formulation of postoperative nutritional support in patients undergoing major operations for malignant neoplasm. Arch Surg 1997; 132: 1222-30. 16. Moore FA, Feliciano DV, Andrassy RJ, McArdle AH, Booth FV, Morgenstein-Wagner TB, et al. Early enteral feeding, compared with parenteral, reduces postoperative septic complications. The result of meta-analysis. Ann Surg 1992; 216: 172-83. 17. Kemen M, Senkal M, Homann HH, Mumme A, Dauphin AK, Baier J, et al. Early postoperative enteral nutrition with arginine -omega-3 fatty acids and ribonucleic acidsupplemented diet versus placebo in cancer patients. An immunologic evaluation of Impact. Crit Care Med 1995; 23: 652-9. 18. Daly JM, Weintraub FN, Shou J, Rosato EF, Lucia M. Enteral nutrition during multimodality therapy in apper gastrointestinal cancer patients. Ann Surg 1995; 221: 327-8. 19. Braga M, Gianotti L, Nespoli L, Radaelli G, DiCarlo V. Nutritional approach in malnourished surgical patient. Arch Surg 2002; 137: 174-80.

İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

245

Kanser ve İmmünnütrisyon Cancer and Immunonutrition

20. Wiemann A, Braga M, Harsanyi L, Laviano A, Ljungqvist O, Soeters P, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: surgery including organ transplantation. Clin Nutr 2006; 25: 224-44.

30. Gianotti L, Braga M, Biffi R, Bozzetti F, Mariani L. Perioperative intravenous glutamine supplemetation in major abdominal surgery for cancer. Ann Surg 2009; 250: 684-90.

21. Bozetti F, Arends J, Lundholm K, Micklewright A, Zurcher G, Muscaritoli M, et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: nonsurgical oncology. Clin Nutr 2009; 28: 445-54.

31. Gogos CA, Ginopoulos P, Salsa B, Apostolidou E, Zoumbos NC, Kalfarentzos F. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids plus vitamin E restore immunodeficiency and prolong survival for severely ill patients with generalized malignancy. Cancer 1998; 82: 395-402.

22. Braga M, Ljungqvist O, Soeters P, Fearon K, Weimann A, Bozetti F. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: surgery. Clin Nutr 2009; 28: 378-86. 23. Senkal M, Zumtobel V, Bauer KH, Marpe B, Wolfram G, Frei A, et al. Outcome and cost-effectiveness of perioperative enteral immunonutrition in patients undergoing elective upper gastrointestinal tract surgery: a prospective randomized study. Arch Surg 1999; 134: 1309-16. 24. Beale RJ, Bryg DJ, Bihari DJ. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Crit Care Med 1999; 27: 2799-805. 25. Heys SD, Walker LG, Smith I, Erimin O. Enteral nutrition supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg 1999; 229: 467-77. 26. Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001; 286: 944-53. 27. Heslin MJ, Latkany L, Leung D, Brooks AD, Hochwald SN, Pisters PW, et al. A prospective randomized trial of early enteral feeding after resection of upper gastrointestinal malignancy. Ann Surg 1997; 226: 567-80. 28. Strickland A, Brogan A, Krauss J, Martindale R, Cresci G. Is the use of specialized nutritional formulations a costeffective strategy? A national database evaluation. J Parenter Enteral Nutr 2005; 29(Suppl 1): 81-91. 29. Zheng YM, Li F, Zhang MM, Wu XT. Glutamine dipeptide for parenteral nutrition in abdominal surgery: a meta-analysis of randomised controlled trials. World J Gastroenterol 2006; 12: 7537-41.

246 İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2010; 17: 239-246

32. Takatsuka H, Takemoto Y, Iwata N, Suehiro A, Hamano T, Okamoto T, et al. Oral eicosapentaenoic acid for complications of bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 769-74. 33. Fearon KC, von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van Geenen R, Roy A, Gouma DJ, et al. Effect of a protein and energy dense omega-3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomised double blind trial. Gut 2003; 52: 1479-86. 34. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhill SR, Mac Donald N, et al . An eicosapentaenoic acid supplement versus megestrol acetate versus both for patients with cancer-associated wasting: a North Central Cancer Treatment Group and National Cancer Institute of Canada collaborative effort. J Clin Oncol 2004; 22: 246976. 35. Bruera E, Strasser F, Palmer JL, Wille J, Calder K, Amyotte G, et al . Effect of fish oil on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and anorexia/cachexia: a double-blind, placebocontrolled study. J Clin Oncol 2003; 21: 129-34. 36. Burns CP, Halabi S, Clamon G, Kaplan E, Hohl RJ, Atkins JN, et al. Phase II study of highdose 105. fish oil capsules for patients with cancerrelated cachexia. Cancer 2004; 101: 370-8. 37. Philpott M, Ferguson L. Immunonutrition and cancer. Mutation Research 2004; 551: 29-42. 38. Huls G, Koornstra JJ, Kleibeuker JH. Non-steroidal antiinflammatory drugs and molecular carcinogenesis of colorectal carcinomas. Lancet 2003; 362: 230-2.