INDICACIONES DE TRATAMIENTO EN MENOPAUSIA Juan Mozas Moreno, Angel Santalla Hernández, Julia Gómez Fernández, Francisca Hurtado Sánchez, Jesús Presa Lorite

El aumento de la expectativa de vida de la población general debido a la mejora de las condiciones sociales y al avance de la tecnología médica, ha hecho surgir en los últimos años un interés especial por estudiar la calidad de vida tanto en general como en determinados colectivos específicos. Uno de estos colectivos ha sido la mujer, y en especial la mujer en edad menopáusica, puesto que un largo período de su vida se desarrolla en esta etapa. Durante la fase climatérica, la mujer experimenta importantes modificaciones en todas sus esferas (condicionadas tanto por los cambios hormonales, como por los cambios sociales y familiares que aparecen en esta época de la vida) que podrían influir en su calidad de vida. Estudiar la influencia que la menopausia produce en la calidad de vida de las mujeres es un objetivo de gran magnitud, debido principalmente a que afecta a un sector amplio e importantísimo de nuestra sociedad y a su gran transcendencia, pues en un gran número de mujeres esta etapa supone un cambio importante en su estado de salud (desde el punto de vista psíquico y físico). La detección de aquellas mujeres que presenten una disminución importante en su bienestar y su tratamiento, supondría una mejora importante en la calidad de vida de este colectivo. El climaterio es el periodo de transición en la vida de una mujer que va, desde la etapa reproductiva, hasta la postreproductiva. En este tiempo, se presentan un conjunto de fenómenos que acompañan al cese progresivo de la función ovárica, con disminución de la producción de hormonas sexuales, que se pone de manifiesto por una serie de síntomas ligados a esa deficiencia hormonal. Estos síntomas, aunque referidos por la mayoría de las mujeres, en casi todas las sociedades, son muy variables de unas mujeres a otras y afectan en mayor o menor grado su bienestar físico y psíquico.

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El climaterio comprende un periodo normal y fisiológico en la vida de la mujer que, por tanto, en general no requiere ningún tratamiento. Cuando los síntomas y la frecuencia e intensidad de los mismos afectan a la vida normal de una mujer, existen distintas posibilidades de tratamiento, según cada síntoma.

SÍNTOMAS DE LA MENOPAUSIA. Los

síntomas

relacionados

directamente

con

la

menopausia,

como

consecuencia del descenso de los estrógenos, son los síntomas vasomotores y los derivados de la atrofia de la región genito-urinaria (sequedad vaginal, dispareunia...). Otros síntomas que se han asociado con la menopausia son: incontinencia urinaria, infecciones urinarias repetidas, depresión, insomnio, pérdida de memoria, disminución del deseo sexual y dolores músculo-esqueléticos, entre otros, aunque en la mayoría de ellos no existe una relación directa con la menopausia, y por tanto dependen de otros factores en cada mujer.

A1) Síntomas relacionados con la menopausia. Síntomas vasomotores. Los sofocos son una sensación subjetiva de calor, que puede acompañarse de ansiedad, irritabilidad, sudoración y palpitaciones. Cerca del 80% de las mujeres los presentan, de las cuales 10% a 20% los consideran graves. Según el Study of Women's Health Across the Nation (SWAN), que evaluó diferentes grupos étnicos que residen en los EE.UU., en mujeres japonesas y chinas, al igual que en otras regiones asiáticas, la incidencia de síntomas menopáusicos es inferior. Dado el considerable efecto placebo que se observa en el tratamiento de los sofocos, la eficacia debe evaluarse en ensayos controlados, ya que una revisión Cochrane informó reducciones de hasta 58% en respuesta al placebo. Algunas modificaciones conductuales pueden atenuar los síntomas, al igual que ciertas terapias herbales y botánicas; entre ellas, el uso del cohosh negro. Con respecto a los fitoestrógenos, existe gran variabilidad individual en la respuesta. El tratamiento más eficaz de los síntomas menopáusicos es la TH con estrógenos, ampliamente comprobada y confirmada, con descenso en la frecuencia cercano al 75%, estimado en una revisión de la base de datos Cochrane, brindan alivio aun con dosis bajas. Además, en la mayoría de los casos, no es necesario el

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Ginecología tratamiento prolongado, lo que contribuye a reducir los riesgos. La eficacia en el alivio de los síntomas ha sido demostrada para todos los tipos de estrógenos (orales conjugados, estradiol oral) y vías de administración, pero los transdérmicos son preferibles cuando se desea evitar el efecto metabólico de primer paso hepático, en mujeres fumadoras y por elección de la paciente, al tiempo que esta vía impactaría menos sobre la coagulación y la densidad mamográfica. Se han evaluado numerosos agentes para el tratamiento no hormonal de los sofocos, tanto en mujeres menopáusicas sanas como en aquellas con cáncer de mama. Entre los agentes estudiados se encuentra la clonidina, un agonista alfa de acción central, cuyos resultados fueron contradictorios y la paroxetina y venlafaxina, que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de serotonina/norepinefrina (ISRSN), que han mostrado eficacia en el manejo de los síntomas vasomotores.

Síntomas vulvovaginales. Uno de los problemas que se presentan con mayor frecuencia son los síntomas vulvovaginales, asociados con el estado prolongado de hipoestrogenismo, cuya evolución es progresiva, a diferencia de los síntomas vasomotores y las alteraciones del estado de ánimo, que tienden a resolverse de manera espontánea. Entre 27-55% de las pacientes refieren sequedad vaginal y 32-41% dispareunia. Sólo una quinta parte de las pacientes consulta por este problema, por lo que el médico debe indagar sobre su existencia a fin de implementar medidas de tratamiento. La disminución de estrógenos afecta de varias maneras el epitelio y producen síntomas como sequedad, prurito, sensación de quemazón y dispareunia. Las mujeres sexualmente inactivas, las que no han tenido partos vaginales y aquellas que fuman (probablemente por disminución de la actividad de aromatasa) son más proclives a presentar atrofia vaginal, mientras que la actividad sexual regular y los niveles hormonales circulantes altos favorecen la conservación de la vagina sana. El mejor tratamiento de la vaginitis atrófica se basa en los estrógenos exógenos,

en

especial

aquellos

aplicados

localmente,

pero

en

casos

de

contraindicación o negativa a recibirlos, los síntomas de irritación y sequedad pueden mejorarse, además de facilitar las relaciones, con una adecuada lubricación. Se han obtenido buenos resultados con cremas hidratantes vaginales, utilizadas 3 veces por semana, que retienen la hidratación por adherencia al epitelio vaginal, pero no actúan sobre los cambios atróficos.

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Las mujeres que reciben TH de bajas dosis pueden presentar vaginitis atrófica, fácilmente tratable con sistemas de liberación vaginal de estrógenos en dosis bajas. Estos sistemas también se recomiendan en pacientes que sólo presentan síntomas vaginales, dado que brindan alivio eficaz y revierten los cambios atróficos. La eficacia, seguridad y aceptabilidad de los tratamientos locales ha sido confirmada por los resultados