Aus der Medizinischen Klinik II des St. Josef-Hospitals Bochum - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Andreas Mügge
Intrakoronare Brachytherapie bei In-Stent Restenose: Ein retrospektiver Vergleich von zwei Strahlungstypen
Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Ju Suk Oh aus Youngil-kun, Südkorea 2006
Dekan:
Univ.-Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Univ.-Prof. Dr. med. A. Mügge
Korreferent: PD Dr. med. L. Faber Tag der Mündlichen Prüfung: 06.11.2007
Meinen Eltern und meiner Frau gewidmet.
Inhaltsverzeichnis Inhalt
Seite
Abkürzungsverzeichnis
I
Abbildungsverzeichnis
III
Tabellenverzeichnis
V
1
Einleitung
1
1.1
Definition der koronaren Herzkrankheit (KHK)
1
1.2
Prävalenz und Todefälle der KHK
1
1.3
Ätiologie der KHK
2
1.4
Pathogenese der KHK
3
1.5
Komplikation der KHK
5
1.6
Therapie der KHK
5
1.6.1
Hemmung der Progression der Koronarsklerose
5
1.6.2
Antianginöse Therapie
7
1.6.3
Invasive Therapie
8
1.6.3.1
Indikation einer PTCA und Häufigkeit der Anwendung in
9
Deutschland 1.6.3.2
Geschichtliches zur PTCA
9
1.6.3.3
Praktische Durchführung und Wirkungsweise der PTCA
10
1.6.3.4
Komplikationen der PTCA
10
1.6.3.4.1
Akute Komplikationen
11
1.6.3.4.2
Chronische Komplikation: Restenose nach einer PTCA
12
1.6.3.4.2.1
Bedeutung der Restenosierung
12
1.6.3.4.2.2
Häufigkeit und Häufigkeitsgipfel von Restenose
12
1.6.3.4.2.3
Entstehung und Verlauf einer Restenose
12
1.6.3.4.2.4
Lösungsansätze für die Restenose nach einer PTCA
15
1.6.3.4.2.4.1
Klinische Patientenselektion
15
1.6.3.4.2.4.2
Medikamente zur Verhinderung einer Restenose
15
1.6.3.4.2.4.3
Alternative Interventionsverfahren
17
1.6.3.4.2.4.4
Stentimplantation als Lösung
18
1.6.3.4.2.4.4.1
Wirksamkeit des Stents
19
1.6.3.4.2.4.4.2
Wirkmechanismus von Stents
19
Inhalt
Seite
1.7
Problemstellung: In-Stent Restenose
19
1.7.1
Pathomechanismus der In-Stent Restenose
20
1.7.2
Lösungsversuch des Problems In-Stent Restenose: Intrakoronare
21
Brachytherapie 1.7.2.1
Geschichte der intrakoronaren Brachytherapie
21
1.7.2.2
Physikalisches Prinzip der Brachytherapie
22
1.7.2.2.1
β-Strahlung
22
1.7.2.2.2
γ-Strahlung
23
1.7.2.2.3
Biologische Wirkung von ionisierenden Strahlen
24
1.7.2.2.4
Bestrahlungsverfahren
24
1.7.2.2.4.1
Radioaktiver Stent
24
1.7.2.2.4.2
Radioaktiver Ballonkatheter
25
1.7.2.2.4.3
Das klassische Afterloadingsystem
26
1.7.2.2.4.3.1
Bestrahlungssystem β-Cath™ der Firma Novoste
26
1.7.2.2.4.3.2
Bestrahlungssystem CheckMate™ der Firma Cordis
27
1.7.3
Medikament-freisetzender Koronarstent
29
1.8
Fragestellung
31
2
Patienten und Methodik
32
2.1
Patienten
32
2.1.1
Einschlusskriterien
32
2.1.2
Ausschlusskriterien
33
2.2
Methodik
33
2.2.1
Die Prozedur der intrakoronaren Brachytherapie
33
2.2.1.1
PTCA / Stentimplantation
33
2.2.1.2
Ablauf der Bestrahlung
33
2.2.1.3
Bestrahlung mit dem System β-Cath™
35
2.2.1.4
Bestrahlung mit dem System CheckMate™
37
2.2.1.5
Weiterbehandlung
38
2.2.1.6
Kontrolluntersuchung (Follow Up)
39
2.2.2
Retrospektive Analyse
39
2.2.2.1
Erfassung der Patientendaten
39
2.2.2.2
Klinische Endpunkte: Major Adverse Cardiac Events
40
Inhalt
Seite
2.2.2.3
Nicht-klinische Endpunkte
40
2.2.2.3.1
Quantitative Koronaranalyse der Koronarangiographien (QCA)
40
2.2.2.3.2
Restenoserate
41
2.2.2.3.3
Bestrahlungstypische Komplikation
42
2.2.2.4
Statistik
43
3
Ergebnisse
44
3.1
Ergebnisse des gesamten Patientenkollektivs
44
3.1.1
Patientencharakteristika
44
3.1.2
MACE in Follow Up
47
3.2
Ergebnisse der kontrollangiographierten Patienten
48
3.2.1
Ergebnisse der quantitativen Koronaranalyse
48
3.2.2
Restenose
50
3.2.2.1
Häufigkeit der Restenose
50
3.2.2.1.1
Einteilung nach Strahlungsart
51
3.2.2.1.2
Einteilung nach Gefäßtypen
53
3.2.2.1.3
Einteilung nach Stenoselänge
56
3.2.2.1.4
Einteilung nach Referenzdurchmesser
63
3.2.2.1.5
Restenose bei Patienten mit Diabetes mellitus
70
3.2.2.2
Lokalisation einer Restenose
74
3.2.2.3
Bestrahlungstypische Komplikationen
74
4
Diskussion
76
4.1
Wirksamkeit der intrakoronaren Brachytherapie bei In-Stent
76
Restenose 4.2
Bestrahlung von Problemläsionen
78
4.2.1
Der Venenbypass
79
4.2.2
Die lange Gefäßläsion
79
4.2.3
Das kleine Gefäß
81
4.2.4
Die Läsion bei Diabetes mellitus
81
4.3
Bestrahlungstypische Komplikationen
82
4.3.1
Die späte Stentthrombose
83
4.3.2
Der Randeffekt
86
4.4
Ausgangsbedingung
89
Inhalt
Seite
4.5
Limitation
89
5
Schlussfolgerung
90
Literaturverzeichnis
I
Abkürzungsverzeichnis Abb.
= Abbildung
ADVANCE
= Additional Value of NIR Stents for Treatment of Long Coronary Lesions Study
AHA
= American Heart Association
BENESTENT
= Belgian Netherlands Stent Trial
bFGF
= basic fibroblast growth factor
DES
= drug eluting stents
DNS
= Desoxyribonukleinsäure
HDL
= High Density Lipoprotein
HMG-CoA
= β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Coenzym-A
INHIBIT
= Intimal Hyperplasia Inhibition With Beta In-Stent Trial
ISDN
= Isosorbitdinitrat
ISMN
= Isosorbit-5-Mononitrat
KHK
= Koronare Herzkrankheit
LDL
= Low Density Lipoprotein
LE
= Lumeneinengung
LL
= Läsionslänge
LVEF
= linksventrikuläre Ejektionsfraktion
MACE
= Major Adverse Cardiac Events
MLD
= minimaler Lumendurchmesser
p
= Wahrscheinlickeit
pDGF
= platelet-derived growth factor
PTCA
= perkutane transluminale Koronarangioplastie
QCA
= Quantitative Coronary Angiography
RD
= Referenzdurchmesser
RENO
= European Surveillance Registry with the Novoste β-Cath™ System
REST
= Restenosis Stent Study
RR
= Restenoserate
SRIPPS
= Sripps Coronary Radiation to Inhibit Proliferation Post Stenting
STARC
= Studio Trapidil versus Aspirin nella Restenosi Coronarica
START
= Stents and Radiation Therapy
II STRESS
= Stent Restenosis Study
SVG-WRIST
= Saphenous Vein Graft Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial
Tab.
= Tabelle
WHO
= World Health Organisation
WRIST
= Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial
III
Abbildungsverzeichnis Nr. 1
Seite Die unterschiedlichen Beziehungen zwischen Gefäßlumen und Gefäßwand
14
einer Koronararterie nach einer Angioplastie 2
Restenoserate nach alternativer Interventionsverfahren vs. PTCA
18
3
Mikroskopische Abbildung einer In-Stent Restenose in einem
21
Herzkranzgefäß 4
Leitgerät (Transfer Device) β-Cath™ der Firma Novoste
27
5
Leitgerät CheckMate™ der Firma Cordis
28
6
Schutzschild aus Blei
29
7
Das Pullbackverfahren bei der intrakoronaren Brachytherapie
35
8
Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem
37
Checkmate™: Berechnung der Aktivität pro Zylinder am Behandlungstag 9
Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem
37
Checkmate™: Berechnung der Bestrahlungszeit 10
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten der Gruppe mit der β- 51 Strahlung
11
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten der Gruppe mit der γ-
52
Strahlung 12
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten mit der β-Strahlung eines
53
Nativgefäßes 13
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten mit β-Strahlung eines
54
Venenbypasses 14
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit
56
einer Stenoselänge < 10 mm 15
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit
57
einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm 16
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit
58
einer Stenoselänge > 20 mm 17
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit
59
einer Stenoselänge < 10 mm 18
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm
60
IV Nr. 19
Seite Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ- Strahlung der Läsion mit
61
einerStenoselänge > 20 mm 20
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit
63
einem Referenzdurchmesser < 2,5 mm 21
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit 64 einem Referenzdurchmesser von 2,5 bis 3,34 mm
22
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit 65 einem Referenzdurchmesser von 3,35 bis 4,0 mm
23
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit 66 einem Referenzdurchmesser > 4,0 mm
24
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit
67
einemReferenzdurchmesser < 2,5 mm 25
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit 68 einem Referenzdurchmesser von 2,5 bis 3,34 mm
26
70
Schweregrad der Lumeneinengung nach der β-Strahlung von nichtdiabetischer Läsion
27
Schweregrad der Lumeneinengung nach der β-Strahlung von diabetischer
71
Läsion 28
72
Schweregrad der Lumeneinengung nach der γ-Strahlung von nichtdiabetischer Läsion
29
Schweregrad der Lumeneinengung nach der γ-Strahlung von diabetischer
73
Läsion 30
Häufigkeit der späten Stentthrombose
84
31
Einfluss des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel auf die
85
Häufigkeit der späten Stentthrombose 32
Vergleich der Restenoseraten von Zielläsion und gesamtem Zielgefäß 87 (Läsion und Ränder) in verschiedenen klinischen Studien zur intrakoronaren Brachytherapie
33
Korrekte
Platzierung
der
Strahlenquelle
bei
der
intrakoronaren 88
Brachytherapie 34
Geographic Miss durch Fehlplatzierung der Strahlenquelle bei der intrakoronaren Brachytherapie
88
V
Tabellenverzeichnis Nr. 1
Seite Absolute KHK-bedingte Sterbefälle in Deutschland im Jahr 2003 nach
2
Altersgruppen und Geschlecht 2
Untersuchungen von Medikamenten zur Verhinderung einer Restenose
16
3
Radionuklide und ihre Eigenschaften
23
4
Ergebnisse der randomisierten multizentrischen Studien mit Medikament-
30
freisetzendem Stent 5
Ergebnisse über den Einsatz von Medikament-freisetzenden Stents bei In-
31
Stent Restenose 6
Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem β-
36
Cath™: Bestrahlungsdosis und Bestrahlungszeit 7
Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem β-
36
Cath™: Länge der Strahlenquelle 8
Patientencharakteristika: Alter und Geschlechterverteilung
44
9
Patientencharakteristika: kardiovaskuläre Risikofaktoren
45
10
Patientencharakteristika: Myokardinfarkte in der Vergangenheit und
45
Gefäßstatus 11
Patientencharakteristika: Zielkoronarsegment
46
12
Patientencharakteristika: Stenoselokalisation
46
13
Ergebnisse des gesamten Patientenkollektivs: MACE
48
14
QCA-Ergebnisse der Gruppe mit der β-Strahlung
49
15
QCA-Ergebnisse der Gruppe mit der γ-Strahlung
49
16
QCA-Ergebnisse: akuter Lumengewinn und späterer Lumenverlust
49
17
Einteilung der Restenoserate nach Gefäßtyp
55
18
Einteilung der Restenoserate nach Stenoselänge
62
19
Einteilung der Restenoserate nach Referenzdurchmesser
69
20
Restenoserate: "Diabetiker" und "Nichtdiabetiker"
74
21
Lokalisation einer Restenose
74
22
Ergebnisse der intrakoronaren Brachytherapie mit β-Strahlung
77
23
Ergebnisse der intrakoronaren Brachytherapie mit γ-Strahlung
77
1
1
Einleitung
1.1
Definition der koronaren Herzkrankheit (KHK)
Die koronare Herzkrankheit ist die Manifestation der Arteriosklerose
an den
Koronararterien (Koronarsklerose). Als ein multifaktoriell bedingter chronischer Prozess führt sie zur Myokardischämie und kann sich klinisch als Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung oder plötzlicher Herztod manifestieren, aber auch klinisch stumm verlaufen (Herold, 2004; Meyer, 1996; Hildebrandt, 1998).
1.2
Prävalenz und Todesfälle der KHK
Die Lebensprävalenz der koronaren Herzkrankheit (ischämische Herzkrankheit) beträgt heute in Deutschland für Männer 30 % und für Frauen 15 %. Damit liegt die Geschlechterverteilung bei 2:1 (Herold, 2004; Koenig, 1998). Die KHK manifestiert sich bei Männern bevorzugt ab dem 40. Lebensjahr und bei Frauen ab dem 55. Lebensjahr. Sie ist laut Angaben des Statistischen Bundesamts in Deutschland bei Männern mit 292 Fällen pro 1000 Männer der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausbehandlung (Statistisches Bundesamt, 2004). In den letzten Jahrzehnten nahm die Zahl der an KHK erkrankten Patienten in Deutschland zu. Aktuell ist dagegen ein rückläufiger Trend zu erkennen. Dies ist möglicherweise auf die Verbesserung der primären und sekundären Prävention in Form von veränderten Lebensbedingungen, reduziertem Nikotinkonsum und vermindertem Verzehr von tierischen Fetten zurückzuführen. Zudem wurden Diagnostik und Therapie beständig weiterentwickelt und ermöglichen so die Diagnosestellung zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf (McGovery et al., 1996; Parsi und Parsi, 2001; Hausmann et al., 1999). Trotzdem gehört die KHK heute in den Industrieländern immer noch zu den häufigsten Erkrankungs- und Todesursachen. In Tabelle 1 sind die KHK-bedingten Sterbefälle in Deutschland im Jahr 2003 nach Altersgruppen und Geschlecht aufgelistet (Statistisches Bundesamt, 2005).
2 Tabelle 1. Absolute KHK-bedingte Sterbefälle in Deutschland im Jahr 2003 nach Altersgruppen und Geschlecht Angaben in Absolutzahlen (Statistisches Bundesamt, 2005) Geschlecht
Männlich
Weiblich
Alter
1.3
< 35
129
41
35 bis 54
4744
947
55 bis 74
30986
11873
> 75
41264
73461
Ätiologie der KHK
Große epidemiologische Untersuchungen wie die Framingham-Studie konnten in Amerika und Europa zahlreiche Risikofaktoren identifizieren, die für die Entstehung und Progression der KHK auf dem Boden der Arteriosklerose verantwortlich sind. Man unterscheidet Risikofaktoren erster und zweiter Ordnung, wobei erstere mit einem höheren Erkrankungsrisiko einhergehen. Zu den Risikofaktoren erster Ordnung gehören Störungen des Lipidstoffwechels (Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie), arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Nikotinkonsum. Eine Kombination von Risikofaktoren erster Ordnung kann sich additiv auswirken und das Risiko, an einer KHK zu erkranken, potentiell erhöhen. Andere Faktoren wie Alter, Stress, männliches Geschlecht, Adipositas, physische Inaktivität und familiäre Prädisposition werden als Risikofaktoren zweiter Ordnung zusammengefasst. Alter, männliches Geschlecht und genetische Prädisposition werden als nicht beeinflussbare Risikofaktoren betrachtet, während Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, Störung des Lipidstoffwechsels Adipositas, Stress, physische Inaktivität und arterielle Hypertonie zu den beeinflussbaren Risikofaktoren zählen. Aktuelle epidemiologische Studien weisen auf so genannte „neue“ Risikofaktoren hin. Zu diesen gehören die linksventrikuläre Hypertrophie, eine erhöhte Plasmakonzentration von Homozystein, erhöhtes Lipoprotein (a), Hypertriglyzeridämie, erhöhte Entzündungsmarker im Plasma, Anomalien der Koagulationsfaktoren (erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhte Fibrinogenkonzentration, defekte Fibrinolyse, Hyperviskosität des Blutes) und chronische Infektionen, z. B. mit Chlamydia pneumonia, Helicobacter pylori und Herpes
3 simplex Virus Typ 1 (D’Agostino et al., 2000; Elisaf, 2001; Wierzbicki und Hagmeyer, 2000; Siscovick et al., 2000; Ericson et al., 2000; Davidson et al., 1998; Grundy et al., 1998). Ein hohes HDL-Cholesterin, regelmäßige physische Aktivität, weibliche prämenopausale hormonelle Aktivität und gemäßigter Alkoholkonsum (etwa 10 bis 30 g Ethanol pro Tag bei Männern bzw. 10 bis 20 g bei Frauen) scheinen protektiv zu wirken und das Risiko für die Entstehung einer Koronarsklerose bzw. eine Komplikation der KHK zu verringern (Elisaf, 2001; Jousilahti et al., 1999).
1.4. Die
Pathogenese der KHK koronare
Herzkrankheit
ist
eine
Koronarinsuffizienz-bedingte
ischämische
Herzkrankheit. Eine Koronarinsuffizienz bzw. Myokardischämie liegt dann vor, wenn die Koronardurchblutung absolut oder relativ vermindert ist. Die Folge ist ein - zuerst unter Belastung, dann auch in Ruhe auftretendes - Missverhältnis zwischen dem Bedarf des Myokards an energieliefernden Substanzen und Sauerstoff und dem tatsächlichen Angebot. Als Hauptursache für die Entstehung der Koronarinsuffizienz ist der stenosierende Prozess in den Koronararterien zu nennen. Weitere Ursachen sind geringerer Sauerstoffgehalt des Blutes (unter anderem Anämie, Hypoxämie, Methämoglobinämie), unzureichender Perfusionsdruck
der
Koronararterien
ohne
Gefäßwandveränderung
(z.
B.
im
Schockzustand), durch Koronarspasmen bedingte koronare Minderperfusion (Prinzmetal Angina), erhöhter Blutbedarf ohne vorliegende Gefäßveränderung infolge vermehrter Herzarbeit (z. B. durch Überangebot an Katecholaminen oder Schilddrüsenhormonen), Herzmuskelhypertrophie, Herzklappenfehler oder arterieller Hochdruck. Die stenosierenden Prozesse werden hauptsächlich durch die Arteriosklerose in den Koronararterien, die Koronarsklerose, hervorgerufen. Laut World Health Organisation wird Arteriosklerose als „eine variable Kombination von Intimaveränderungen, bestehend aus herdförmigen Ansammlungen von Lipiden, komplexen Kohlenhydraten, Blut und Blutbestandteilen, Bindegewebe und Calciumablagerungen verbunden mit Veränderung der Arterienmedia“, definiert (Riede und Schaefer, 1993). Die Koronarsklerose manifestiert sich häufig in den proximalen Anteilen der drei großen Koronararterien (linke absteigende und linke umschlingende sowie rechte Koronararterie), ungefähr 2 bis 5 cm entfernt von deren Abgang (Meyer et al., 2000; Schmailzl, 1995).
4 Eine Theorie für die Entstehung der Arteriosklerose besagt, dass die Arteriosklerose kein degenerativer Prozess, sondern eine Reaktion auf initiale Endothelläsion mit Entzündung und Fibrozytenproliferation sei (Schmailzl, 1995). Mögliche Ursachen für die Endothelläsion sind unter anderem erhöhte Lipidkonzentration bzw. erhöhte LDLCholesterinkonzentration im Blut, freie Radikale durch Nikotinkonsum, mit arterieller Hypertonie verbundene mechanische Belastung und Diabetes mellitus. Als Folge der Endothelläsion werden Prozesse wie Monozytenadhärenz, Migration von Monozyten in die Intima und deren Entwicklung zu Makrophagen, Freisetzung der Wachstumsfaktoren und erhöhte Permeabilität für Lipoproteine ausgelöst (Meyer et al., 2000; Schmailzl, 1995). Schon früh zeigen sich Fettstreifen („fatty streak“) als Konsequenz dieser Ereignisse, die bereits im jugendlichen Alter oder bei jungen Erwachsenen vorkommen können. Diese früheste arteriosklerotische Gefäßläsion besteht aus lipidreichen Makrophagen, die in der Intima akkumulierte Lipide phagozytieren. Sie werden als „Schaumzellen“ bezeichnet. Wiederholte und chronische Schädigungen des Endothels führen zur vermehrten Proliferation der glatten Muskelzellen und Makrophagen, zur Umwandlung kontraktiler glatter Muskelzellen in Myofibroblasten (glatte Muskelzellen im proliferativen Status) mit Bildung von Bindegewebsmatrix aus elastischen und Kollagenfasern und zur weiteren Akkumulation von Lipiden, meist in Form von Cholesterin und Cholesterinestern sowohl in den Zellen als auch in der Matrix. Die Folge ist die Entstehung der lipidreichen Plaques. Fortgesetzte Zellmigration und vorwiegend fibromuskuläre Umwandlungen unterstützen die Entwicklung der lipidreichen Plaque zu einer fibrinösen Plaque. Diese kann langsam progredient wachsend eine signifikante Lumenverkleinerung (Stenose) des koronaren Gefäßes verursachen. Bei einem gesunden koronaren Gefäß kann der Blutfluss unter vermehrter Herzarbeit um das Vier- bis Fünffache gesteigert werden, sodass die Sauerstoffversorgung gesichert ist („Koronarreserve“). Eine signifikante Stenose eines koronaren Gefäßes bewirkt eine Dilatation distal der Stenose, um den koronaren Blutfluss aufrechtzuerhalten. Die Folge ist eine Limitierung der Koronarreserve bei vermehrter Herzarbeit und die Entstehung eines Missverhältnisses von Sauerstoffangebot und Sauerstoffbedarf (Myokardischämie). Klinisch äußert sich die Myokardischämie als Angina-pectoris-Symptomatik (Grundy et al., 1998).
5
1.5
Komplikationen der KHK
Die lipidreichen und fibrösen Plaques können sich durch Nekrose der Schaumzellen zu einem Atherom entwickeln und vermehrte Entzündungszellen wie Lymphozyten und Makrophagen aufweisen (Bauriedel et al., 1997). Diese verursachen dann eine Instabilität der Plaque. Durch zusätzliche plötzliche Kraftanstrengung oder eine Stresssituation mit starken Blutdruckschwankungen kann es zur Ruptur der Plaque kommen. Infolge der Aktivierung des Gerinnungssystems kann diese Ruptur zu einer thrombotischen Okklusion des koronaren Gefäßabschnitts führen. Die bei einer Plaqueruptur sich lösenden Bestandteile können die weiter distal gelegenen Gefäßabschnitte embolisieren. Dieser rasch progrediente und komplizierte Verlauf entspricht dem akuten Koronarsyndrom. Es manifestiert sich als instabile Angina pectoris oder als ischämische Myokardnekrose (Myokardinfarkt) (Hausmann et al., 1999; Grundy et al., 1998).
1.6
Therapie der KHK
Das Ziel der Therapie einer KHK ist einerseits die Vermeidung der zugrunde liegende Arteriosklerose und andererseits der Ausgleich zwischen Bedarf und Angebot von Sauerstoff.
1.6.1
Hemmung der Progression der Koronarsklerose
Die Verhinderung der Progredienz der Koronarsklerose und Reduktion des Risikos für die Entstehung der klinischen Folgen der KHK wie z. B. Myokardinfarkt und plötzlicher Herztod werden sowohl durch Korrektur oder Ausschaltung der vorliegenden beeinflussbaren
Risikofaktoren
als
auch
durch
die
Gabe
von
Thrombozytenaggregationshemmern erreicht. Prospektive Untersuchungen an KHK-Patienten mit Hypercholesterinämie haben gezeigt, dass
nach
intensiver
Therapie
der
Hypercholesterinämie
mit
HMG-CoA-
Reduktasehemmern, den so genannten Statinen, nicht nur eine Progredienz der Koronarsklerose verzögert wird, sondern auch eine Regression der koronarsklerotischen Plaques möglich ist (Brown et al., 2000; Niebauer et al., 1997; Treasure et al., 1995; Lacoste et al., 1995).
6 Auch eine optimale Einstellung des Diabetes mellitus und der arteriellen Hypertonie kann die Prognose der KHK entscheidend beeinflussen. Ein weiterer wesentlicher Bestandteil einer erfolgreichen Therapie ist die Veränderung der Lebensgewohnheiten. Dazu gehören unter anderem die Einstellung des Nikotinabusus, Umstellung auf fett- und cholesterinarme Ernährung,
regelmäßige physische Aktivität
und Senkung des
Körpergewichts (LaMonte et al., 2000; Gibbons et al., 1999; Haskell et al., 1994; Schuler et al., 1992). Zur Hemmung der Progression, zur Förderung der Regression einer koronarsklerotischen Plaque und zur Verhinderung einer instabilen Angina oder eines Myokardinfarktes tragen die Thrombozytenaggregationshemmer signifikant bei. Zu dieser Medikamentengruppe zählen
Hemmstoffe
der
Cyclooxygenase
(Acetylsalicylsäure),
Adenosinphosphat-
Hemmstoffe (Ticlopidin, Clopidogrel) und Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (Abciximab, Tirofiban, Eptifibatid) (Theroux et al., 1998; Topol et al., 1998; White, 1998; Topol et al., 2001; Januzzi et al., 2002; Bhatt und Topol, 2000). Sie unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen sowie bei der Indikation der Therapie einer KHK. Bei einer stabilen Angina pectoris ist Acetylsalicylsäure (ASS) indiziert und gilt bis heute als therapeutischer Goldstandard (Gaspoz et al., 2002). Durch Hemmung der Cyclooxygenase 1 und Acetylierung der Plättchenmembranproteine und Plasmaproteine wird die Aggregation von Thrombozyten verhindert (Gibbons et al., 1999; Pedersen und FitzGerald, 1984). Dadurch treten sowohl intravasale Gerinnselbildung als auch Spasmen, die über die Thromboxan-A2-Wirkung
induziert
werden,
seltener
auf.
Als
derzeit
stärkster
Thrombozytenaggregationshemmer hat sich Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonist in mehreren großen Studien bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (wie z. B. instabiler Angina pectoris) bewährt, stellvertretend genannt sei die „Receptor Suppression Using Integrilin Therapy Trial“. Dieser sehr potente Inhibitor reduzierte signifikant die Inzidenz von Tod und Myokardinfarkt (Lincoff et al., 2000; White, 1998; Topol et al., 1998; Schulmann et al., 1996; Theroux et al., 1998; Topol et al., 2001; Januzzi et al., 2002; Bhatt und Topol, 2000). Denn bei einer instabilen Angina pectoris handelt es sich in der Regel pathophysiologisch um eine rupturierte arteriosklerotische Plaque mit aufgelagertem Thrombus (Topol et al., 1998; De Feyter et al., 1995). Aus diesem Grund müssen in erster Linie die Inaktivierung der Thrombozyten und die Reduktion der Gerinnungsaktivierung therapeutisch angegangen werden.
7
1.6.2 Die
Antianginöse Therapie Senkung
des
myokardialen
Sauerstoffverbrauchs
(durch
Erniedrigung
der
Kontraktilität, der Herzfrequenz oder der myokardialen Wandspannung), die Erhöhung des Sauerstoffangebots (durch Verlängern der Diastolendauer, die Senkung des extravasalen Koronarwiderstands) und die Beseitigung von Koronarspasmen zählen zu der antianginösen Therapie. Dabei werden Nitrovasodilatatoren, Beta-Rezeptorantagonisten und
Kalziumkanalblocker
je
nach
Behandlungsstrategie
in
unterschiedlichen
Kombinationen oder als Monotherapie eingesetzt. In vielen Langzeitstudien mit Nitrovasodilatatoren konnte eine signifikante Reduktion von Anzahl und Stärke anginöser Attacken gezeigt werden (Gibbons et al., 1999; Schneider et al., 1983). Zu der Gruppe der Nitrovasodilatatoren zählen Nitroglyzerin, Isosorbitdinitrat (ISDN), Isosorbit-5-Mononitrat (ISMN), Nitoprussid-Natrium und Molsidomin. Diese Substanzen sind pharmakodynamisch ähnlich, unterscheiden sich aber in ihrer Pharmakokinetik, wie z. B. dem Zeitpunkt des Wirkungseintritts. Nitroglyzerin und Nitroprussid-Natrium werden aufgrund des schnellen Wirkungseintritts im akuten Fall appliziert. ISDN, ISMN und Molsidomin eignen sich am ehesten für die Langzeittherapie. Diese letzte Substanzgruppe wirkt vorwiegend vasodilatierend auf die großen Kapazitätsgefäße. Dies führt zu einem verminderten venösen Rückstrom, was eine Abnahme der enddiastolischen Ventrikeldrücke und Ventrikelvolumina zur Folge hat. Durch Senkung der myokardialen Wandspannung wird die subendokardiale Perfusion bei gleichzeitiger Dilatation der epikardialen Koronargefäße verbessert und eine Reduktion des Sauerstoffverbrauches erreicht. Die Effektivität der antianginösen Wirksamkeit ist vom kontraktilen Status der Koronargefäße und vom Flüssigkeitshaushalt abhängig und somit individuell verschieden. Die so genannten „β-Rezeptorantagonisten“ sind im Gegensatz zu den schnellwirksamen Nitropräparaten im akuten Fall nicht geeignet, sondern nur für die Anfallsprophylaxe. Laut Empfehlung der American Heart Association (AHA) sind β-Rezeptorantagonisten Mittel der ersten Wahl für eine Langzeittherapie der stabilen Angina pectoris (Gibbons et al., 1999). Klinische Studien zeigten, dass bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris durch den Einsatz von β-Rezeptorantagonisten eine signifikante Reduktion in Anzahl und Dauer der Ischämieperioden mit ST-Streckenveränderungen, eine eindeutige Anhebung
8 der Anginaschwelle und eine Senkung der Mortalität erreicht wurden (Meyer et al., 2000; Gibbons et al., 1999; Adams et al., 1996). Die zentrale Wirkung der β-Rezeptorantagonisten besteht in der Dämpfung der sympathischen Wirkung auf das koronarinsuffiziente Herz. Außerdem bewirken sie eine negative Chronotropie und Inotropie. Insbesondere Patienten mit hohem Sympathikotonus, Neigung zur Tachykardie oder Bluthochdruck unter physischen oder psychischen Belastungen profitieren von dieser Effekt. Bei den Kalziumkanalblockern differenziert man drei Gruppen: Typ Dihydropyridin, Diltiazem und Verapamil. Alle blockieren den Kalziumeinstrom in die Herzmuskelzelle bzw. in die glatte Muskelzelle eines Gefäßes. Kalziumkanalblocker vom Typ Dihydropyridin, mit der Leitsubstanz Nifedipin, wirken hauptsächlich auf die glatte Muskelzelle der Gefäße. Sie dilatieren sowohl die epikardialen Koronararterien als auch die Arterien des Körperkreislaufs. Der Verapamil-Typ wirkt in erster Linie negativ chronotrop und inotrop, aber auch leicht dilatierend. Der Diltiazem-Typ besitzt einerseits einen geringeren vasodilatierenden Effekt als Dihydropyridin und andererseits eine geringere negativ inotrope und chronotrope Wirkung als Verapamil. Die antianginöse Wirkung beruht bei Verapamil und Diltiazem im Wesentlichen auf einer Abnahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches, bei Dihydropyridin dagegen vorwiegend auf einer Verbesserung der Koronardurchblutung. Der Patient selbst kann durch das Vermeiden von emotionalen Stresssituationen oder von Aufenthalten in engen, überfüllten Räumen und in großen Höhen mit verringertem Sauerstoffpartialdruck das Auftreten von pektanginösen Beschwerden verhindern. Ebenso sollte die körperliche Anstrengung bei Sport oder Arbeit unter der pektanginösen Belastungsschwelle bleiben.
1.6.3
Invasive Therapie
Die perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) ist eine interventionelle Kathetertechnik. Deren Prinzip basiert auf der intravasalen Gefäßaufdehnung mittels Ballonkathetern. Der Ballonkatheter wird in kollabiertem Zustand im Bereich der Koronargefäßstenose platziert und dort aufgeblasen.
9
1.6.3.1
Indikation einer PTCA und Häufigkeit der Anwendung in Deutschland
Die elektive PTCA ist indiziert bei Patienten mit einer signifikanten Stenose von mehr als 70 % Gefäßlumendurchmesserreduktion einer oder mehrerer größerer epikardialer Koronarterien und einer nachgewiesenen Myokardischämie oder einer typischen Anginapectoris-Symptomatik trotz adäquater medikamentöser Therapie (Erbel et al., 1997). Seit 1984 hat sich die Anzahl der Koronarinterventionen fast um das 75-fache erhöht (Van Buuren et al., 2005). Im Jahre 2003 wurden 221867 Koronarinterventionen in Deutschland gemeldet.
1.6.3.2
Geschichtliches zur PTCA
Im Jahre 1977 führte Andreas Grüntzig die erste erfolgreiche PTCA am Menschen durch. Er modifizierte die an den peripheren Arterien angewandte interventionelle Technik von Dotter und Judkins einer intravasalen Gefäßaufdehnung durch wiederholtes Schieben von rigiden Kathetern mit zunehmendem Durchmesser in die Gefäßstenose. Sein Katheter besaßen an der Spitze anstelle eines steifen Dilatators einen aufblasbaren Ballon aus Polyvinylchlorid und einen fixierten flexiblen Führungsdraht (Meyer et al., 2000; Grüntzig et al., 1979). Fünf Jahre später verbesserte Simpson die Kathetertechnik durch den Einsatz eines flexiblen, steuerbaren und formbaren Führungsdrahtes (Simpson et al., 1982). Damit konnten Gefäßabschnitte über die proximalen Abschnitte hinaus erreicht werden. Eine weitere technische Verbesserung erfolgte durch Bonzel mit dem Einsatz der „MonorailTechnik“ (The sliding rail system). Dabei liegt der Führungsdraht nicht über der gesamten Katheterlänge im Katheterlumen, sondern nur im distalen Anteil von etwa 10 bis 15 cm und dient als Leitschiene für den Ballonkatheter. Erreicht wurden damit eine verbesserte Steuerbarkeit des Führungsdrahtes sowie ein schnelleres und leichteres Auswechseln des Ballonkatheters (Meyer et al., 2000; Bonzel et al., 1987; Kaltenbach, 1984). Weiterhin kamen so genannte spezielle Perfusionskatheter zum Einsatz, die die Aufrechterhaltung eines basalen Koronarflusses auch während der Ballondilatation erlauben.
10
1.6.3.3
Praktische Durchführung und Wirkungsweise der PTCA
Die Durchführung der PTCA erfolgt in Lokalanästhesie nach der Seldinger- oder SonesTechnik. Nachdem die Gefäßstenose in einer vorausgehenden Koronarangiographie lokalisiert wurde, wird der Führungsdraht über die Stenose hinweg eingeführt und ein dem Gefäßkaliber
angepasster
Ballonkatheter
platziert.
Durch
Druckerhöhung
und
Kontrastmittelgabe wird der Ballon aufgedehnt, bis dieser, in der Regel bei einem Druck von 400 bis 600 kPa, vollständig aufgeweitet ist. Meistens wird der Ballon nach 60 bis 90 Sekunden unter Sog entleert, beim Auftreten von Angina pectoris Beschwerden bzw. Ischämiezeichen im Elektrokardiogramm schon früher. Danach wird der Ballonkatheter entfernt und eine Kontrollangiographie durchgeführt. Bei einem nicht zufrieden stellenden Ergebnis kann über den verbliebenen Führungsdraht problemlos ein Ballonkatheter erneut platziert werden und eine zweite Ballondilatation mit höherem Ballondruck, längerer Dilatationszeit oder einem Ballon größeren Durchmessers erfolgen. Als primär erfolgreiche Dilatation bezeichnet man eine PTCA, bei der eine mehr als 20 %ige Lumenverbesserung sowie eine Reduktion der Stenose auf weniger als 50 % erzielt werden konnten, ohne dass eine interventionsbedingte Komplikation, wie z. B. ein Myokardinfarkt, oder eine notwendige Bypass-Operation auftraten (Meyer et al., 2000; Hausmann et al., 1999; Bestehorn, 2001). Die Technik der PTCA liegt im Wesentlichen in der mechanischen Kompression und in der Verdrängung des Plaquematerials in Richtung Gefäßwand mit lokaler Überdehnung der Media und Adventitia (Sanborn et al., 1983).
1.6.3.4
Komplikationen der PTCA
Die Ballonkatheterdilatation (PTCA) stellt heute das Standardverfahren zur nicht operativen Beseitigung von Koronargefäßstenosen dar. Mit der oben beschriebenen Wirkungsweise sind typische Komplikationen verbunden. Man unterscheidet zwischen akuten und chronischen Komplikationen.
11
1.6.3.4.1
Akute Komplikationen
Zu den akuten Komplikationen zählen unter anderem die Dissektion der Koronararterie, der
akute
thrombotische
Gefäßverschluss
und
der
Koronargefäßspasmus.
Koronarangiographisch darstellbar werden die Dissektionen in etwa 30 bis 60 % (Preissack et al., 1998). Die Arterien bestehen aus einer inneren Schicht, der Intima, einer mittleren Schicht, der Media, und einer äußeren Schicht, der Adventitia. Die Intima wird durch das Endothel,
einer
dünnen
Zellschicht,
vom
Blutstrom
abgegrenzt.
Intravasale
Untersuchungen zeigen, dass die Ballondilatation fast immer von inneren Wandeinrissen (Dissektion) begleitet ist. Durch die Dilatation entstandene kleinere Intimaeinrisse bzw. Plaqueeinrisse stellen sich im weiteren Verlauf komplikationslos dar und sind nicht behandlungsbedürftig. Sie heilen spontan ab und sind nach drei bis vier Monaten nicht mehr nachweisbar. Während diese kleineren Dissektionen auf die Intima beschränkt bleiben, greifen die größeren Dissektionen auf die Mediaschichten über. Bei diesen ist eine therapeutische Intervention notwendig (Rosskamm und Reindell, 1996; Bestehorn, 2001). Ein akuter thrombotischer Verschluss des dilatierten Gefäßes wird in etwa 3 bis 8 % der Fälle beobachtet (De Feyter et al., 1991; Smith und Gibbons, 2001). Die häufigste Ursache für den akuten thrombotischen Gefäßverschluss ist die größere Dissektion. Dabei kann eine ausgedehnte Zerreißung der Mediaschicht zur Bildung von obstruktiven Gefäßwandlappen und intramuralen Hämatomen führen. Die Folge ist eine Verringerung des Gefäßlumens und Abnahme des Koronarflusses. Gleichzeitig stimulieren subendotheliale Faktoren die Thrombozytenablagerung an dieser Stelle. Zusätzlich können die von Endothel und Thrombozyten
freigesetzten
vasoaktiven
Faktoren
einen
Koronargefäßspasmus
provozieren. Das Zusammenspiel der oben genannten Komponenten führt zum akuten thrombotischen Verschluss (Rosskamm und Reindell, 1996; Bestehorn, 2001; Lincoff und Topol, 1999).
12
1.6.3.4.2
Chronische Komplikation: Restenose nach einer PTCA
1.6.3.4.2.1
Bedeutung der Restenosierung
Zu der chronischen Komplikation nach einer PTCA zählt die Restenosierung. Darunter wird eine erneute Lumeneinengung des zuvor dilatierten Koronarlumens verstanden. Abhängig von wissenschaftlichen oder klinischen Fragestellungen gibt es sehr unterschiedliche Definitionen des Begriffes „Restenose“. Eine Lumeneinengung von mehr als 50 % bei der Kontrollkoronarangiographie nach initial erfolgreicher PTCA gilt als eine „angiographische Restenose“ (Bhargava et al., 2003; Myler, 1999). Beim erneuten Auftreten von klinischen Beschwerden (Angina pectoris) nach initial erfolgreicher PTCA spricht man von einer „klinischen Restenose“. Die Restenose in der vorliegenden Arbeit wurde durchgehend als „angiographische Restenose“ definiert.
1.6.3.4.2.2
Häufigkeit und Häufigkeitsgipfel von Restenose
Die Restenose nach einer PTCA wird in 30 bis 45 % der Fälle beobachtet (Bestehorn, 2001; Krakau, 1999). Die meisten Restenosen entstehen innerhalb von sechs Monaten nach dieser Intervention. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen einem und drei Monaten. Anschließend nimmt die Restenoserate ab (Bhargava et al., 2003; Miller et al., 1999; Serruys et al., 1988; Nobuyoshi et al., 1988).
1.6.3.4.2.3
Entstehung und Verlauf einer Restenose
Die durch die Ballondilatation bedingten Einrisse in der Gefäßwand oder Dehnung der Gefäßwand setzen komplexe Reparaturmechanismen in Gang. Zu diesen zählen im Wesentlichen die frühen elastischen Rückstellkräfte (elastic Recoil Phänomen), die Thrombusbildung, die Thrombusorganisation, die Intimahyperplasie und das pathologische Gefäßremodeling (Abbildung 1) (Bhargava et al., 2003; Myler, 1999). Die elastischen Recoil Phänomene äußern sich als Rückstellkräfte in einer Abnahme des Gefäßdurchmessers nach initial erfolgreicher PTCA. Die dilatierten Abschnitte verkleinern sich gewöhnlich schon sehr früh auf ihren ursprünglichen Gefäßdurchmesser (Abbildung 1) (Bestehorn, 2001; Krakau, 1999; Myler, 1999; Faxon et al., 1997).
13 Während das elastische Recoil Phänomen schon innerhalb der ersten Minuten nach einer PTCA zu einem Lumenverlust führt, bewirken die übrigen Komponenten der Reparationsmechanismen zusammen die Entstehung eines Restenoseprozesses, der nach etwa vier bis sechs Monaten abgeschlossen ist und dem einer Wundheilung entspricht. Es handelt sich um einen multifaktoriell bedingten Prozess, der in drei Phasen abläuft. Die anfängliche Antwort auf eine Verletzung durch Dilatation ist die akute entzündliche und thrombotische Phase. Sie beginnt wenige Minuten bis zu Stunden nach einer PTCA und setzt sich für etwa zehn Tage fort. Die Kennzeichen der erste Phase sind unter anderem die Freisetzung von platelet-derived growth factor (pDGF), Wachstumsfaktoren, wie basic fibroblast growth factor (bFGF), und Entzündungsfaktoren, wie Interleukine (Linder, 1995; Myler, 1999). Freigesetzt werden diese von verletzten Endothelzellen, verletzten glatten Muskelzellen und Thrombozyten. Weiterhin erfolgt die Thrombozytenadhäsion an der verletzten Gefäßwand (Myler, 1999; Faxon et al., 1997; Libby und Tanaka, 1997). Nach einigen Tagen setzt die zweite Phase, die Granulationsphase, ein und dauert etwa einen Monat. In dieser Phase spielen die glatten Muskelzellen in der Media eine wichtige Rolle. Sie wandern in die Intima und proliferieren dort durch die Wachstums- und Entzündungsfaktoren. Dies führt zu einer Intimahyperplasie (Abbildung 1) (Bestehorn, 2001; Libby und Tanaka, 1997; Myler, 1999; Bauters und Isner, 1997; Lafont et al., 1995). In der dritten und letzten Phase kommt es durch die Ausdehnung der Adventitia bei der PTCA zur Proliferation von Myofibroblasten in dieser äußeren Schicht. Gleichzeitig produzieren die Myofibroblasten vermehrt extrazelluläre Matrixproteine wie Kollagen und Proteoglykane. Diese bilden die Adventitiafibrose und verursachen eine Schrumpfung des Gefäßes durch Arterienkonstriktion. Dieser Prozess wird als "pathologisches Remodeling" bezeichnet (Abbildung 1) (Faxon et al., 1997; Myler, 1999; Lafont et al., 1995; Libby und Edelmann, 1999; Scott et al., 1996; Shi et al., 1996). Die Myofibroblasten wandern ebenfalls in die Intima und wachsen dort weiter. Sie beteiligen sich damit an der Intimahyperplasie (Scott et al., 1996).
14
Re-Endothelialisierung
kompensatorisches Remodeling
Keine Restenose
minimale Intimahyperplasie
Koronararterie nach einer Angioplastie
pathologisches Remodeling
Restenose
deutliche Intimahyperplasie
pathologisches Remodeling und Intimahyperplasie
Abbildung 1. Die unterschiedlichen Beziehungen zwischen Gefäßlumen und Gefäßwand einer Koronararterie nach einer Angioplastie
15
1.6.3.4.2.4
Lösungsansätze für die Restenose nach einer PTCA
1.6.3.4.2.4.1
Klinische Patientenselektion
Die Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für eine Restenose einhergehen, konnten bereits identifiziert werden. Sie dienen der klinischen Patientenselektion. Zu den patientenbezogene Faktoren zählt in erster Linie der Diabetes mellitus. Ergebnisse von Studien zeigen, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus häufiger eine Restenose nach erfolgreicher PTCA erfahren als solche ohne diese Erkrankung. Der Diabetes mellitus verursacht eine endotheliale Dysfunktion, Dysregulation von Wachstumsfaktoren
und
erhöhte Thrombozytenaggregation (Miller et al., 1999; Bhargava et al., 2003).
Der
Mechanismus der Restenose bei Diabetikern beruht insbesondere auf dem pathologischen Gefäßremodeling (Miller et al., 1999). Weitere Faktoren, die mit einer signifikant erhöhten Restenosierungsrate vergesellschaftet sind, sind das männliche Geschlecht, das akute Koronarsyndrom und das erhöhte Alter (Miller et al., 1999; Bhargava et al., 2003; Ellis et al., 1989; Teres at al., 1992; Hombach et al., 1995). Auch mit zunehmender Anzahl von kardiovaskulären Risikofaktoren nimmt die Restenosierungsrate zu (Teres et al., 1992). Im proximalen Anteil des Koronargefäßes Ramus interventricularis anterior, im Ostium oder in kleinen Gefäßen gelegene oder in Verzweigungen oder Venenbypässen lokalisierte Stenosen gehen ebenfalls mit einer erhöhten Restenoserate einher. Ebenso ist eine hochgradig
konzentrische
oder
lange
Stenose
mit
einer
höheren
Rezidivrate
vergesellschaftet (Miller et al., 1999; Bhargava et al., 2003; Ellis et al., 1989; Hombach et al., 1995; Hirshfeld et al., 1991).
1.6.3.4.2.4.2
Medikamente zur Verhinderung einer Restenose
Eine große Anzahl von Medikamenten wurde bereits zur Verhinderung von Rezidivstenose nach einer erfolgreichen PTCA untersucht. Zu diesen gehören unter anderem die Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Thromboxan-A2Rezeptorinhibitor und Prostacycline), Antikoagulantien (z. B. Heparin) und den Lipidstoffwechsel beeinflussende Medikamente (z. B. HMG-CoA Reduktaseinhibitor und Omega-3-Fettsäuren). Keines dieser Medikamente zeigte eine relevante Verringerung der Restenoserate wie in der Tabelle 2 dargestellt.
16 Tabelle 2. Untersuchungen von Medikamenten zur Verhinderung einer Restenose Autor
Medikament
Schwartz
Acetylsalicylsäure
Lumeneinengung
et al., 1988
990 mg
> 50 %
Mufson
Acetylsalicylsäure
Lumeneinengung
et al., 1988
1500 mg
> 50 %
Bertrand
Ticlopidin
Verlust von Lumen-
et al., 1990
200 mg
gewinn von > 50 %
Serruys
Thromboxan A2-
Lumeneinengung
et al., 1991
Rezeptorinhibitor
> 70 %
Raizner
Prostacyclin
Lumeneinengung
et al., 1993
Restenosedefinition Restenoserate 38 % 51 % 50 % 28 % 38 %
> 50 %
Sujatta
Heparin (Reviparin)
Lumeneinengung
et al., 1997
REDUCE-Studie
> 50 %
Lefkovits und
HMG-CoA Reduktase-
Lumeneinengung
Topol, 1997
inhibitor (Prostavasin)
> 50 %
Lefkovits und
Omega-3-Fettsäuren
Lumeneinengung
Topol, 1997
38 % 41 % 47 %
> 50 %
Dagegen beobachteten die Untersucher der Studie "Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ishemic Complications (EPIC)" eine signifikante Reduktion der unerwünschten kardialen Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, erneute Revaskularisation) bei Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Hemmers im Vergleich zur Plazebotherapie (EPICInvestigators, 1994; Miller et al., 1999; Lefkovits und Topol, 1997). Über die angiographische Restenoserate wird nicht berichtet. Die Studie "The Evaluation in PTCA to Improve Long Term Outcome with Abciximab GP-IIb/IIIa-Blockade (EPILOG)" konnte dieses positive Ergebnis nicht belegen (EPILOG-Investigators, 1997; Miller et al., 1999; Lefkovits und Topol, 1997). Bei einer anderen randomisierten, doppelblind durchgeführten Studie "Studio Trapidil versus Aspirin nella Restenosi Coronarica (STARC)" wird Trapidil (ein pDGF-Inhibitor als Wachstumsfaktorantagonist) in Gegenüberstellung zur Acetylsalicylsäure untersucht.
17 Sie wies eine Restenoserate von 24 % (Trapidil) versus 40 % (Acetylsalicylsäure) auf (Maresta et al., 1994; Miller et al., 1999; Lefkovits und Topol, 1997). Diese beiden Medikamente, Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorhemmer und pDGF-Hemmer, scheinen im Vergleich zu den erstgenannten Substanzen potente Wirkstoffe zu sein, um frühe und späte kardiovaskuläre Komplikationen nach einer PTCA zu reduzieren (Miller et al., 1999; Lefkovits und Topol, 1997).
1.6.3.4.2.4.3 Eine
Reihe
Alternative Interventionsverfahren von
Restenoseproblems Plaquekompression
alternativen
Interventionsverfahren
entwickelt
und
die
gewünschte
untersucht.
Die
wurde PTCA
Lumenvergrößerung.
zur
Lösung
erreicht Die
des durch
alternativen
Interventionsverfahren führen durch mechanische oder energetische Plaqueentfernung zu einem erweiterten Lumen. Zu diesen gehören die Hochfrequenzrotationsangioplastie (Rotablator), Excimer-Laserangioplastie und die direktionale Atherektomie (Heintzen et al., 1998; Kober et al., 1996). David Auth entwickelte die Hochfrequenzrotationsangioplastie, den so genannten Rotablator. Diese Technik arbeitet mit einer elliptoiden Bohrkopfolive, die mit kristallinen Diamanten besetzt ist.
Durch einen außen sitzenden Motor rotiert der Kopf mit
Geschwindigkeiten von bis zu 200.000 Umdrehungen pro Minute. Beim Hindurchschieben des rotierenden Kopfteils durch die Stenose wird die harte atheromatöse Plaque in kleine Partikel zerstäubt. Der Durchmesser dieser Partikel ist kleiner als der von einem Erythrozyt (Hombach et al., 1995; Bestehorn, 2001). Der Excimer Laserkatheter gibt an der Stenose eines Koronargefäßes im zeitlichen Intervall Photonenenergie ab. Mit dieser Energie fragmentiert er die atheromatöse Plaque in kleinste molekulare Bestandteile. Bei der direktionalen Atherektomie wird ein Metallzylinder axial ausgerichtet, sodass die gefensterte Öffnung des Metallzylinders an der Plaque zu liegen kommt. Während der auf der kontralateralen Seite vorhandene Ballon bei der Inflation den Zylinder fensterseitig in die Plaque drückt, schneidet ein Kolben den Plaqueanteil ab, der in die Fensteröffnung des Metallzylinders hineinragt. Wie in Abbildung 2 deutlich gezeigt wird, erreicht man mit den alternativen Interventionsverfahren im Vergleich zur PTCA keine konsekutive geringere Restenoserate
18 (Reifart et al., 1997; Teirstein et al., 1991; Dill, 2000; Bittl und Sanborn, 1992; Strauss et al., 1995; Adelman et al., 1993; Holmes et al., 1995; Hehrlein et al., 1998; Bestehorn, 2001; Miller et al., 1999; Narins und Topol, 1999).
Restenoserate nach alternativer Interventionsverfahren vs. PTCA 100 80 49
48
Bittl und Sanborn, 1992
Restenoserate in %
Dill et al., 2000
59 60 42
52
46
46
50
45
51
40 20
Rotablator
Excimer Laser
Atherektomie
Dill et al., 2000
Holmes et al., 1995
Holmes et al., 1995
Adelmann et al., 1993
Reifart et al., 1997
Strauss et al., 1995
Teirstein et al., 1999
Reifart et al., 1997
0
PTCA
Abbildung 2. Restenoserate nach alternativer Interventionsverfahren vs. PTCA
1.6.3.4.2.4.4
Stentimplantation als Lösung
Im Jahre 1987 führte Sigwart die erste Stentimplantation in einer menschlichen Koronararterie durch. Ein Stent ist eine zylinderförmige Gefäßstütze und besteht aus körperfremdem Material (Edelstahl, Tantalum, Nickel-Titan-Legierung, oder KobaltLegierung mit Platin-kern). Mittels eines Katheters wird er in die Koronararterie eingebracht und nach einer erfolgreichen Ballondilatation entweder durch Aufdehnung oder Selbstexpansion gegen die Gefäßwand gedrückt.
19
1.6.3.4.2.4.4.1 Wirksamkeit des Stents Viele randomisiert kontrollierte Untersuchungen wurden mit den Gefäßstützen durchgeführt. Zu nennen sind die ersten beiden großen Studien, die BENESTENT-Studie ("Belgian Netherlands Stent Trial") und die STRESS-Studie ("Stent Restenosis Study"). Die Ergebnisse der BENESTENT-Studie zeigen eine signifikant niedrigere Restenoserate von 22 % nach einer Stentimplantation im Vergleich zu 32 % nach einer PTCA (Serruys et al., 1994). Ebenso weist die STRESS-Studie eine bedeutend niedrigere Restenoserate in der Stentimplantationsgruppe (31 % versus 42 %) (Fischmann et al., 1994). Damit präsentieren die beiden Studien die Effektivität eines Stenteinsatzes. Seit der Publikation der beiden Studien nahm die Zahl der implantierten Stents schlagartig zu. Zwei weitere spätere Studien, REST ("Restenosis Stent Study") und ADVANCE ("Additional Value of NIR Stents for Treatment of Long Coronary Lesions Study"), demonstrieren ebenfalls die Überlegenheit von Stents gegenüber Ballondilatationen hinsichtlich der Restenoserate und Erfolgsrate (Erbel et al., 1998; Serruys et al., 2002).
1.6.3.4.2.4.4.2 Wirkmechanismus von Stents Die atheromatöse Plaque wird bei einer Stentimplantation komprimiert, in die Gefäßwand zurückgedrängt und die Gefäßwand gedehnt. Diese mechanischen Vorgänge entsprechen der einer PTCA. Der entscheidende Unterschied liegt in der Fähigkeit des Stents, die komprimierte und zurückgedrängte atheromatöse Plaque an Ort und Stelle und die Gefäßwand im gedehnten Zustand zu halten (Ahmed et al., 2000). Somit sind Stents in der Lage, den frühen elastischen Rückstellkräften (elastic Recoil-Phänom) und dem späteren Schrumpfungsvorgang der Gefäßwand (pathologisches Remodeling) entgegenzuwirken (Dietz et al., 1997; Hehrlein et al., 1998; Krakau, 1999).
1.7
Problemstellung: In-Stent Restenose
Aufgrund der deutlich erkennbaren Vorteile der Stentimplantation wird der koronare Stent heute in mehr als 50 % der Fälle aller perkutanen koronaren Interventionen eingesetzt. Leider ist die Stentimplantation ebenfalls mit einem erneuten Restenoseproblem vergesellschaftet, die In-Stent Restenose.
20
1.7.1
Pathomechanismus der In-Stent Restenose
Die glatten Muskelzellen und Myofibroblasten werden nach einer Stentimplantation zur Proliferation, zur Wanderung in die Intima und zu einem weiteren Wachsen in der Intima wie nach einem Trauma durch PTCA angeregt (Scott et al., 1996; Shi et al., 1996; Myler, 1999). Durch diese Intimahyperplasie entsteht ebenfalls die Inkorporation des alloplastischen Stentmaterials und die Überziehung des Stents mit einem neuen Endothel, die Bildung einer so genannten Neointima (Abbildung3) (Machraoui et al., 2001; Mintz et al., 1998; Hoffmann und Mintz, 2000; Hoffmann et al., 1996; Lowe et al., 2002). Die Restenose nach einer PTCA wird durch das elastic Recoil Phänomen, pathologisches Remodeling und die Intimahyperplasie verursacht. Eine Stentimplantation verhindert das elastic Recoil-Phänomen und das pathologische Gefäßremodeling (Dietz et al., 1997; Hehrlein et al., 1998; Krakau, 1999). Intravaskuläre Untersuchungen verdeutlichen, dass die Intimahyperplasie nach einem Stenteinsatz sogar verstärkt auftreten kann (Hoffmann und Mintz, 2000; Hoffmann et al., 1996). Die In-Stent Restenose entsteht durch die verstärkte Intimahyperplasie.
21
Abbildung 3. Mikroskopische Abbildung einer In-Stent Restenose in einem Herzkranzgefäß (Schiele, 2005)
1.7.2
Lösungsversuch
des
Problems
In-Stent
Restenose:
Intrakoronare Brachytherapie Unter Brachytherapie versteht man eine Strahlenbehandlung, die aus sehr kurzer Distanz erfolgt und bei der umschlossene radioaktive Substanzen angewendet werden.
1.7.2.1
Geschichte der intrakoronaren Brachytherapie
Eine Strahlenanwendung zur Verhinderung einer überschießenden Narbenbildung ist seit vielen Jahrzehnten bekannt. Im klinischen Alltag werden ionisierende Strahlen zur Behandlung von gutartig proliferativen Prozessen, wie z. B. zur Verhinderung von
22 Narbenkeloiden nach einem operativen Eingriff und von heterotopen Ossifikationen eingesetzt. Unter der Vorstellung, dass ionisierende Strahlen das unkontrollierte Wachstum von glatten Muskelzellen und Myofibroblasten hemmen und damit eine Restenosierung verhindern können, wurden viele Tierversuche bei Koronararterienstenosen von Ratten und Schweinen durchgeführt (Carter et al., 1996; Hehrlein et al., 1996; Hehrlein et al., 1995; Waksmann et al., 1995; Weinberger et al., 1996). Gestützt auf die positive Erfahrung mit der Strahlentherapie beim gutartig proliferativen Prozess und auf die viel versprechenden positiven Ergebnisse der Tierversuche, wurde die intrakoronare Brachytherapie zur Unterdrückung der Intimahyperplasie auch beim Menschen eingesetzt.
1.7.2.2
Physikalisches Prinzip der Brachytherapie
Die instabilen Atomkerne, so genannte Radionuklide, gehen in andere Atomkerne über. Dieser Prozess wird als radioaktiver Zerfall bezeichnet. Dabei wird ionisierende Strahlung ausgesendet.
Diese
wird
in
Korpuskularstrahlung
(Teilchenstrahlung)
und
Photonenstrahlung (Wellenstrahlung) unterteilt.
1.7.2.2.1
β-Strahlung
Die β-Strahlung gehört zur Korpuskularstrahlung. Sie besteht aus Elektronen, die bei einem radioaktiven Zerfall eines Atomkerns herausgeschleudert werden. Ein Elektron übt eine intensive Wechselwirkung mit dem Elektron eines Atoms der Materie aus, auf das es stößt. Dabei lässt es ionisierte Atome zurück und gibt einen Teil seiner Energie ab. Nach dem zurückgelegten Weg hat das Elektron seine gesamte Energie verloren. Aufgrund der starken Wechselwirkung und dem Energieverlust haben die Elektronen eine hohe Ionisationsdichte mit geringer therapeutischer Reichweite, die im Wasser oder Gewebe wenige Millimeter beträgt. Aus diesem Grund ist es dem Personal erlaubt, sich während der Applikation der radioaktiven Quelle mit üblicher Abschirmung (Bleischürze) in dem Untersuchungsraum aufzuhalten. Eine Applikationszeit zwischen 3 bis 5 Minuten reicht aufgrund der hohen Dosisleistung aus, um das benötigte Quantum zu erreichen. Die in der klinischen vaskulären Brachytherapie angewendeten Radionuklide sind mit ihren wichtigsten Charakteristika in Tabelle 3 aufgeführt. Die Radionuklide, die bei der intrakoronaren Brachytherapie als β-Strahler verwendet werden, sind Strontium-90 /
23 Yttrium-90 und Phosphor-32. Das Radionuklid Strontium-90 dient aufgrund seiner geringen Energie primär nicht zur Bestrahlung des Gefäßes. Es zerfällt mit einer Halbwertszeit von 28,8 Jahren zu Yttrium-90. Der Zerfall von Yttrium-90 ist sehr energiereich. Für eine optimale, erfolgreiche Bestrahlung der Gefäßwand dient überwiegend die durch diesen Zerfall entstandene Energie. Tabelle 3. Radionuklide und ihre Eigenschaften
Radionuklid
Strahlenart
Halbwertszeit
Maximale
Mittlere
Energie (MeV) Energie (MeV) Strontium-90
β
28,8 Jahre
0,55
0,20
Yttrium-90
β
64,1 Stunden
2,28
0,90
Phosphor-32
β
14,2 Tage
1,71
0,60
Iridium-192
γ
73,8 Tage
0,60
0,37
1.7.2.2.2
γ-Strahlung
Die γ-Strahlung zählt zu der Photonenstrahlung. Sie entspricht den elektromagnetischen Wellen, die von angeregten Atomkernen beim Übergang in einen Zustand mit niedriger Energie ausgesendet werden. Als Radionuklid für die intrakoronare Brachytherapie steht das Iridium-192 zur Verfügung. Es ist mit seinen wichtigsten Charakteristika in Tabelle 3 aufgeführt. Die Energie der Photonenstrahlung wird von den Atomen der Materie absorbiert. Dabei wird ein Elektron freigesetzt. Ein Teil der Energie wird auf dieses Elektron übertragen und es ist damit in der Lage, andere Atome direkt zu ionisieren. Diese Wechselwirkung der γStrahlung mit der Materie findet selten statt. Sie bewirkt eine geringere Ionisationsdichte als die β-Strahlung. Somit erreicht die Photonenstrahlung eine hohe Reichweite. Daraus folgt, dass bei der Anwendung von Iridium-192 für das Personal eine spezielle Abschirmung erforderlich ist. Dabei werden bewegliche Schilder aus dichtem Material benötigt wie z. B. Blei. Zusätzlich muss das Personal nach den Strahlenschutzrichtlinien während der Applikation der radioaktiven Substanz den Untersuchungsraum verlassen. Außerdem hat die bei der intrakoronaren Brachytherapie angewendete γ-Strahlung im
24 Vergleich zu der β-Strahlung eine geringere Energie und eine geringere Dosisleistung, was eine längere Bestrahlungszeit zwischen 15 bis 45 Minuten impliziert.
1.7.2.3
Biologische Wirkung von ionisierenden Strahlen
Im allgemeinen schädigen die ionisierenden Strahlen durch Ionisation direkt die organischen Moleküle (z. B. Proteine, Nukleinsäuren). Dies führt zu einem Funktionsausfall des betroffenen Moleküls. Auf diesem Weg entstehen Schäden der DNS einer Zelle, wie z. B. die Unterbrechung beider DNS-Stränge. Die Strahlen können die Wassermoleküle ionisieren und freie Radikale bilden. Diese schädigen ebenfalls die DNS und die Membran einer Zelle. Solche Defekte führen zu einem Verlust der Teilungsfähigkeit (Mitosehemmung) der Zelle und zur Lyse der Zelle (Zelltod). In Bezug auf den Pathomechanismus der In-Stent Restenose wird mit der Strahlenbehandlung einerseits die überschießende Proliferation glatter Muskelzellen und Myofibroblasten und somit die Intimahyperplasie einschließlich der intrazellulären Matrixbildung gehemmt. Andererseits scheint die zusätzliche proliferationshemmende Wirkung auf die Adventitia zu einer Gefäßerweiterung (positives Remodeling) zu führen (Silber, 2002).
1.7.2.4
Bestrahlungsverfahren
Bisher wurden viele verschiedene Radionuklide und Applikationsverfahren für die intrakoronare Brachytherapie weltweit erprobt. Zu den Applikationsverfahren zählt man die Implantation von radioaktiven Stents, die PTCA mit radioaktiven Ballonkathetern und die katheterbasierte Brachytherapie über das klassische Afterloading-System.
1.7.2.4.1
Radioaktiver Stent
Die konventionellen Metallstents können radioaktiviert werden. Die meisten radioaktiven Stents werden entweder durch Einbringung von radioaktiven Phosphor-32-Ionen oder durch Aktivierung des Edelstahls in einem Zyklotron hergestellt. Theoretisch stellt die Implantation eines radioaktiven Stents die ideale Anwendung zur Verhinderung einer Rezidivstenose
dar,
weil
sie
einerseits
dem
pathologischen
Gefäßremodeling
entgegenwirkt und andererseits durch ihre radioaktive Strahlung die Intimahyperplasie
25 verhindert. Die großen Erwartungen haben sich nicht bestätigt, denn sie erreichen keine wesentliche Senkung der Restenoserate (Kay et al., 2000; Kay et al., 2001). Im Bereich der beiden Enden des radioaktiven Stents kommt es zu einer relevanten Abnahme der Bestrahlungsdosis.
Die
Kombination
aus
Gefäßverletzung
und
ineffektiver
Bestrahlungsdosis führt zur Intimahyperplasie im Bereich der beiden Enden und zu Restenosen. Daher gilt zum heutigen Zeitpunkt die Implantation eines radioaktiven Stents als obsolet (Seabra-Gomes, 2001). Die Restenosen an beiden Rändern werden zusammen als „Candy Wrapper"-Restenosen bezeichnet (Albiero et al., 2000; Dietz et al., 2001; Serruys und Kay, 2000).
1.7.2.4.2
Radioaktiver Ballonkatheter
Ein Ballonkatheter wird entweder durch Einbringung von radioaktiver Flüssigkeit in den Ballon oder durch spezielle Konstruktion einer radioaktiven Membran radioaktiv. Rhenium-188 wird als radioaktive Flüssigkeit verwendet. Phosphor-32 wird als Radionuklid für eine radioaktive Membran verwendet. Ein radioaktiver Ballonkatheter besitzt die Möglichkeit zur optimalen Zentrierung der Bestrahlung im Gefäßlumen. Dies ermöglicht eine homogene Strahlenverteilung auf die Gefäßoberfläche und verhindert lokale Über- und Unterdosierung in der Gefäßwand. Der Nachteil ist, dass während der Bestrahlung der Blutfluss in der Koronararterie vollständig unterbrochen wird, sodass mehrere Bestrahlungszyklen erforderlich sind. Die radioaktiven Ballonkatheter werden zwar mit einem niedrigeren Druck als bei der PTCA appliziert, dennoch besteht ein reales Risiko einer Ballonruptur mit Austritt der radioaktiven Substanz in die Blutbahn. Klinische Studien zeigen, dass eine Bestrahlung mittels radioaktivem Ballonkatheter, sowohl vom flüssigen Typ als auch vom membranösen Typ, sicher und erfolgreich durchführbar ist und zugleich die Restenoserate gesenkt werden kann (Verin et al., 2001; Schühlen et al., 2001). Weitere randomisierte Studien mit größeren Patientenzahlen und Vergleiche mit anderen Bestrahlungen nach dem Afterloading-Prinzip werden benötigt.
26
1.7.2.4.3
Das klassische Afterloading-System
Bei der intrakoronaren Brachytherapie mit dem klassischen Afterloading-System wird die radioaktive Quelle automatisch über einen Applikationskatheter platziert. Zur Verfügung stehen drei verschieden Systeme: β-Cath™ von der Firma Novoste, CheckMate™ von der Firma Cordis und Galileo™ von der Firma Guidant. Die beiden erstgenannten Systeme werden hier näher beschrieben.
1.7.2.4.3.1
Bestrahlungssystem β-Cath™ der Firma Novoste
Das Bestrahlungssystem β-Cath™ besteht aus einer Strahlenkette (Train), einem Leitgerät (Transfer Device) und einem Anwendungskatheter. Die Strahlenkette besteht aus einzelnen, nichtverbundenen Zylindern (Seeds). Sowohl am Anfang als auch am Ende einer Strahlenkette sitzen röntgendichte Goldmarkierungen. Die Zylinder enthalten das Radionuklid Strontium-90, das in das Radionuklid Yttrium-90 zerfällt. Vor allem die dabei entstandene Elektronenenergie dient zur Bestrahlung der Gefäßwand. Das Leitgerät (Transfer Device) ist ein vielfach verwendbares Handgerät, das den Strahler appliziert, zurückholt und bei Nichtverwendung verwahrt (Abbildung 4). Es führt die Strahlenkette mittels eines hydraulischen Systems über den Anwendungskatheter zum Zielgefäß hin und vom Zielgefäß weg. Bei Nichtverwendung wird die Strahlenkette in einer zylindrischen Kammer aus Quarz, die die β-Strahlung absorbiert, verwahrt. Während das Leitgerät nicht verwendet wird und die Strahlenkette in sich verwahrt, wird es in einem bleiausgekleideten Lagerungsbehälter zur Abschirmung der Bremsstrahlung sichergestellt. Die Quarzkammer gewährt gleichzeitig einen klaren Blick auf die Strahlenkette im Leitgerät. Der Anwendungskatheter verfügt über drei Lumen. Zwei Lumen ermöglichen den Transport der Strahlenkette in einem geschlossenen Kreislauf. Die radioaktive Strahlenkette wird dann hydraulisch durch Handinjektion mit Spülflüssigkeit innerhalb eines geschlossenen, nicht mit Blut in Kontakt tretenden Spülkanals bewegt. Die Zurückholung der radioaktiven Strahlenkette geschieht nicht durch Aspiration, sondern ebenfalls durch manuelle Flüssigkeitsinjektion. Dabei wird durch ein Ventil die Spülrichtung innerhalb des am Katheterende kommunizierenden, doppelläufigen Spülkanals (U-förmiger Spülkanal des Katheters) umgekehrt. Das dritte Lumen dient der
27 Bewegung des Anwendungskatheters über den Führungsdraht. Es ist das einzige Lumen, das zum Gefäßsystem offen ist und in Kontakt mit dem Blut des Patienten steht.
Abbildung 4. Leitgerät (Transfer Device) β-Cath™ der Firma Novoste
1.7.2.4.3.2
Bestrahlungssystem CheckMate™ der Firma Cordis
Das intravaskuläre Bestrahlungssytem CheckMate™ der Firma Cordis besteht aus einem Cordis-Wagen, einem CheckMate™-Leitgerät und einem CheckMate™-Katheter. Der Cordis-Wagen transportiert das CheckMate™-Leitgerät. Dieses dient sowohl zur Abschirmung der radioaktiven Strahlenkette bei Transport und Lagerung als auch als mechanisches Mittel zur Positionierung und Einziehung der radioaktiven Quelle (Abbildung 5). Die radioaktive Strahlenkette von CheckMate™ besteht aus Nylon und enthält
eine
Reihe
von
einzelnen,
nichtverbundenen
Zylindern
sowie
zwei
strahlenundurchlässigen Markierungen. Die Zylinder enthalten das Radionuklid Iridium-
28 192, einen γ-Strahler. Die radioaktive Strahlenkette wird bei Nichteinsatz in dem CheckMate™-Leitgerät aufbewahrt. Dort wird sie in einem Sicherheitsbehälter aus Wolfram und Blei umschlossen, um die γ-Strahlung abzuschirmen. Der CheckMate™-Katheter ist ein einlumiger Anwendungskatheter. Ausgestattet mit einem endständig geschlossenen Lumen ist ein keinen Kontakt zum Blut des Patienten ausgeschlossen. Am distalen Ende des Katheters ist ein kurzer Führungsdrahtanschluss, über den der Katheter zu der zu behandelnden Stelle hingeführt wird. Zum Strahlenschutz des Personals vor den γ-Strahlen sind die beweglichen Schutzschilder aus Blei notwendig (Abbildung 6). Das Personal muss während der Applikation der Strahlenquelle den Untersuchungsraum verlassen.
Abbildung 5. Leitgerät CheckMate™ der Firma Cordis
29
Abbildung 6. Schutzschild aus Blei
1.7.3
Medikament-freisetzender Koronarstent
Durch die Implantation von „bare metal“ Stents (unbeschichtete Metallstents) werden 2 von 3 wichtigen Prozessen im Entstehungsmechanismus einer Restenose nach PTCA unterdrückt: das elastische Recoil-Phänomen
und das negative (pathologische)
Gefäßremodeling. Ein Medikament-freisetzender Stent (beschichteter Metallstent) hat neben diesen mechanischen Wirkungen auch einen zusätzlichen proliferationshemmenden Effekt. Damit wird die dritte Komponente in der Entstehung einer Restenose nach PTCA, die Intimaproliferation, unterdrückt. Dies erklärt, warum Medikament-freisetzende Stents erheblich effektiver in der Prävention von Restenosen nach PTCA sind als unbeschichtete herkömmliche Stents. Zur Verfügung steht eine ganze Reihe von Medikamenten. Erwähnenswert sind Paclitaxel und Sirolimus. Sie greifen in den Mechanismus der Entstehung einer Restenose, d. h., sie hemmen die Zellproliferation und Zellmigration und verhindern damit die Entwicklung einer Intimahyperplasie. Eine Reihe von Untersuchungen an Tieren hat diese Wirkung bestätigt (Farb et al., 2001; Heldman et al., 2001; Gallo et al., 1999).
30 Zu erwähnen sind drei Medikament-freisetzende Stents: •
Sirolimus freisetzender Cypher™ Stent (von J & J, Cordis)
•
Paclitaxel freisetzender Taxus™ Stent (von Boston-Scientific)
•
Paclitaxel freisetzender Logic™PTx™ Stent (von Cook)
Sie wurden in vielen randomisierten multizentrischen Studien, von denen einige in der Tabelle 4 aufgelistet sind, bei einer neu aufgetretenen Stenose (De Novo Läsion) eingesetzt. Dabei wurde in den meisten Studien eine signifikante Senkung des klinischen Parameters, die unerwünschten kardialen Ereignisse (Major Adverse Cardiac Events), und des nicht klinischen Parameters, die Restenoserate, nach etwa einem Jahr erreicht. Diese Ergebnisse verdeutlichen,
dass
der
Einsatz
von
Medikament-freisetzenden
Stents
eine
erfolgversprechende Behandlung zur Prävention einer In-Stent Restenose ist. Tabelle 4. Ergebnisse der randomisierten multizentrischen Studien mit Medikamentfreisetzendem Stent DES=Drug eluting stent, Medikamen-freisetzender Stent
Studie
Autor
Substanz
MACE
Restenoserate
DES Kontrolle
DES Kontrolle
TAXUS I
Grube et al., 2003
Paclitaxel
3%
10 %
0%
10 %
TAXUS II
Colombo et al., 2003
Paclitaxel
8%
20 %
5%
20 %
ASPECT
Park et al., 2003
Paclitaxel
10 %
5%
4%
27 %
ELUTES
Gershlick et al., 2004
Paclitaxel
5%
16 %
3%
20 %
RAVEL
Serruys et al., 2002
Sirolimus
5%
28 %
0%
26 %
Sirolimus
8%
22 %
6%
42 %
Morice et al., 2002 E-SIRIUS
Schofer et al., 2003
Die intrakoronare Brachytherapie ist das erste effektive interventionelle Verfahren bei der Behandlung einer In-Stent Restenose. Es gibt vereinzelte Berichte über den Einsatz von Medikament-freisetzenden Stents bei der Behandlung einer In-Stent Restenose. Die Häufigkeiten der klinischen (MACE) und nicht klinischen (Restenose) Ereignisse sind in der Tabelle 5 aufgelistet. Ergebnisse von randomisierten Studien gibt es bisher nicht.
31 Tabelle 5. Ergebnisse über den Einsatz von Medikament-freisetzenden Stents bei In-StentRestenose DES=Drug eluting stent, Medikament-freisetzender Stent
Studie
Autor
Substanz
MACE
Restenoserate
DES Kontrolle
DES Kontrolle
TAXUS III
Tanabe et al., 2003
Paclitaxel
29 %
--
16 %
--
--
Radke et al., 2004
Paclitaxel
9%
24 %
20 %
16 %
--
Sousa et al., 2003
Sirolismus
0%
--
4%
--
1.8.
Fragestellung
Bisherige Versuche mit pharmakologischen Substanzen und andere Interventionen, die überschießende Proliferation nach PTCA und Stentimplantation zu verhindern, schlugen fehl. Aktuell ist die intrakoronare Brachytherapie eines der Interventionsverfahren, das das Entstehen der Rezidivstenose zuverlässig verhindern kann. Die Fragestellung dieser retrospektiven Analyse der bisher am St. Josef-Hospital mit der Brachytherapie behandelten Patienten lautet: •
Kann die intrakoronare Brachytherapie sowohl die klinischen als auch die nicht klinischen Ergebnisse verbessern?
•
Existieren
Unterschiede zwischen β-Strahlung und
γ-Strahlung
in
ihrer
Effektivität? •
Ist die intrakoronare Brachytherapie auch bei Problemläsionen zur Senkung der Restenoserate wirksam?
•
Wie häufig treten bestrahlungstypische Komplikationen auf?
•
Wie kann man die bestrahlungstypischen Komplikationen effektiv vermeiden?
32
2
Patienten und Methodik
2.1
Patienten
Zwischen Dezember 1999 und Oktober 2003 wurden insgesamt 106 Patienten in der kardiologischen Abteilung (Medizinische Klinik II) im St. Josef-Hospital Bochum mit der intrakoronaren Brachytherapie behandelt. Für diese Brachytherapie wurden in diesem Zeitraum
zwei
Bestrahlungssysteme
benutzt.
Bei
77
Patienten
wurde
das
Bestrahlungssystem β-Cath™ der Firma Novoste verwendet und bei 29 Patienten das Bestrahlungssystem CheckMate™ der Firma Cordis. Die Entscheidung, mit welchem System bestrahlt wurde, wurde je nach Verfügbarkeit der Systeme gefällt. Die Patienten wurden in Abhängigkeit vom Bestrahlungssystem entweder in die Gruppe mit der βStrahlung (β-Cath™) oder in die mit der γ-Strahlung (CheckMate™) eingeteilt. Die ersten zehn Patienten, die mit dem Bestrahlungssystem β-Cath™ behandelt wurden, wurden in der multizentrischen Studie RENO (European Surveillance Registry with the Novoste β-Cath™ system) erfasst. Alle 29 Patienten der Gruppe mit der γ-Strahlung nahmen an der multizentrischen Studie GRANITE teil.
2.1.1
Einschlusskriterien
Das wichtigste Einschlusskriterium für eine intrakoronare Brachytherapie ist die In-Stent Restenose mit einer Lumeneinengung von mehr als 50 %, die sich symptomatisch als Angina pectoris äußert und/oder im Elektrokardiogramm eine Koronarischämie aufweist. Zugleich muss der Patient ein geeigneter Kandidat für eine Revaskularisation mittels PTCA sein. Ein weiteres Kriterium ist die erfolgreich durchgeführte PTCA mit einer Lumeneinengung von weniger als 50 % und die Kreislaufstabilität des Patienten. Für die Patienten, die in der multizentrischen Studien bestrahlt werden, gelten zusätzliche Einschlusskriterien: Der Referenzdurchmesser des zu bestrahlenden Gefäßsegmentes darf nicht kleiner als 2,5 mm und nicht größer als 4,0 mm sein. Die Stenoselänge darf für RENO maximal 30 mm und für GRANITE maximal 45 mm betragen. Ebenso darf der Zeitabstand zwischen PTCA und Bestrahlung 24 Stunden nicht überschreiten. Der Patient muss sein Einverständnis zu einer Herzkatheteruntersuchung nach 6 Monaten als Kontrolluntersuchung geben.
33
2.1.2
Ausschlusskriterien
Zu den Ausschlusskriterien zählen das Alter unter 18 Jahren, der Verdacht auf oder bekannte Schwangerschaft, eine frühere Strahlentherapie anderer Organe des Brustkorbes, eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure, Heparin oder andere Thrombozytenaggregationshemmer,
die
Unverträglichkeit
gegen
eines
dieser
Medikamente, eine Stentthrombose, ein Myokardinfarkt in den letzten 72 Stunden und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 30 %. Außerdem wird ein Patient von den beiden multizentrischen Studien ausgeschlossen, wenn seine Lebenserwartung aufgrund einer bereits bestehenden Erkrankung weniger als 3 Jahre beträgt und wenn er in einer anderen Studie eingeschlossen ist.
2.2
Methodik
2.2.1
Die Prozedur der intrakoronaren Brachytherapie
2.2.1.1
PTCA / Stentimplantation
Nachdem die Indikation für die PTCA und die intrakoronare Brachytherapie gestellt war, der Patient über die PTCA und Bestrahlungstherapie ausführlich aufgeklärt war und eingewilligt hatte, erfolgte die Revaskularisation der In-Stent Restenose mittels PTCA. Bei einer durch die PTCA bedingten Dissektion des Koronargefäßes oder bei einem unzureichend erfolgreichen PTCA-Ergebnis war eine erneute Stentimplantation notwendig.
2.2.1.2
Ablauf der Bestrahlung
Nach einer durchgeführten PTCA mit oder ohne zusätzliche Stentimplantation wurde die intrakoronare
Brachytherapie
über
das
so
genannte
Afterloading-Verfahren
(Nachladeverfahren) in Anwesenheit von einem Strahlentherapeuten und einem medizinischen Physiker durchgeführt. In Analogie zu der Strahlentherapie in der Gynäkologie oder anderer Fachrichtungen bestand das klassische Afterloading-Verfahren aus zwei Schritten. Zunächst musste der Anwendungskatheter in dem zu bestrahlenden Gefäßabschnitt korrekt positioniert sein. Hierbei kam eine so genannte Dummy-Kette zum Einsatz. Sie hatte die gleiche Gesamtlänge und zwei röntgendichte Markierungen wie die
34 radioaktive Strahlenkette, aber keine radioaktiven Zylinder. Bei der Positionierung der Dummy-Kette wurde ein angemessener Spielraum von mindestens 5 mm an beiden Enden eingehalten. Dies diente zur überlappenden Abdeckung des dilatierten Bereichs durch die Strahlenquelle. Die Auswahl der Länge der Strahlenquelle richtete sich nicht nach der Stenoselänge, sondern nach der Länge des verletzten Segments. Nach korrekter Positionierung des Anwendungskatheters wurde der Dummy entfernt und die radioaktive Strahlenkette eingeführt. Sie wurde bei dem Bestrahlungssystem CheckMate™ mechanisch und bei dem Bestrahlungssystem β-Cath™ hydraulisch mit Spülflüssigkeit durch das Lumen des Anwendungskatheters in den zu bestrahlenden Gefäßabschnitt geführt. Sobald die radioaktive Quelle einwandfrei platziert war, begann die Messung der Bestrahlungszeit. Die Strahlenquelle wurde solange appliziert bis die notwendige Bestrahlungszeit und die benötigte Dosis erreicht waren. Angesichts der höheren Dosisleistung der β-Strahlung im Vergleich zur γ-Strahlung war die Bestrahlungszeit bei einem Einsatz von β-Strahlung deutlich kürzer. Sie lag zwischen 181 Sekunden (3 Minuten) und 287 Sekunden (4,8 Minuten). Bei einem Einsatz von γ-Strahlung war die Bestrahlungszeit zwischen 989 Sekunden (16,5 Minuten) und 1380 Sekunden (23 Minuten). Nach entsprechender Bestrahlungszeit wurde die radioaktive Strahlenkette zurückgezogen. Zum Abschluss erfolgte eine Kontrollangiographie. Bei einem Einsatz des Bestrahlungssystems CheckMate™ hatte das Personal nach den Strahlenschutzrichtlinien
aufgrund
der
hohen
Reichweite
von
γ-Strahlung
den
Untersuchungsraum zu verlassen. Außerdem wurden bewegliche Schutzschilder aus Blei aufgestellt, sodass das Klinikpersonal bestmöglich vor der γ-Strahlung geschützt war. Diese Maßnahmen waren bei einem Einsatz des Bestrahlungssystems β-Cath™ nicht notwendig. Wenn die durch PTCA bedingte Läsion länger als die längste Strahlenquelle (Länge: 60 mm) war, wurde das so genannte Pullbackverfahren angewendet. Die Läsion wurde in zwei Abschnitte eingeteilt, in eine distale und proximale Hälfte. Zunächst wurde die Dummy-Kette in der distalen Hälfte der Läsion positioniert, dann wurde die Bestrahlung durchgeführt. Anschließend wurde die Strahlenquelle zurück ins Leitgerät gefahren. Als nächstes wurde die proximale Hälfte der Läsion analog bestrahlt (Abbildung 7). In der Regel fanden die Revaskularisation und die Brachytherapie in der gleichen Sitzung statt. Nur bei einer Patientin (1 %) aus der Gruppe mit der β-Strahlung erfolgte die Bestrahlung 5 Tage nach der PTCA, weil die Revaskularisation zuvor in einer anderen Klinik erfolgreich durchgeführt worden war und die Patientin uns zur Brachytherapie
35 vorgestellt wurde. Während der Applikation einer radioaktiven Strahlenquelle traten bei einem Patienten (1 %) der Gruppe mit der ß-Strahlung und zwei Patienten (7 %) der Gruppe mit der γ-Strahlung ischämische Attacken, z. B. pektanginöse Beschwerden, auf, was den Rückzug der radioaktiven Quelle und eine Fraktionierung der Applikationszeit zur Folge hatte.
dilatierter Bereich distaler Abschnitt
proximaler Abschnitt
Pullbackverfahren
radioaktive Strahlenquelle röngtendichte Marker
Führungsdraht
Abbildung 7. Das Pullbackverfahren bei der intrakoronaren Brachytherapie
2.2.1.3
Bestrahlung mit dem System β-Cath™
77 Patienten wurden mit dem Bestrahlungssystem β-Cath™ der Firma Novoste bestrahlt. Wie bereits erwähnt, enthält dieses System die β-Strahler Strontium-90/Yttrium-90 als Radionuklide. Das Radionuklid Strontium-90 hat eine sehr lange Halbwertszeit von 28,8 Jahren, sodass die Aktivität in dem Behandlungszeitraum unbedeutend abnimmt. Aus diesem Grund gab es für die Bestrahlung mit β-Cath™ einen festen Bestrahlungsplan. Er gab
vor,
bei
welchem
Referenzdurchmesser
des
Koronargefäß
mit
welcher
Bestrahlungsdosis und Bestrahlungszeit zu behandeln ist. Die Reichweite der β-Strahlung ist gering, sodass eine höhere effektive Dosis bei einem größeren Referenzdurchmesser des Koronargefäß notwendig ist. Dies erreicht man, indem man die Strahlenquelle länger appliziert. In der Tabelle 6 sind die notwendige Bestrahlungsdosis und Bestrahlungszeit bei bestimmtem Referenzdurchmesser dargestellt.
36 Die angegebene Bestrahlungsdosis entsprach der Dosis in einem Abstand von 2 mm vom Quellenzentrum. Sie sind Richtwerte. Die Bestrahlungsdosis mit β-Cath™ betrug im Mittel 19,8 Gray bei einer Standardabweichung von 2,3 Gray, die Bestrahlungszeit im Mittel 220 Sekunden bei einer Standardabweichung von 28,7 Sekunden. Tabelle 6. Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem βCath™: Bestrahlungsdosis und Bestrahlungszeit Referenzdurchmesser (Dr) des Koronargefäßes in mm
Maximaler
Dosis in Gray
Zeit in
Ballondurchmesser (Db) (in einem Abstand in mm
Sekunden
von 2 mm von der Quelle)
Dr < 3,35
Db < 3,5
18,4
192
3,35 ≤ Dr ≤ 4,0
3,5 ≤ Db ≤ 4,0
23,0
240
4,0 < Dr
4,0 < Db
25,3
264
Zwei verschiedene Strahlenquellenlängen wurden verwendet, eine 40 mm lange Quelle mit 16 radioaktiven Zylindern und eine 60 mm lange mit 24 radioaktiven Zylindern. Die Strahlenquellenlänge wurde je nach Länge des dilatierten Bereiches entschieden (Tabelle 7). Bei 55 Patienten (71 %) der β-Strahlung wurde die Strahlenquellenlänge von 40 mm eingesetzt, wobei bei vier Patienten (5 %) das Pullbackverfahren angewendet wurde. Bei 22 Patienten (29 %) kam die 60 mm lange Quelle zum Einsatz. Die Länge des bestrahlten Segments bei der β-Strahlung lag im Mittel bei 47,8 mm mit einer Standardabweichung von 11,8 mm. Tabelle 7. Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem βCath™: Länge der Strahlenquelle Länge des dilatierten
Länge der
Länge des bestrahlten
Bereiches (Ld) in mm
Strahlenquelle in mm
Bereiches in mm
Ld ≤ 30
40
40
30 < Ld ≤ 50
60
60
50 < Ld ≤ 70
2 x 40 (Pullbackverfahren)
ca. 80
37
2.2.1.4
Bestrahlung mit dem System Checkmate™
Insgesamt wurden 29 Patienten mit dem Radionuklid Iridium-192 (Checkmate™) bestrahlt. Die Halbwertzeit von Iridium-192 beträgt 74,3 Tage. Aufgrund der kurzen Halbwertzeit muss die Bestrahlungszeit für die effektive Bestrahlungsdosis von 14 Gray je nach aktueller Aktivität der radioaktiven Quelle neu errechnet werden. Das Produkt aus Aktivität pro Zylinder am Tag des Eintreffens in einer Klinik und Zerfallsfaktor vom Behandlungstag ergibt die Aktivität pro Zylinder am Behandlungstag (Abbildung 8). Die Aktivität wird in "mg Radium-Äquivalent" angegeben. Die Bestrahlungszeit ist letztendlich der Quotient aus dem Konversionsfaktor und der Aktivität pro Zylinder am Behandlungstag (Abbildung 9). Der Konversionsfaktor ist ein Umrechnungsfaktor, um von der Aktivität auf die Dosis zu schließen. Bei einer Strahlenquellenlänge von 39 mm mit 10 Zylindern beträgt der Konversionsfaktor 278,3 und bei einer Länge von 55 mm mit 14 Zylindern 277,3.
A0 x f = A1 A0 = Aktivität pro Zylinder am Tag des Eintreffens f = Zerfallsfaktor am Behandlungstag A1 = Aktivität pro Zylinder am Behandlungstag
Abbildung 8. Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem Checkmate™: Berechnung der Aktivität pro Zylinder am Behandlungstag
K / A1 = Z K = Konversionsfaktor A1 = Aktivität pro Zylinder am Behandlungstag Z = Bestrahlungszeit Abbildung 9. Bestrahlungsplan für die Brachytherapie mit dem Bestrahlungssystem Checkmate™: Berechnung der Bestrahlungszeit
38 Iridium-192 hat eine große Reichweite, sodass unabhängig von der Größe des Referenzdurchmessers die Dosis in einem Abstand von 2 mm vom Quellenzentrum 14 Gray beträgt. Aus diesem Grund wurden alle 29 Patienten der γ-Strahlung mit einer Dosis von 14 Gray bestrahlt. Zwei Strahlenquellenlängen standen zur Verfügung. Bei einer Länge des dilatierten Bereiches kleiner als 29 mm kam die 39 mm lange Strahlenquelle mit zehn radioaktiven Zylindern zum Einsatz. Bei einer Länge des dilatierten Bereiches kleiner als 45 mm und größer als 29 mm wurde die 55 mm lange Quelle mit 14 radioaktiven Zylindern eingesetzt. War der dilatierte Bereich länger als 45 mm und kleiner als 68 mm, wurde die 39 mm lange Quelle im Pullbackverfahren verwandt. Bei 17 (59 %) von insgesamt 29 Patienten wurde die 39 mm lange Strahlenquelle eingesetzt, wobei bei zwei Patienten (7 %) das Pullbackverfahren angewendet wurde. In 12 Fällen (41 %) wurde mit der 55 mm langen Quelle bestrahlt. Die Länge des bestrahlten Segments war bei dieser Gruppe im Mittel 48,3 mm bei einer Standardabweichung von 11,4 mm.
2.2.1.5
Weiterbehandlung
Die Überziehung des implantierten Stents mit Endothel (Reendothelialisierung) dient als endogener
Schutz
vor
einer
Stentthrombose.
Die
Bestrahlung
verhindert
die
Reendothelialisierung. Die Folge ist ein unzureichender und verzögerter endogener Schutz. Dies stellt ein höheres Risiko für Thrombosen dar (Dietz et al., 2001). Aus diesem Grund ist eine Weiterbehandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern notwendig. Zur Verfügung stehen der Standardthrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure (Aspirin®), Ticlopidin (Tiklyd®) und Clopidogrel (Iscover®, Plavix®). Zunächst bestand die Weiterbehandlung in der lebenslangen Gabe von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel für sechs Monate. Ab Januar 2002 erfolgte die Empfehlung Clopidogrel für mindestens ein Jahr lang zu geben und Acetylsalicylsäure weiterhin lebenslang (Silber et al, 2002; Waksman et al., 2002). Die Hausärzte von vor Januar 2002 bestrahlten Patienten wurden benachrichtigt, die Clopidogrelgabe für mindestens weitere sechs Monate fortzusetzen.
39
2.2.1.6
Kontrolluntersuchung (Follow Up)
Die meisten Rezidivstenosen entstehen innerhalb von sechs Monaten nach einer Intervention. Somit wurden die bestrahlten Patienten gebeten, sich nach einem Intervall von sechs Monaten wieder vorzustellen und zur Kontrolle eine Koronarangiographie durchführen zu lassen. Wenige Patienten wurden nicht kontrollangiographiert. Die Gründe dafür waren entweder der Tod des Pateinten oder seine Ablehnung der Untersuchung aufgrund von Beschwerdefreiheit.
2.2.2
Retrospektive Analyse
2.2.2.1
Erfassung der Patientendaten
Alle Patienten, die mit der Brachytherapie behandelt worden waren, wurden von dem Strahlentherapeuten mit Namen, Geburtsdatum, Bestrahlungstag und Bestrahlungssystem aufgelistet. Für die retrospektive Analyse dieser Arbeit wurden folgende Daten erfasst: •
Patientencharakteristika
•
Daten über die Interventionen (PTCA, eventuelle Stentimplantation und anschließende Bestrahlung)
•
Klinische Endpunkte: Die unerwünschten kardialen Ereignisse (Major Adverse Cardiac Events: Tod, Myokardinfarkt, Zielgefäß-Revaskularisation)
•
Nicht-klinische Restenoserate,
Endpunkte:
Ergebnisse
Restenosenrate
bei
der
quantitativen
Problemläsion,
Koronaranalyse, Häufigkeit
von
bestrahlungstypischen Komplikationen Die Informationen über die Patienten (Alter, Geschlecht, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Myokardinfarkt in der Vergangenheit) wurden aus den Entlassungsbriefen zur Erfassung von
Patientencharakteristika
Herzkatheteruntersuchungen Koronargefäßstatus,
entnommen. analysiert.
Stenoselokalisation
Ebenso
Dabei und
wurden
wurden
die
folgende
bestrahltes
Befunde Daten
der
erhoben:
Gefäßsegment.
Die
Ausgangsbedingungen (Patientencharakteristika) wurden auf signifikante Unterschiede mit statistischen Testverfahren überprüft.
40 Die Daten über die Interventionen (PTCA, erneute Stentimplantation und anschließende Bestrahlung) wurden aus dem Bericht über die Intervention gefiltert.
2.2.2.2
Klinische Endpunkte: Major Adverse Cardiac Events
Alle 106 Patienten bzw. ihre Angehörigen wurden etwa 6 Monate nach der Bestrahlung telefonisch kontaktiert. Das telefonische Interview und der Entlassungsbrief vom aktuellen stationären Aufenthalt dienten zur Erfassung von unerwünschten kardialen Ereignissen, Major Adverse Cardiac Events (MACE). Dazu gehören der Tod, der Myokardinfarkt und eine erneute Zielgefäß-Revaskularisation.
2.2.2.3
Nicht-klinische Endpunkte
2.2.2.3.1
Quantitative
Koronaranalyse
der
Koronarangiographien
(QCA) Die Koronarangiographie ist heute Goldstandard zur Beurteilung der KHK. Seit fast zwei Jahrzehnten besteht die Möglichkeit, eine Koronarangiographie quantifiziert zu analysieren und objektive Ergebnisse einer koronaren Intervention zu präsentieren. Die Software Quantitative Coronary Angiography (QCA-CMS®) der Firma Medical Imaging Systems (MEDIS) ist ein weltweit anerkannter Goldstandard zur quantitativen Analyse der Koronarangiographien. Die 4. Generation der QCA Software wurde verwendet. Die Koronarangiographien vor der PTCA sowie direkt nach der Bestrahlung und die Kontrollkoronarangiographien wurden mit der Quantitativen Koronaranalyse ausgewertet. Folgende Parameter wurden analysiert und in Excel Tabellen zusammengefasst: •
minimaler Lumendurchmesser (MLD) in mm
•
Referenzdurchmesser (RD) in mm
•
Läsionslänge (LL) in mm
•
Schweregrad der Lumeneinengung in Prozent (LE)
Bedeutend für die Analyse ist eine korrekte Auswahl des zu analysierenden Bildes der Koronarangiographie. Das Zielgefäß und die Stenose sollten durch andere Gefäßabschnitte nicht überlagert sein. Ebenso müssen sich die auszuwertenden Bilder eines Patienten in gleicher Projektion befinden.
41 Nach der Auswahl wird der Maßstab des Bildes nach der Größe des Katheters kalibriert. Zwei Stellen werden markiert, die erste vor dem proximalen Ende der Stenose und die zweite nach dem distalen Ende der Stenose. Als nächstes skizziert das Programm durch die Kontrastunterschiede die Konturen der äußeren und inneren Gefäßwand zwischen den beiden Markierungen. Im Anschluss erfolgt die Auswertung des markierten Bereiches nach den oben genannten Parametern. Der minimale Lumendurchmesser (MLD) ist der Durchmesser an der höchstgradig stenosierten Stelle. Der Mittelwert der Durchmesser an den Stellen der proximalen und distalen Markierungen entspricht dem Referenzdurchmesser (RD). Die gesamte Länge der Stenose wird ebenso analysiert und in mm angegeben. Zuletzt wird der Schweregrad der Lumeneinengung an der engsten Stelle gemessen und in Prozent angegeben. Zwei weitere interessante Parameter werden errechnet: der akute Lumengewinn ("Acute Gain") und der spätere Lumenverlust ("Late Lumen Loss"). Der akute Lumengewinn wird anhand der Differenz des minimalen Lumendurchmessers zum Zeitpunkt vor der PTCA und zum Zeitpunkt nach der Bestrahlung ermittelt. Der spätere Lumenverlust errechnet sich aus der Differenz des minimalen Lumendurchmessers zum Zeitpunkt nach der Bestrahlung und dem der Kontrolle.
2.2.2.3.2
Restenoserate
War der Schweregrad einer Lumeneinengung in der Kontrollangiographie größer als 50 % bei primär erfolgreicher PTCA (Lumeneinengung nach PTCA und Brachytherapie kleiner als 50 %), wurde dieser Befund als „Restenose“ definiert. Nur die Patienten, die zur Kontrolle eine Koronarangiographie erhalten haben, wurden bei der Berechnung der Restenoserate miteinbezogen. Sie wurden in Untergruppen je nach Gefäßtyp, Stenoselänge, Referenzdurchmesser und diabetische Gefäßläsion eingeteilt. Die entsprechenden Restenoseraten wurden verglichen und die Unterschiede auf statistische Signifikanz getestet. Außerdem wurden die Schweregrade der Lumeneinengung (in %) den einzelnen Patienten in einer Untergruppe zum Zeitpunkt vor der PTCA, direkt nach der Bestrahlung und der Kontrolle graphisch dargestellt. Eine Restenose tritt häufig am Ort der ursprünglichen Lumeneinengung auf. Jedoch kann nach der intrakoronaren Brachytherapie die Restenose an einer anderen Stelle im bestrahlten Segment oder an den Enden des bestrahlten Segmentes auftreten. Die
42 Restenosen an den Enden werden als Randeffekte "edge effect" bezeichnet. Aus diesem Grund wurden insbesondere die Enden des bestrahlten Segments mitanalysiert. Die Problemläsionen Venenbypassgefäß, lange Gefäßläsion, kleines Gefäß und diabetische Gefäßläsion sind mit einer höheren Restenoserate assoziiert. Die Restenoseraten wurden abhängig von der Problemläsion eingruppiert und ausgewertet.
2.2.2.3.3
Bestrahlungstypische Komplikationen
In Kapitel 2.2.1.5 wurde die Komplikation späte Stentthrombose erwähnt. Per Definition ist die späte Stentthrombose ein thrombotischer Gefäßverschluss, der mehr als 30 Tage nach einer Intervention auftritt (Naber et al., 2001; Waksman et al., 2001). Eine bedeutende Ursache hierfür ist, dass die Bestrahlung neben dem erwünschten Effekt einer Inhibition des Wachstums von glatten Muskelzellen und der Akkumulation extrazellulärer Matrix auch die Reendothelialisierung des Gefäßes und der Gefäßstützen (Stent) verzögert oder sogar verhindert (Dietz et al., 2001; Naber et al., 2001; Morino et al., 2002). Die Folge sind eine zunehmende Fibrinablagerung und Thrombozytenrekrutierung in nicht reendothelialisierten Segmenten. Diese können zu einem thrombotischen Gefäßverschluss führen (Vodovotz et al., 1999; Salame et al., 2000). Außerdem berichten Sabate und seine Mitarbeiter, dass durch die gestörte Reendothelialisierung das Koronargefäß für mindestens einige Wochen in seiner Vasoreaktivität gestört ist und zur Vasokonstriktion bzw. Gefäßspasmen neigt (Sabate et al., 1999). Die Bestrahlung kann außerdem die Abheilung einer Gefäßdissektion verhindern. Eine nichtheilende Dissektion nach Ballonangioplastie ist ebenfalls mit einer erhöhten Neigung zur Thrombosierung assoziiert (Meerkin et al., 1999). Als Randeffekt bzw. edge effect bezeichnet man das Auftreten von Stenosen nach einer intrakoronaren Brachytherapie im Bereich des proximalen und distalen Endes des bestrahlten Segments. Aus Untersuchungen mit Hilfe des intravaskulären Ultraschalls weiß man, dass es sich in erster Linie um eine verstärkte Intimaproliferation handelt (Ahmed et al., 2001). Eine unzureichende Bestrahlungsdosis entsteht durch den Dosisabfall an den Enden der Strahlenquelle. Sie ist in Kombination mit dem Barotrauma mittels PTCA und/oder Stentimplantation für die Ausbildung eines Randeffekts verantwortlich. Denn die unzureichende Dosis kann die durch das Barotrauma bedingte Intimaproliferation nicht ausreichend verhindern. Die Gründe für die unzureichende Dosis können z. B. eine
43 Fehlplatzierung der Strahlenquelle oder nicht ausreichende Strahlenquellenlänge sein. Dieses Missverhältnis aus der Länge des verletzten Gefäßabschnittes und der nicht ausreichenden Bestrahlungslänge wird als "Geographic Miss" bezeichnet (Sabate et al., 2001; Sianos et al., 2001). Auch von großer Bedeutung ist es, dass das Barotrauma meistens über die eigentliche Ballon- oder Stentlänge hinausgeht, was zu einer erheblichen Unterschätzung des verletzten Bereiches beiträgt.
2.2.2.4
Statistik
Die beim Follow Up anamnestisch erhobenen klinischen Informationen und die Charakteristika der Patienten wurden in das Microsoft Excel® Programm überführt und ausgewertet. Ebenso wurden die Daten der quantitativen Koronaranalyse mit dem Microsoft Excel® Programm statistisch analysiert und Graphiken erstellt. Die arithmetischen Mittelwerte und die Standardabweichung wurden nach den üblichen Formeln bestimmt. Die Signifikanztestung wurde mit dem T-Test, Chi-Quadrat Test oder exakten Fischer Test im Microsoft Excel® Programm oder Statistikprogramm (SPSS 11.0®) durchgeführt. Die kategoriellen Variablen wurden mittels Chi-Quadrat Test oder exakten Fischer Test auf signifikante Unterschiede getestet, die quantitativen Variablen mittels T-Test für ungepaarte Stichproben. Eine Signifikanz konnte bei p < 0,05 angenommen werden.
44
3
Ergebnisse
3.1
Ergebnisse des gesamten Patientenkollektivs
Sowohl die Revaskularisation mittels PTCA mit oder ohne eine erneute Stentimplantation als auch die intrakoronare Brachytherapie waren bei allen 106 Patienten komplikationslos und sicher durchführbar. Die beiden Bestrahlungsysteme β-Cath™ und Checkmate™ erwiesen sich im klinischen Einsatz als zuverlässig und komplikationslos zu handhaben. Fehlapplikation oder ein Steckenbleiben der Strahlenquelle im Anwendungskatheter wurden in keinem Fall beobachtet. Grenzwertüberschreitung der gesetzlich zulässigen Strahlenhöchstdosen wurde weder bei einem Patienten noch bei dem applizierenden ärztlichen oder Assistenzpersonal beobachtet.
3.1.1
Patientencharakteristika
Die Patientencharakteristika sind in den Tabellen 8 bis 12 dargestellt. In den beiden Bestrahlungsgruppen waren Häufigkeiten der einzelnen kardiovaskulären Risikofaktoren nahezu fast gleich. Ebenso wiesen die beiden Gruppen ähnliche prozentuale Verteilungen der
Myokardinfarkte
in
der
Vergangenheit
auf.
Diese
Verteilungen
der
Patientencharakteristika waren bis auf die Geschlechterverteilung statistisch nicht signifikant. Tabelle 8. Patientencharakteristika: Alter und Geschlechterverteilung Werte sofern nicht anders angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung. Der p-Wert gibt die Wahrscheinlichkeit an p-Wert
β-Strahlung
γ-Strahlung
77
29
Geschlechterverteilung (Männer : Frauen)
58 : 19
19 : 10
< 0,05
Alter in Jahren
60 ± 10
65 ± 11
> 0,05
Spannweite des Alters in Jahren
36 – 88
39 – 79
Patientenanzahl
45
Tabelle 9. Patientencharakteristika: kardiovaskuläre Risikofaktoren Zahlen ohne Klammern geben die absolute Anzahl an, Zahlen in Klammern die prozentualen Werte und der p-Wert die Wahrscheinlichkeit
β-Strahlung
p-Wert
γ-Strahlung
Arterielle Hypertonie
63 (82 %)
25 (86 %)
> 0,05
Hypercholesterinämie
69 (90 %)
24 (83 %)
> 0,05
Diabetes mellitus
23 (30 %)
9 (31 %)
> 0,05
Familiäre Disposition
22 (29 %)
5 (17 %)
> 0,05
5 (6 %)
2 (7 %)
> 0,05
44 (57 %)
16 (55 %)
> 0,05
aktuell Nikotinkonsum Ex-Nikotinkonsum
Tabelle 10. Patientencharakteristika: Myokardinfarkte in der Vergangenheit und Gefäßstatus Zahlen ohne Klammern geben die absolute Anzahl an, Zahlen in Klammern die prozentualen Werte und der p-Wert die Wahrscheinlichkeit
β-Strahlung
γ-Strahlung
Kein Myokardinfarkt
53 (69 %)
20 (69 %)
Ein Myokardinfarkt
22 (29 %)
8 (28 %)
2 (4 %)
1 (3 %)
Zwei Myokardinfarkte
p-Wert
> 0,05 Ein-Gefäßerkrankung
40 (52 %)
16 (55 %)
Zwei-Gefäßerkrankung
28 (36 %)
12 (41 %)
Drei-Gefäßerkrankung
9 (12 %)
1 (3 %) > 0,05
46 Tabelle 11. Patientencharakteristika: Zielkoronarsegment Zahlen ohne Klammern geben die absolute Anzahl an, Zahlen in Klammern die prozentualen Werte und der p-Wert die Wahrscheinlichkeit β-Strahlung γ-Strahlung p-Wert Rechte Koronararterie, proximales Drittel
12 (16 %)
2 (7 %)
Rechte Koronararterie, mittleres Drittel
8 (10 %)
2 (7 %)
Rechte Koronararterie, distales Drittel
3 (4 %)
1 (3 %)
34 (44 %)
9 (31 %)
Ramus interventricularis anterior, mittleres Drittel
7 (9 %)
6 (21 %)
Ramus interventricularis anterior, distales Drittel
0 (0 %)
0 (0 %)
Ramus diagonalis
0 (0 %)
1 (3 %)
Ramus circumflexus, proximale Hälfte
6 (8 %)
0 (0 %)
Ramus circumflexus, distale Hälfte
4 (5 %)
5 (17 %)
Ramus marginalis
3 (4 %)
3 (10 %)
Ramus interventricularis anterior, proximales Drittel
> 0,05
Tabelle 12. Patientencharakteristika: Stenoselokalisation Zahlen ohne Klammern geben die absolute Anzahl an, Zahlen in Klammern die prozentualen Werte und der p-Wert die Wahrscheinlichkeit
β-Strahlung
γ-Strahlung
Im gesamten Stentverlauf
29 (38 %)
10 (34 %)
Am Anfang des Stents
22 (29 %)
10 (34 %)
In der Mitte des Stents
20 (26 %)
3 (10 %)
6 (8 %)
6 (21 %)
Am Ende des Stents
p-Wert
> 0,05
47
3.1.2
MACE in Follow Up
In der Gruppe mit der β-Strahlung waren insgesamt fünf Patienten (6 %) verstorben. Die Todesursache bei diesen Patienten war Herz-Kreislaufversagen. Bei einem Patienten von den fünf Verstorbenen wurde vor seinem Tod eine Kontrollangiographie durchgeführt, bei der keine Rezidivstenose zum Zeitpunkt der Kontrollangiographie zu erkennen war. Ein Myokardinfarkt war in dieser Gruppe bei keinem Patienten aufgetreten (Tabelle 13). In der Gruppe mit der γ-Strahlung war ein Patient verstorben. Seine Todesursache war ebenso Herz-Kreislaufversagen. Er wurde vor seinem Tod zur Kontrolle angiographiert. Zuvor erlitt er einen Myokardinfarkt aufgrund eines thrombotischen Verschlusses nach Absetzen von Clopidogrel (Tabelle 13). Eine Revaskularisation erfolgte bei klinisch relevanter Restenose. Die angewandten Verfahren für eine Revaskularisation des Zielgefäßes (bestrahltes Gefäß) bei einer Rezidivstenose waren: •
PTCA
•
PTCA und erneute Stentimplantation
•
PTCA, erneute Stentimplantation und erneute Brachytherapie
•
Aortokoronare Venenbypass-Operation
Die Revaskularisation wurde bei 15 Patienten (19 %) der Gruppe mit der β-Strahlung und bei fünf Patienten (17 %) der Gruppe mit der γ-Strahlung durchgeführt (Tabelle 13). Die erneute Lumeneinengung war bei einer Patientin aus der Gruppe mit der β-Strahlung klinisch nicht relevant. Sie wurde angiographisch bestätigt und betrug 68,8 %. Angesichts der Beschwerdefreiheit der Patientin wurde eine konservative Therapie angestrebt.
48 Tabelle 13. Ergebnisse des gesamten Patientenkollektivs: MACE
β-Strahlung
γ-Strahlung
Tod
5 (6 %)
1 (3 %)
Myokardinfarkt
0 (0 %)
1 (3 %)
15 (19 %)
5 (17 %)
Zielgefäß-Revaskularisation gesamt •
PTCA
4 (5 %)
2 (7 %)
•
PTCA + Stentimplantation
3 (4 %)
0 (0 %)
•
PTCA + Stentimplantation + Bestrahlung
1 (1 %)
0 (0 %)
•
Aortokoronare Venenbypass-Operation
7 (9 %)
3 (10 %)
3.2
Ergebnisse der kontrollangiographierten Patienten
Eine Linksherzkatheteruntersuchung zur Kontrolle erfolgte bei 57 Patienten (74 %) der Gruppe mit der β-Strahlung und 26 Patienten (90 %) der Gruppe mit der γ-Strahlung. Bei diesen Patienten wurden die Filmserien vor der Intervention, direkt nach der Bestrahlung und
bei
der
Kontrollangiographie
quantitativ
analysiert.
Der
Zeitpunkt
der
Herzkatheteruntersuchung zur Kontrolle lag bei der Gruppe mit der β-Strahlung im Mittel bei 7,5 Monaten mit einer Standardabweichung von 3,8 Monaten und bei der Gruppe mit der γ-Strahlung im Mittel bei 6,2 Monaten mit einer Standardabweichung von 1,2 Monaten.
3.2.1
Ergebnisse der quantitativen Koronaranalyse
In Tabelle 14 und 15 sind die Mittelwerte und die Standardabweichungen der Ergebnisse der quantitativen Koronaranalyse dargestellt. Die Ergebnisse der Berechnung des akuten Lumengewinns und späteren Lumenverlusts sind in Tabelle 16 aufgelistet.
49 Tabelle 14. QCA-Ergebnisse der Gruppe mit der β-Strahlung Werte sofern nicht anders angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung, MLD = minimaler Lumendurchmesser, RD = Referenzdurchmesser Ergebnisse vor
Ergebnisse direkt
Ergebnisse der
PTCA
nach Bestrahlung
Kontrollangiographie
MLD in mm
0,3 ± 0,25
2,21 ± 0,49
1,58 ± 0,84
2,79 ± 0,64
2,84 ± 0,70
2,79 ± 0,62
Stenoselänge in mm
15,52 ± 7,31
5,45 ± 4,42
8,95 ± 6,51
Lumeneinengung in %
86,59 ± 7,81
21,32 ± 9,10
43,38 ± 27,28
RD in mm
Tabelle 15. QCA-Ergebnisse der Gruppe mit der γ-Strahlung Werte sofern nicht anders angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung, MLD = minimaler Lumendurchmesser, RD = Referenzdurchmesser Ergebnisse vor
Ergebnisse nach
Ergebnisse der
PTCA
Bestrahlung
Kontrollangiographie
MLD in mm
0,35 ± 0,22
1,83 ± 0,44
1,59 ± 0,71
RD in mm
2,47 ± 0,48
2,37 ± 0,46
2,56 ± 0,44
Stenoselänge in mm
15,95 ± 7,64
5,03 ± 2,99
6,83 ± 3,84
Lumeneinengung in %
86,08 ± 7,09
23,13 ± 9,73
36,38 ± 26,94
Tabelle 16. QCA-Ergebnisse: akuter Lumengewinn und späterer Lumenverlust Werte sofern nicht anders angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung, akuter Lumengewinn=MLD direkt nach Bestrahlung – MLD vor PTA, späte
Lumenverlust=MLD
direkt
nach
Bestrahlung
Kontrollangiographie
β-Strahlung
γ-Strahlung
akuter Lumengewinn in mm
1,83 ± 0,48
1,48 ± 0,50
späterer Lumenverlust in mm
0,63 ± 0,85
0,20 ± 0,92
–
MLD
bei
50
3.2.2
Restenose
3.2.2.1
Häufigkeit der Restenose
Die
Berechnung
der
Restenoserate
erfolgte
bei
den
Patienten
mit
einer
Kontrollherzkatheteruntersuchung. Diese Patienten wurden in Untergruppen je nach Gefäßtyp, Stenoselänge, Referenzdurchmesser und diabetischer Gefäßläsion eingeteilt. Die entsprechenden Restenoseraten wurden verglichen. Die Unterschiede wurden auf statistische
Signifikanz
getestet.
Die
Restenoseraten
und
die
Ergebnisse
der
Signifikanztestung wurden in den Tabellen 17 bis 20 zusammengefasst. Außerdem wurden die Schweregrade der Lumeneinengung (in %) von den einzelnen Patienten in einer Untergruppe zum Zeitpunkt vor der PTCA, direkt nach der Bestrahlung und der Kontrolle in den Abbildungen 10 bis 29 graphisch dargestellt. Sowohl alle 57 Patienten der Gruppe mit der β-Strahlung als auch alle 26 Patienten der Gruppe mit der γ-Strahlung wiesen zum Zeitpunkt direkt nach der Bestrahlung einen Schweregrad der Lumeneinengung von unter 50 % auf.
51
3.2.2.1.1
Einteilung nach Strahlungsart
57 Patienten der Gruppe mit der β-Strahlung wurden zur Kontrolle angiographiert. Die Schweregrade der Lumeneinengung sind in der Abbildung 10 graphisch dargestellt. In der Kontrolle besaßen 16 Patienten eine Lumeneinengung über 50 %. Somit wiesen 16 Patienten eine Rezidivstenose auf. Dies entsprach einer Restenoserate von 28,1 %.
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten der Gruppe mit der β-Strahlung
100 90 80 70 60 Lumenein50 engung in % 40 30 20 10 0 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Patient
Abbildung 10. Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten der Gruppe mit der βStrahlung Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
52 26
Patienten
der
Gruppe
mit
der
γ-Strahlung
erhielten
zur
Kontrolle
eine
Koronarangiographie. Von diesen Patienten sind die Schweregrade der Lumeneinengung in Abbildung 11 graphisch dargestellt. Fünf Patienten wiesen in der Kontrolle eine Lumeneinengung von mehr als 50 % auf. Die Restenoserate in der Gruppe mit der γStrahlung war mit 19,2 % niedriger als in der Gruppe mit der β-Strahlung, und nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant.
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten der Gruppe mit der γ-Strahlung 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Patient
Abbildung 11. Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten der Gruppe mit der γStrahlung Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
53
3.2.2.1.2
Einteilung nach Gefäßtypen
Sowohl Nativgefäße als auch Venenbypässe wurden bestrahlt. In der Gruppe mit der βStrahlung wurde bei 52 Patienten mit Bestrahlung eines Nativgefäßes und fünf Patienten mit Bestrahlung eines Venenbypasses eine Herzkatheteruntersuchung zur Kontrolle durchgeführt. Deren Schweregrade der Lumeneinengung sind in den Abbildungen 12 und 13 dargestellt. 15 Patienten der Untergruppe "Nativgefäß" zeigten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 12). Dies entsprach einer Restenoserate von 28,8 %.
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten mit der βStrahlung eines Nativgefäßes
100 90 80 70 60 Lumenein50 engung in % 40 30 20 10 0 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Patient
Abbildung 12. Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten mit der β-Strahlung eines Nativgefäßes Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
54 Von den fünf Patienten aus der Untergruppe "Venenbypass" wurde nur bei einem Patienten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von mehr als 50 % beobachtet (Abbildung 13). Die Restenoserate nach der Bestrahlung des Venenbypasses war mit 20 % niedriger als nach der Bestrahlung des Nativgefäßes. Aber dieser Unterschied war nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 17).
Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten mit β-Strahlung eines Venenbypasses
100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
Patient
Abbildung 13. Schweregrad der Lumeneinengung von Patienten mit β-Strahlung eines Venenbypasses Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
55 In der Gruppe mit der γ-Strahlung wurden nur die Nativgefäße bestrahlt. Abbildung 11 stellt ebenso die Ergebnisse für diese Untergruppe "Nativgefäß" dar. Die Restenoserate der Untergruppe "Nativgefäß" der Gruppe mit der γ-Strahlung lag somit bei 19,2 %. Der Unterschied der Restenoseraten in der Untergruppe "Nativgefäß" der Gruppe mit βStrahlung und mit der γ-Strahlung war nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 17). Tabelle 17. Einteilung der Restenoserate nach Gefäßtyp
Nativgefäß Venenbypass exakter Fischer Test
β-Strahlung
γ-Strahlung
exakter Fischer Test
28,8 %
19,2 %
p > 0,05
20 %
Keine Patienten
p > 0,05
56
3.2.2.1.3
Einteilung nach Stenoselänge
Die Patienten wurden ebenso nach ihrer Stenoselänge zum Zeitpunkt vor der PTCA gruppiert. Drei Untergruppen wurden gebildet: •
Stenoselänge weniger als 10 mm
•
Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm
•
Stenoselänge mehr als 20 mm
Von den insgesamt 13 Patienten in der Gruppe mit der β-Strahlung mit einer Stenoselänge kleiner als 10 mm hatten vier Patienten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 14). Dies entsprach einer Restenoserate von 30,8 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge < 10 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13
Patient
Abbildung 14. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge < 10 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
57 Von den 31 Patienten in der Gruppe mit der β-Strahlung mit einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm hatten zehn Patienten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 15). Die Restenoserate in dieser Untergruppe betrug 32,3 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Patient
Abbildung 15. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz)
58 In der Gruppe mit der β-Strahlung besaßen 13 Patienten eine Stenoselänge größer als 20 mm. Zwei Patienten zeigten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 %, was einer Restenoserate von 15,4 % entsprach (Abbildung 16).
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge > 20 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Patient
Abbildung 16. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge > 20 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz). Die Restenoseraten dieser drei Untergruppen in der Gruppe mit der β-Strahlung unterschieden sich nach dem Chi-Quadrat Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 18).
59 Von den insgesamt sieben Patienten in der Gruppe mit der γ-Strahlung mit einer Stenoselänge kleiner als 10 mm wiesen zwei Patienten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von mehr als 50 % auf (Abbildung 17). Dies ergab eine Restenoserate von 28,6 %. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge < 10 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
Patient
Abbildung 17. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge < 10 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
60 13 Patienten in der Gruppe mit der γ-Strahlung wiesen eine Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm auf. Zwei Patienten zeigten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 18). Die Restenoserate betrug 15,4 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Patienten
Abbildung 18. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge zwischen 10 mm und 19 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
61 Von den insgesamt sechs Patienten in der Gruppe mit der γ-Strahlung mit einer Stenoselänge größer als 20 mm präsentierte ein Patient in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 19). Dies entsprach einer Restenoserate von 16,7 %. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge > 20 mm
100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 1
2
3
4
5
6
Patienten
Abbildung 19. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge > 20 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
62 Die Restenoseraten dieser Untergruppen in der Gruppe mit der γ-Strahlung unterschieden sich nach dem Chi-Quadrat Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 18). Die Restenoserate in der Untergruppe Stenoselänge kleiner als 10 mm der Gruppe mit der β-Strahlung war mit 30,8 % nach dem exakten Fischer Test mit p < 0,05 statistisch signifikant höher als die der Gruppe mit der γ-Strahlung mit 28,6 % (Tabelle 18). In den anderen beiden Untergruppen unterschieden sich die Restenoseraten zwischen Gruppen mit der β-Strahlung und der γ-Strahlung nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 18). Tabelle 18. Einteilung der Restenoserate nach Stenoselänge
β-Strahlung
γ-Strahlung
exakter Fischer Test
Stenoselänge < 10 mm
30,8 %
28,6 %
p < 0,05
Stenoselänge 10 – 19 mm
32,3 %
15,4 %
p > 0,05
Stenoselänge > 20 mm
15,4 %
16,7 %
p > 0,05
Chi-Quadrat Test
p > 0,05
p > 0,05
63
3.2.2.1.4
Einteilung nach Referenzdurchmesser
Weiterhin wurden die Patienten der β-Gruppe und der γ-Gruppe vier neuen Untergruppen zugeordnet: •
Referenzdurchmesser kleiner als 2,5 mm
•
Referenzdurchmesser zwischen 2,5 mm und 3,34 mm
•
Referenzdurchmesser zwischen 3,35 mm und 4,0 mm
•
Referenzdurchmesser größer als 4,0 mm
Von den insgesamt 23 Patienten in der Gruppe mit der β-Strahlung mit einem Referenzdurchmesser kleiner als 2,5 mm besaßen sieben Patienten (30,4 %) in der Kontrolle eine Lumeneinengung von mehr als 50 % (Abbildung 20). Die Restenoserate in dieser Untergruppe betrug 30,4 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von < 2,5 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Patient
Abbildung 20. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von < 2,5 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
64 Fünf Patienten (22,8 %) der 22 Patienten mit einem Referenzdurchmesser zwischen 2,5 mm und 3,34 mm in der Gruppe mit der β-Strahlung hatten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 21). Sie wiesen eine Restenoserate von 22,7 % auf.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von 2,5 bis 3,34 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Patient
Abbildung 21. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von 2,5 bis 3,34 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
65 In der Gruppe mit der β-Strahlung wiesen neun Patienten einen Referenzdurchmesser zwischen 3,35 mm und 4,0 mm auf. Drei Patienten hatten bei der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 22). Dies entsprach einer Restenoserate von 33,3 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von 3,35 bis 4,0 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Patient
Abbildung 22. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von 3,35 bis 4,0 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
66 Ein Patient von den drei Patienten in der Gruppe mit der β-Strahlung mit einem Referenzdurchmesser größer als 4,0 mm zeigte eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 23). Die Restenoserate betrug 33,3 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser > 4,0 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
Patient
Abbildung 23. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer β-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser > 4,0 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz). Die Unterschiede der Restenoseraten in den vier Untergruppen aus der Gruppe mit der βStrahlung waren nach dem Chi-Quadrat Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 19).
67 Von den insgesamt 15 Patienten in der Gruppe mit der γ-Strahlung mit einem Referenzdurchmesser kleiner als 2,5 mm imponierten drei Patienten bei der Kontrolle mit einer Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 24). Das ergab eine Restenoserate von 20 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser < 2,5 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Patient
Abbildung 24. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser < 2,5 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
68 Zwei von 11 Patienten in der Gruppe mit der γ-Strahlung mit einem Referenzdurchmesser zwischen 2,5 und 3,34 mm zeigten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 25). In dieser Untergruppe war die Restenoserate mit 18,2 % niedriger als die in der Untergruppe mit einem Referenzdurchmesser kleiner als 2,5 mm, und nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 19).
Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von 2,5 bis 3,34 mm 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Patient
Abbildung 25. Schweregrad der Lumeneinengung nach einer γ-Strahlung der Läsion mit einem Referenzdurchmesser von 2,5 bis 3,34 mm Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz). Kein Patient in der Gruppe mit der γ-Strahlung wies einen Referenzdurchmesser größer als 3,34 mm auf.
69 Die höheren Restenoseraten in den Untergruppen mit einem Referenzdurchmesser kleiner als 2,5 mm und zwischen 2,5 mm und 3,34 mm der Gruppe mit der β-Strahlung war im Vergleich zu der Gruppe mit der γ-Strahlung nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 19). Tabelle 19. Einteilung der Restenoserate nach Referenzdurchmesser
β-Strahlung γ-Strahlung
exakter Fischer Test
Referenzdurchmesser < 2,5 mm
30,4 %
20,0 %
p > 0,05
Referenzdurchmesser 2,5 - 3,34 mm
22,7 %
18,2 %
p > 0,05
Referenzdurchmesser 3,35 - 4,0 mm
33,3 %
Kein Pat.
Referenzdurchmesser > 4,0 mm
33,3 %
Kein Pat.
Chi-Quadrat Test
p > 0,05
exakter Fischer Test
p > 0,05
70
3.2.2.2
Restenose bei Patienten mit Diabetes mellitus
Viele Untersuchungen hatten gezeigt, dass Patienten mit Diabetes mellitus häufiger eine erneute Stenose aufweisen als Patienten ohne diese Stoffwechselerkrankung. Die kontrollierten
Patienten
wurden
in
zwei
Untergruppen,
„Nichtdiabetiker“
und
„Diabetiker“ aufgeteilt. 41 der 57 kontrollierten Patienten der Gruppe mit der β-Strahlung waren Nichtdiabetiker. 11 Patienten zeigten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 26). Die Restenoserate betrug 26,8 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach der β-Strahlung von nichtdiabetischer Läsion
100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Patient
Abbildung 26. Schweregrad der Lumeneinengung nach der β-Strahlung von nichtdiabetischer Läsion Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
71 Die anderen 16 Patienten waren Diabetiker. Davon besaßen fünf Patienten in der Kontrolle eine Lumeneinengung von mehr als 50 % (Abbildung 27). Die Restenoserate der Diabetiker in dieser Gruppe betrug 31,3 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach der β-Strahlung von diabetischer Läsion 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16
Patient
Abbildung 27. Schweregrad der Lumeneinengung nach der β-Strahlung von diabetischer Läsion Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
72 19 Patienten der Gruppe mit der γ-Strahlung waren nicht an dieser Stoffwechselerkrankung erkrankt. Bei drei Patienten wurde bei der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % nachgewiesen (Abbildung 28). Dies entsprach einer Restenoserate von 15,8 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach der γ-Strahlung von nichtdiabetischer Läsion 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Patient
Abbildung 28. Schweregrad der Lumeneinengung nach der γ-Strahlung von nichtdiabetischer Läsion Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und der Kontrolle (schwarz).
73 Sieben Patienten der Gruppe mit der γ-Strahlung hatten Diabetes mellitus. Zwei davon zeigten bei der Kontrolle eine Lumeneinengung von über 50 % (Abbildung 29). Die Restenoserate betrug 28,6 %.
Schweregrad der Lumeneinengung nach der γ-Strahlung von diabetischer Läsion 100 90 80 70 Lumenein- 60 50 engung in % 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
Patient
Abbildung 29. Schweregrad der Lumeneinengung nach der γ-Strahlung von diabetischer Läsion Graphisch dargestellt sind die Schweregrade der Lumeneinengung zum Zeitpunkt vor der PTCA (blau), direkt nach der Bestrahlung (rot) und nach der Kontrolle (schwarz).
74 Sowohl in der Gruppe mit der β-Strahlung als auch mit der γ-Strahlung hatten die Patienten mit Diabetes mellitus eine höhere Restenoserate. Aber nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 war dieser Unterschied nicht signifikant (Tabelle 20). Auch die Unterschiede der Restenoseraten zwischen diesen beiden Gruppen sowohl bei den Nichtdiabetikern als auch bei den Diabetikern waren nach dem exakten Fischer Test mit p > 0,05 nicht signifikant (Tabelle 20). Tabelle 20. Restenoserate: "Diabetiker" und "Nichtdiabetiker"
β-Strahlung
γ-Strahlung
exakter Fischer Test
Diabetiker
31,3 %
28,6 %
p > 0,05
Nichtdiabetiker
26,8 %
15,8 %
p > 0,05
exakter Fischer Test
p > 0,05
p > 0,05
3.2.2.2
Lokalisation einer Restenose
Zusätzlich zu dem Auftreten einer Restenose wurde beurteilt, ob die Restenose an der ursprünglichen Stelle oder an einer anderen Stelle im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Intervention auftrat (Tabelle 21). Tabelle 21. Lokalisation einer Restenose
β-Strahlung
γ-Strahlung
Restenose an derselben Stelle
8 (14 %)
3 (11,5 %)
Restenose an einer anderen Stelle
8 (14 %)
2 (7,7 %)
3.2.2.3
Bestrahlungstypische Komplikationen
Wie bei jeder anderen Intervention treten auch bei der intrakoronaren Brachytherapie typische Komplikationen auf. Zu denen gehören der späte thrombotische Gefäßverschluss, die Restenose an den Enden des bestrahlten Segments (Randeffekt bzw. edge effect) und die Bildung von Aneurysmen.
75 Bei einem Patienten (4 %) der Gruppe mit der γ-Strahlung trat 4 Wochen nach Absetzen von Clopidogrel ein später thrombotischer Gefäßverschluss mit einem Myokardinfarkt auf. In der Gruppe mit der β-Strahlung trat diese Komplikation nicht auf. Bei zwei Patienten (4 %) der Gruppe mit der β-Strahlung zeigte sich vor dem proximalen Ende des bestrahlten Segments eine Restenose. In der γ-Gruppe war kein Randeffekt aufgetreten. In der β-Gruppe wurde bei einem Patienten (2 %) die Bildung eines Aneurysma einer Koronararterie im bestrahlten Segment beobachtet. In der γ-Gruppe wurde dies nicht beobachtet.
76
4
Diskussion
4.1
Wirksamkeit der intrakoronaren Brachytherapie bei In-Stent Restenose
In dieser Arbeit soll die Wirksamkeit der intrakoronaren Brachytherapie bei In-Stent Restenose in Verbesserung der klinischen (MACE) und der nicht klinischen (Restenoserate) Ergebnisse retrospektiv überprüft werden. Die Rate der unerwünschten kardialen Ereignisse und der Restenose nach einer Intervention mittels PTCA reichen von etwa 30 bis 70 %. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen nach einer Bestrahlung mit Strontium-90/Yttrium-90 eine Restenose bei 16 Patienten (28,1 %). Ein unerwünschtes klinisches Ereignis trat bei 20 Patienten (25 %) auf. Zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien, Stents and Radiation Therapy (START) und Intimal Hyperplasia Inhibtion With Beta In-Stent Trial (INHIBIT) waren bereits erfolgt. In START wurden 244 Patienten mit Strontium-90/Yttrium-90 und 232 Patienten mit einer Placeboquelle behandelt. In INHIBIT wurden 166 mit dem β-Strahler Phosphor32 und 166 mit einer Placeboquelle bestrahlt. Die klinischen und nicht klinischen Ergebnisse der beiden randomisierten und zwei multizentrischen offenen Studien, RENO und BETA-WRIST, sind in Tabelle 22 dargestellt. Sie demonstrierten wie die Ergebnisse dieser Arbeit die Effektivität der intrakoronaren β-Strahlung zur Verhinderung einer Rezidivstenose und Reduktion der MACE bei Patienten mit In-Stent Restenose. Allerdings war die Reduktion der MACE lediglich durch eine verminderte Notwendigkeit zur Revaskularisation bestimmt, nicht jedoch durch eine Verringerung der Todesrate oder der Myokardinfarktrate (Popma et al., 2002; Waksman et al., 2002).
77 Tabelle 22. Ergebnisse der intrakoronaren Brachytherapie mit β-Strahlung Ein im Vergleich zur Placebogruppe statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05) ist durch * gekennzeichnet. Studie
Autor
Strahler
Restenoserate
MACE β-Strahler
Placebo β-Strahler
Placebo
START
Popma et al., 2002
Sr-90/Y-90
17 % *
26 %
29 % *
45 %
INHIBIT
Waksman et al., 2002
P-32
15 % *
31 %
14 % *
37 %
Beta Wrist Waksman et al., 2000
Y-90
34 %
--
22 %
--
RENO
Urban et al., 2002
Sr-90/Y-90
18 %
--
24 %
--
--
eigene Ergebnisse
Sr-90/Y-90
25 %
--
28 %
--
Eine Restenoserate von 19 % und eine Häufigkeit der MACE von 20 % wurden mit Iridium-192 erreicht. Iridium-192 wurde als γ-Strahlenquelle in den randomisierten Untersuchungen SCRIPPS-, GAMMA I- und WRIST-Studie verwendet. Die erfolgreichen klinischen und nicht klinischen Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt. Sowohl ihre Ergebnisse als auch die dieser Arbeit belegten die Wirksamkeit der intrakoronaren γStrahlung zur Senkung der Restenoserate und der unerwünschten kardialen Ereignisse (MACE). Die Reduktion der MACE war in der SCRIPPS-, GAMMA I- und WRISTStudie ebenfalls wie bei den Studien mit β-Strahlung vorwiegend durch Reduktion einer Revaskularisation bedingt (Lansky et al., 1999; Waksman et al., 2000; Leon et al., 2001). Tabelle 23. Ergebnisse der intrakoronaren Brachytherapie mit γ-Strahlung Ein im Vergleich zur Placebogruppe statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05) ist durch * gekennzeichnet. Studie
Autor
Strahler
Restenoserate
MACE γ-Strahler
Placebo
γ-Strahler
Placebo
SCRIPPS
Lansky et al., 1999
Ir-192
19 % *
62 %
17 % *
54 %
WRIST
Waksman et al., 2000
Ir-192
29 %
68 %
22 % *
60 %
Gamma I
Leon et al., 2001
Ir-192
28 % *
44 %
32 % *
55 %
--
eigene Ergebnisse
Ir-192
20 %
--
19 %
--
78 In der Gruppe mit der β-Strahlung erfolgte bei 20 Patienten zur Kontrolle keine Herzkatheteruntersuchung. 17 Patienten waren klinisch beschwerdefrei und lehnten eine erneute Herzkatheteruntersuchung ab. Die restlichen drei Patienten waren zuvor verstorben. In
der
Gruppe
mit
der
γ-Strahlung
erfolgte
bei
drei
Patienten
keine
Herzkatheteruntersuchung zur Kontrolle. Davon war ein Patient klinisch beschwerdefrei, ein anderer erlitt einen Schlaganfall und ein Patient starb zuvor. Diese Patienten wurden bei der Auswertung der Restenoserate nicht mit einbezogen, weil man keine Information über den aktuellen Koronargefäßstatus besaß. Bei 17 beschwerdefreien Patienten ohne Kontrollangiographie bleibt es unklar, ob eine Restenose vorlag oder nicht. Allenfalls kann festgehalten werden, dass nach klinischen Kriterien die Restenoserate niedriger liegt, als es die Auswertung der Kontrollangiographien vermuten lässt. Die Ergebnisse dieser retrospektiven Analyse und die Studienergebnisse belegen die Wirksamkeit der β-Strahlung und der γ-Strahlung. Bisher existieren noch keine randomisierten prospektiven Studien zum Vergleich beider Strahlungsarten. Der physikalische Vorteil der γ-Strahlung lag in seiner hohen Reichweite. Sie wurde in ihrer Ausbreitung von den Plaques und Metallstents nicht unterbrochen (Hanefeld et al., 2002; Li et al., 2000). Diese Eigenschaft macht ihn zur idealen Bestrahlungsart für die Bestrahlung von In-Stent Restenosen. Die hohe Reichweite erforderte, dass das Personal während der Applikation den Untersuchungsraum zwecks Strahlenschutz verlassen musste und bewegliche Schilder aus Blei zur Abschirmung eingesetzt werden mussten. Aufgrund der geringen Dosisleistung war eine lange Bestrahlungszeit von 15 bis 45 Minuten erforderlich. Die intrakoronare Brachytherapie mit β-Strahlung hat sich gegen den Einsatz von γ-Strahlung durchgesetzt. Die Gründe liegen in dem geringeren Aufwand beim Strahlenschutz und in den entsprechend guten Ergebnissen von randomisierten, placebokontrollierten Studien (Teirstein et al., 1998). Ebenso ist das Erlangen einer Genehmigung für den Einsatz einer γ-Strahlenquelle schwieriger und aufwendiger als für den Einsatz einer β-Strahlenquelle.
4.2
Bestrahlung von Problemläsionen
Der Venenbypass, die lange Gefäßläsion, das kleines Gefäß und die diabetische Gefäßläsion gehören zu den Problemläsionen. Sie sind mit einer höheren Rate einer Rezidivstenose vergesellschaftet.
79
4.2.1
Der Venenbypass
Fünf Patienten der Gruppe mit der β-Strahlung und kein Patient der Gruppe mit der γStrahlung wurden im Venenbypass bestrahlt. Die retrospektive Analyse ergab eine Restenoserate von 20 % nach einer β-Strahlung im Venenbypass. Der Unterschied zum Nativgefäß mit 28,8 % war statistisch nicht signifikant (p > 0,05). Ein möglicher Grund für den nicht signifikanten Unterschied war die niedrige Anzahl an Patienten mit Bestrahlung im Venenbypass. Eine doppel-blind und randomisiert durchgeführte Studie, The Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial for Saphenous Vein Grafts (SVG WRIST), beinhaltete 120 Patienten mit einer In-Stent Restenose im Venenbypass. 60 Patienten wurden mit Iridium-192 bestrahlt, die anderen 60 Patienten mit einer Placeboquelle behandelt. Die Auswertung ergab eine Restenoserate von 21 % in der Bestrahlungsgruppe und 45 % in der Placebogruppe. Der Unterschied war statistisch signifikant (Ajani und Waksman, 2002). Dies zeigte, dass die intrakoronare Brachytherapie auch in einem Venenbypass wirksam ist. Weiterhin wurden die gesamten Ergebnisse aus der WRIST-Studie retrospektiv analysiert. 230 Patienten mit der γ-Strahlung in einem Venenbypass und 912 Patienten mit der gleichen Strahlung in einem Nativgefäß wurden gegenüber gestellt. Die Restenoseraten unterschieden sich nicht wesentlich. Sie lag bei 22 % beim Venenbypass und 29 % beim Nativgefäß. Insofern ist die intrakoronare Brachytherapie von In-Stent Restenose in einem Venenbypass, insbesondere mit Iridium192, ebenfalls sicher und effektiv (Castagna et al., 2001; Ajani und Waksman, 2002; Ajani et al., 2003). Nach den aktuellen Studienergebnissen zu urteilen, ist der Venenbypass nach einer Bestrahlung nicht mit einer höheren Restenoserate als das Nativgefäß assoziiert.
4.2.2
Die lange Gefäßläsion
Die Rezidivrate steigt linear mit der Länge der In-Stent Restenose, sodass insbesondere lange und diffuse In-Stent Restenosen eine höhere Rezidivrate besitzen. Die retrospektive Analyse dieser Arbeit ergab eine Restenoserate von 15,4 % nach der β-Strahlung der Läsion mit einer Stenoselänge von mehr als 20 mm. Schukro und seine Mitarbeiter hatten 78 Patienten mit einer In-Stent Restenose und einer Stenoselänge von mehr als 20 mm mit Strontium-90/Yttrium-90 bestrahlt. Die Auswertung ergab eine Restenoserate von 33 %. Außerdem führten Baumgart und seine Mitarbeiter eine retrospektive Analyse mit 139
80 Patienten aus dem RENO-Register durch. Sie hatten eine lange In-Stent Restenose mit einer mittleren Stenoselänge von 35,3 mm ± 17,9 mm. Die Bestrahlung erfolgte ebenfalls mit Strontium-90/Yttrium-90. Baumgart verwendete für seine Analyse die Placebogruppe aus der Studie Long WRIST als Kontrollgruppe. Aus der Analyse resultierte eine statistisch signifikante niedrigere Restenoserate in der Bestrahlungsgruppe (34,7 vs. 76,5 %, p < 0,05). Damit konnten Schukro und Baumgart sowie die retrospektive Analyse dieser Arbeit demonstrieren, dass die β-Strahlung auch bei langen In-Stent Restenosen die Restenoserate effektiv reduziert (Schukro et al., 2004; Baumgart et al., 2004). Die γ-Strahlung wies in dieser Arbeit in derselben Untergruppe, Stenoselänge > 20 mm, eine Restenoserate von 16,7 % auf. Für die lange Gefäßläsion gab es zwei interessante Studien mit Iridium-192, die Long WRIST und Long WRIST High Dose Studie. In der Long WRIST Studie wurden 120 Patienten mit einer In-Stent Restenose (mit einer Stenoselänge zwischen 36 bis 80 mm) entweder für die Bestrahlung mit Iridium-192 und einer Dosis von 15 Gray (in einem Abstand von 2 mm von der Strahlenquelle) oder für Placebo randomisiert. In der Long WRIST High Dose Studie wurden ebenfalls 120 Patienten randomisiert. In der letzten Studie wurde bei der Bestrahlung eine Dosis von 18 Gray in einem Abstand von 2 mm von der Strahlenquelle angewendet. Waksman berichtete über die Restenoserate 6 Monate nach der Bestrahlung: 73 % in der Placebogruppe, 45 % in der 15 Gray Gruppe und 38 % in der 18 Gray Gruppe. Die Unterschiede waren statistisch signifikant. Diese Ergebnisse belegten die Wirksamkeit von γ-Strahlung mit einer Dosis von 18 Gray (in einem Abstand von 2 mm von der Strahlenquelle) in Senkung einer Rezidivstenose (Waksman et al., 2003). Ahmed und seine Mitarbeiter analysierten bei den Patienten der Long WRIST und Long WRIST High Dose Studie die Läsionen mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchung. Die Analyse zeigte bei Patienten der Long WRIST High Dose die größte minimale Lumenfläche im Mittel von 4,0 ±1,4 mm², bei Patienten der Long WRIST im Mittel von 2,9 ±1,0 mm² und bei der Placebogruppe 1,9 ±1,1 mm². Die Ergebnisse waren ebenfalls statistisch signifikant und deuteten auf eine geringere Neointima Hyperplasie nach γ-Strahlung mit einer Dosis von 18 Gray (in einem Abstand von 2 mm von der Strahlenquelle) (Ahmed et al., 2001). Bei der retrospektiven Analyse dieser Arbeit ist aufgefallen, dass die Restenoserate sowohl nach einer β-Strahlung als auch nach einer γ-Strahlung mit der Länge der Stenose sinkt (Tabelle 18). Die Unterschiede waren mit p > 0,05 statistisch nicht signifikant. Vermutlich ist es durch einen Zufall zu diesen Ergebnissen gekommen. Die Erfahrung zeigt, wie in der
81 Literatur berichtet wurde, dass auch nach einer Bestrahlung mit der Länge der Stenose die Häufigkeit einer Restenose ansteigt. Mehran verglich retrospektiv 44 Patienten aus dem WRIST Register mit einer kurzen In-Stent Restenose (Länge < 15 mm) mit 80 Patienten aus dem WRIST Register mit einer In-Stent Restenose länger als 15 mm. Die Restenoserate war in der langen In-Stent Restenose Gruppe statistisch signifikant höher (31 %) als in der kurzen In-Stent Restenose Gruppe (5,3 %). Zusammengefasst ist die intrakoronare Brachytherapie bei langen In-Stent Restenosen effektiv, aber der lineare Anstieg der Rezidivrate mit der Länge der In-Stent Restenose bleibt erhalten (Ahmed et al., 2001; Mehran et al., 2004).
4.2.3
Das kleine Gefäß
Die Stenose in einer kleinen Koronararterie war mit einer hohen Restenoserate behaftet. Die Auswertung der Patienten mit einem Referenzdurchmesser kleiner als 2,5 mm zeigte eine Restenoserate von 30,4 % in der Gruppe mit der β-Strahlung und 20 % in der Gruppe mit der γ-Strahlung. Damit war im Gegensatz zu alternativen Interventionsverfahren die Wirksamkeit von intrakoronaren Brachytherapien zur Senkung einer Restenoserate bei InStent Restenose in kleinen Gefäßen belegt. Die Restenoserate bei den Gefäßen mit einem Referenzdurchmesser zwischen 3,35 mm und 4,0 mm oder größer als 4,0 mm lag in der Gruppe mit der β-Strahlung bei 33 %, somit ein wenig höher als bei den kleinen Gefäßen. Aber eine statistisch signifikant erhöhte Restenoserate bei den kleinen Gefäßen war im Vergleich zu den größeren Gefäßen nicht zu erkennen, wie auch in der Literatur beschrieben (Naber et al., 2003).
4.2.4
Die Läsion bei Diabetes mellitus
Die Läsion von Patienten mit einem Diabetes mellitus geht ebenfalls mit einer erhöhten Restenoserate einher. Eine Restenoserate von 31,3 % wurde bei den Diabetikern nach einer β-Strahlung erreicht, nach einer γ-Strahlung 28,6 %. Im Vergleich dazu betrug die Restenoserate bei den nichtdiabetischen Gefäßläsionen 26,8 % in der Gruppe mit der βStrahlung und 15,8 % in der Gruppe mit der γ-Strahlung. Dies weist darauf hin, dass auch nach einer intrakoronaren Brachytherapie diabetische Gefäßläsionen mit einer höheren Restenoserate einhergehen als die nichtdiabetischen.
82 Gruberg und seine Mitarbeiter führten eine Untersuchung mit 303 Patienten mit Diabetes mellitus (252 wurden mit Iridium-192 bestrahlt und 51 mit Placebo behandelt) und 446 Patienten ohne Diabetes mellitus durch (371 wurden mit Iridium-192 bestrahlt und 75 mit Placebo behandelt). Die Rezidivrate bei den Diabetikern betrug 63,8 % nach der Placebobehandlung und 15,7 % nach der γ-Strahlung. Im Gegensatz dazu wies die Rezidivrate bei den Nichtdiabetikern 48,4 % nach der Placebobehandlung auf und 10,7 % nach der γ-Strahlung (Gruberg et al., 2002). Die Ergebnisse dieser placebokontrollierten Untersuchung demonstrierten, wie die Ergebnisse dieser Arbeit, die Wirksamkeit von intrakoronaren Brachytherapien bei Diabetikern. Außerdem stellte man eine deutlich stärkere Reduktion der Restenoserate bei Diabetikern mit der Bestrahlung (15,7 % versus 63,8 %) im Vergleich zu den Nichtdiabetikern (10,7 % versus 48,4 %) fest. Das heißt, dass die intrakoronare Brachytherapie besonders bei diabetischen Gefäßläsionen eine wesentlich höhere Senkung der Restenoserate erreicht (Gruberg et al., 2002). Auch Moses und seine Mitarbeiter berichteten nach ihrer Subanalyse der GAMMA I Studie, dass die Diabetiker signifikant mehr von einer Bestrahlung mit Iridium-192 profitieren als die Nichtdiabetiker (Moses et al., 2002). Bei einer retrospektiven Analyse der START Studie ergab sich bei den Diabetikern eine Restenoserate von 37,3 % nach der Placebobehandlung und von 19,4 % nach einer β-Strahlung mit Strontium-90/Yttrium-90, sowie bei den NichtDiabetikern eine Restenoserate von 43 % nach der Placebobehandlung und 12,9 % nach der β-Strahlung. Diese Resultate ließen erkennen, dass eine Behandlung mit der βStrahlung (Strontium-90/Yttrium-90) sowohl bei Nicht-Diabetikern als auch bei Diabetikern ebenso effektiv ist (Suntharalingam et al., 2003).
4.3
Bestrahlungstypische Komplikationen
Neben dem positiven Effekt hatte die intrakoronare Brachytherapie jedoch auch ernsthafte unerwünschte Wirkungen. Dazu wurden vor allem die späte Stentthrombose und die Restenose an den Enden des bestrahlten Segments (Randeffekt bzw. "edge effect") gezählt (Naber et al., 2003). Eine aneurysmatische Gefäßveränderung war ebenfalls eine typische Komplikation nach einer Bestrahlung, die aber nur in Tierversuchen bei Bestrahlung mit hohen Dosen weit über 30 Gray beobachtet wurde. Sie wurde bei einem Patienten in der Auswertung der Herzkatheteruntersuchungen beim Follow Up entdeckt. Dieser Patient
83 wurde mit der β-Strahlung mit einer Dosis von 18,4 Gray behandelt. Das Auftreten dieser aneurysmatischen Gefäßveränderung war unerklärlich.
4.3.1
Die späte Stentthrombose
In anfänglichen Untersuchungen mit intrakoronarer Brachytherapie war aufgefallen, dass die intrakoronare Brachytherapie mit einer hohen Rate von späten Stentthrombosen assoziiert ist (Waksman et al., 2000; Leon et al., 2001) (Abbildung 30). Daraufhin erfolgte die Überlegung, die Gabe des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel oder Ticlopidin zu verlängern, um die Komplikationsrate zu senken. Z. B. wurde bei der START Studie die Gabe von Clopidogrel von 14 Tagen auf 90 Tage erhöht und Untersuchung mit einer verlängerten Gabe von Clopidogrel von 6 Monaten (WRIST PLUS) durchgeführt. Die Häufigkeit einer späten Stentthrombose ist in Abbildung 30 dargestellt. Popma (START Studie) und Waksman (WRIST PLUS) konnten zeigen, dass unter verlängerter Gabe von Clopidogrel die Häufigkeit einer späten Stentthrombose deutlich gesenkt werden konnte (Waksman et al., 2001; Popma et al., 2002). Die späte Stentthrombose nach einer Brachytherapie im Gegensatz zu einer Stentimplantation ohne eine Brachytherapie trat überwiegend viel später (zum Teil nach mehreren Monaten) auf. Angesichts dieser Tatsache war eine Clopidogrelgabe von mehreren Monaten erforderlich (Silber, 2002). Die Patienten in dieser Arbeit hatten zunächst Clopidogrel für 6 Monate zusätzlich zu der lebenslang notwendigen Gabe von Acetylsalicylsäure erhalten. Ab Januar 2002 wurde die Gabe von Clopidogrel für mindestens 12 Monate empfohlen. Bei einem Patienten (4 %) aus der γ-Gruppe trat eine späte Stentthrombose auf. Er wurde im Dezember 1999 bestrahlt und erhielt Clopidogrel für 6 Monaten. Die späte Stentthrombose entwickelte sich 4 Wochen nach dem Absetzen von Clopidogrel. In der βGruppe wurde diese Komplikation nicht beobachtet. Waksman berichtete im Jahr 2002 über 120 Patienten mit einer Gabe von Clopidogrel für 12 Monate nach der Bestrahlung (WRIST 12). Die Häufigkeit einer späten Stentthrombose war bei WRIST 12 im Vergleich zu der WRIST PLUS Studie sowohl nach 6 Monaten mit 1,7 % (WRIST PLUS 2,5 %) als auch nach 15 Monaten mit 3,3 % (WRIST PLUS 4,2 %) niedriger (Waksman et al., 2002). Diese Ergebnisse bestätigen die Notwendigkeit der Einnahme von Clopidogrel oder Ticlopidin für mindestens 12 Monate.
84
Häufigkeit der späten Stentthrombose 12
10
10
10 8 Häufigkeit 6 in % 4 2
4 0 0,4
5,3
4 2,5 0,8
0
4
0,8 iss e
AI e ne
WR
GA
Erg
ebn
MM
US IST
PL
IST WR
iss e ebn Erg e ne
eig
eig
BE
TA
ST
WR
AR
I ST
T
0
Beta
Gamma
Bestrahlung
Placebo
Abbildung 30. Häufigkeit der späten Stentthrombose Weiterhin wurde der Zeitpunkt des Auftretens dieser Komplikation (nach Absetzen der Clopidogrelgabe oder während der Clopidogrelgabe) untersucht. Wie bereits erwähnt, war es bei einem einzigen Fall in dieser Arbeit nach dem Absetzen von Clopidogrel aufgetreten. Die Ergebnisse von GAMMA I und WRIST PLUS verdeutlichten, dass die späte Stentthrombose insbesondere nach dem Absetzen von Clopidogrel auftrat (Leon et al., 2001; Waksman et al., 2001) (Abbildung 31). Dies deutete auf den starken positiven Einfluss des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel auf die Häufigkeit der späten Stentthrombose.
85
Einfluss des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel auf die Häufigkeit der späten Stentthrombose 6
5,3
5 4 4
Häufigkeit in % 3 1,6
2
0,8
1 0
0
0 GAMMA I
WRIST PLUS
Clopidogrel abgesetzt
eigene Ergebnisse
unter Clopidogrel
Abbildung 31. Einfluss des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel auf die Häufigkeit der späten Stentthrombose Der Patient mit der Entwicklung einer späten Stentthrombose erhielt bei der Brachytherapie eine erneute Stentimplantation. Es stellt sich die Frage, ob eine erneute Stentimplantation bei der Entstehung einer späten Stentthrombose ebenfalls mitwirkt. Waksman berichtete, dass in der BETA WRIST Studie bei 18 Patienten bei der Brachytherapie ein erneuter Stent implantiert wurde. Von diesen 18 Patienten entwickelten vier Patienten (22 %) eine späte Stentthrombose. Im Gegensatz dazu hatten 32 Patienten keinen erneuten Stent implantiert bekommen. Von diesen erfuhr nur ein Patient (3 %) diese Komplikation (Waksman et al., 2001). Die GAMMA I Studie beschreibt eine ähnliche Situation. Dort hatten alle sieben Patienten mit einer späten Stentthrombose zuvor eine erneute Stentimplantation vor der Bestrahlung erhalten. Waksman und Leon konnten damit deutlich zeigen, dass die erneute Stentimplantation mit einem hohen Risiko der späten Stentthrombose vergesellschaftet ist (Leon et al., 2001; Waksman et al., 2001). Nach gründlicher Analyse der Ergebnisse dieser Arbeit und der Studienergebnisse konnten zwei einzelne, für diese Komplikation wesentliche Risikofaktoren identifiziert werden: zum einen das frühzeitige Absetzen von Clopidogrel oder Ticlopidin und zum anderen die erneute Stentimplantation. Es wird empfohlen diese nach Möglichkeit zu vermeiden. Eine mindestens 12-monatige Einnahme von Clopidogrel oder Ticlopidin kann bei einer unvermeidlichen erneuten Stentimplantation die Entstehung einer späten Stentthrombose
86 zwar nicht völlig ausschliessen, das Risiko aber deutlich minimieren (Morino et al., 2002; Naber et al., 2003).
4.3.2
Der Randeffekt
Ein Randeffekt zeigte sich in der Analyse der Herzkatheteruntersuchung zur Kontrolle bei zwei Patienten der Gruppe mit der β-Strahlung (3,5 %) und bei keinem Patienten der Gruppe mit der γ-Strahlung. In unserer Analyse ergab sich eine Gesamtrestenoserate von 28 %. Mit der Gesamtrestenoserate war die Restenoserate im bestrahlten Segment (Zielläsion) plus der Restenoserate an den Enden des bestrahlten Segments zu verstehen. Im Vergleich dazu betrug die Restenoserate im bestrahlten Segment allein 24,5 %. Die Restenoserate an den Enden des bestrahlten Segments wurde in einigen Studien analysiert und mit der Gesamtrestenoserate verglichen. Die Ergebnisse sind in der Abbildung 32 graphisch dargestellt. Die Gesamtrestenoseraten waren sogar um etwa ein Drittel bis zur Hälfte höher als die im bestrahlten Segment allein (Lansky et al., 1999; Waksman et al., 2000; Ahmed et al., 2001; Leon et al., 2001; Waksman et al., 2002; Popma et al., 2002). Dieses war durch die erhöhte Häufigkeit von Randeffekten bedingt. Diese Erkenntnis demonstrierte, wie wichtig das Vermeiden eines Randeffektes ist.
87
Vergleich der Restenoseraten von Zielläsion und gesamtem Zielgefäß (Läsion und Ränder) in verschiedenen klinischen Studien zur intrakoronaren Brachytherapie 34 22 14
26
22
32
28 25
22
22 19
17
16
1919
Beta
RR Läsion allein
sse rge bni eig ene E
WR IST
I GA MM A
IPP S SC R
eig ene E
rge bni
sse
WR IST TA BE
IN HI
BI T
8
ST AR T
40 35 30 Restenose- 25 20 rate in % 15 10 5 0
Gamma
RR Läsion+Ränder
Abbildung 32. Vergleich der Restenoseraten von Zielläsion und gesamtem Zielgefäß (Läsion und Ränder) in verschiedenen klinischen Studien zur intrakoronaren Brachytherapie RR=Restenoserate Ein Randeffekt ist eine nicht völlig vermeidbare Nebenwirkung der intrakoronaren Brachytherapie. Aber dennoch kann eine konsequente Bestrahlungsplanung mit korrekter Auswahl der Strahlenquellenlänge und optimale Platzierung der Strahlenquelle das Risiko eines Randeffektes deutlich vermindern. Das bedeutet, wenn die Strahlenquelle mindestens 5 mm über die Enden des verletzten Segments hinaus reicht, kann damit der so genannte Geographic Miss präventiv vermieden und ein vorprogrammierter Randeffekt verhindert werden (Naber et al., 2003).
88
PTCA
verletztes Segment
5 mm
5 mm
Strahlenquelle distaler röntgendichter Marker
Führungsdraht
proximaler röntgendichter Marker
Abbildung 33. Korrekte Platzierung der Strahlenquelle bei der intrakoronaren Brachytherapie
proximaler Geographic Miss
distaler Geographic Miss
verletztes Segment
PTCA verletztes Segment
Strahlenquelle distaler röntgendichter Marker
proximaler röntgendichter Marker
Führungsdraht
Abbildung 34. Geographic Miss durch Fehlplatzierung der Strahlenquelle bei der intrakoronaren Brachytherapie
89 Unsere Analysen zeigten, dass bei γ-Strahlung kein Randeffekt aufgetreten ist. Eine unzureichende Dosis an den Enden des verletzten Segments wird aus physikalischer Sichtweise aufgrund der hohen Reichweite der γ-Strahlung kaum auftreten. Die βStrahlung besitzt einen spezifisch steilen axialen Dosisabfall. Das ausreichend überlappende Strahlenfeld an beiden Enden des verletzten Segments ist aus diesem Grund besonders bei β-Strahlung relevant, um das so genannte Geographic Miss zu vermeiden.
4.4
Ausgangsbedingung
Die Unterschiede der Restenoseraten der beiden Bestrahlungssysteme und in den einzelnen Untergruppen waren (bis auf die Untergruppe Stenoselänge < 10 mm) mit p > 0,05 statistisch
nicht
signifikant.
Damit
waren
sie
nicht
durch
verschiedene
Bestrahlungssysteme entstanden. Die statistischen Tests der Ausgangsbedingungen der Patienten zeigten (bis auf die Geschlechterverteilung) keinen signifikanten Unterschied. Die
unterschiedlichen
Ergebnisse
wurden
nicht
durch
die
verschiedenen
Ausgangsbedingungen verursacht.
4.5
Limitation
Die vorliegende Analyse ist retrospektiv, eine Randomisierung hinsichtlich der beiden Bestrahlertypen (Beta/Gamma) fand nicht statt. Damit ist ein Vergleich in der Wirksamkeit beider Strahlertypen nur sehr eingeschränkt möglich. Eine Randomisierung hätte praktisch nicht durchgeführt werden können, da die Verfügbarkeit der Strahlertypen aufgrund der physikalischen Eigenschaften der Radioaktivitätsquellen eingeschränkt ist. Tatsächlich wurde weltweit keine klinische Studie mit einer Randomisierung in der Anwendung einer Beta- und Gamma-Strahlenquelle durchgeführt. Weiterhin kritisch zu erwähnen ist, dass mehrere der Subgruppenanalysen sich nur auf kleine Fallzahlen beziehen konnten, dies schränkt die Schlussfolgerungen ein.
90
5
Schlussfolgerung
Die Analyse der Ergebnisse dieser Arbeit und der bereits erfolgten Studien zeigt nachdrücklich, dass die intrakoronare Brachytherapie ein sicheres und effektives Verfahren zur Reduktion der Restenoserate darstellt. Außerdem wird in den randomisierten, placebokontrollierten Studien dargelegt, dass die Bestrahlung nach einer koronaren Intervention die Häufigkeit der klinischen Ereignisse (MACE), insbesondere die ZielgefäßRevaskularisation, statistisch signifikant reduziert. Ebenfalls viel versprechend sind die Ergebnisse der Bestrahlung von Problemläsionen. Patienten mit einer In-Stent Restenose im Venenbypass, in kleinen Gefäßen oder in diabetischer Gefäßläsion oder lange In-Stent Restenose profitieren von der intrakoronaren Brachytherapie im Gegensatz zu den alterntiven Interventionen. Auf jeden Fall ist die kombinierte Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern, Clopidogrel oder Ticlopidin, für mindestens 12 Monate und der lebenslang notwendigen Acetylsalicylsäure
erforderlich.
Außerdem
soll
nach
Möglichkeit
eine
erneute
Stentimplantation vermieden werden. Diese Empfehlungen dienen zur Verminderung des Risikos
einer
späten
Stentthrombose.
Außerdem
ist
auf
eine
ausreichende
Strahlenquellenlänge (mindestens 5 mm über das proximale und distale Ende hinausreichend) und ordnungsgemäße Platzierung der Strahlenquelle zu achten, um jederzeit im interventionierten Segment die therapeutische Dosis zu applizieren und einen Randeffekt zu vermeiden. Untersuchungen mit Medikament-freisetzenden Stents haben gezeigt, dass sie bei De-Novo Läsionen der intrakoronaren Brachytherapie überlegen sind. Derzeit laufen bereits randomisierte Studien mit Medikament-freisetzenden Stents bei In-Stent Restenose. Fraglich ist, ob sie auch bei In-Stent Restenosen überlegen sind. Auf die Veröffentlichungen der Ergebnisse wird gewartet.
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Danksagung Meinen aufrichtigen und größten Dank möchte ich meinen Doktorvater, Herrn Prof. Dr. med. A. Mügge, für die freundliche Überlassung des Themas, der Patientendaten sowie für die hervorragende Betreuung und Förderung meiner Arbeit, seine Diskussionsbereitschaft und seinen wissenschaftlichen Rat aussprechen. Ebenso geht mein herzlicher Dank an meinen Betreuer Herrn Oberarzt Dr. med. C. Hanefeld für seine geduldige und zeitaufwendige Betreuung, seinen wissenschaftlichen Rat und unermüdliche Hilfe. Weiterhin möchte ich mich bei Herrn Dr. med. D. Bulut, Frau Filbrand und Herrn Holland-Letz sowie dem Team der Kardiologie für ihre helfende Begleitung meiner Arbeit bedanken. Meinen Eltern danke ich von ganzem Herzen für all ihre Liebe, Unterstützung und Förderung, ohne die mir meine Ausbildung und mein gesamter Werdegang nicht möglich gewesen wären. Ebenso geht der Dank an meine Frau für ihre Liebe, Geduld und Unterstützung sowie ihr Interesse an meiner Arbeit zu dieser Dissertation. Zuletzt danke ich Frau Luise Lemberg, die den Kampf mit dem Fehlerteufel ausgefochten hat.
Lebenslauf Name:
Oh
Vorname:
Ju Suk
Geburtstag und -ort:
22.02.1977 in Youngil-kun, Südkorea
Schulbildung: 1984 – 1988
Grundschule in Recklinghausen-Hochlarmark
1988 – 1997
Hittorf-Gymnasium in Recklinghausen Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Hochschulausbildung: Oktober 1997 –
Vorklinisches Medizinstudium an der Ruhr-Universität
September 1999
Bochum
September 1999
Ärztliche Vorprüfung (Physikum)
Oktober 1999 –
Klinisches Medizinstudium an der Ruhr-Universität
Oktober 2004
Bochum
August 2000
Erstes Staatsexamen
März 2003
Zweites Staatsexamen
Oktober 2004
Drittes Staatsexamen
Seit Dezember 2004
Assistenzarzt in Weiterbildung zum Facharzt für Chirurgie, Helios Klinikum Wuppertal
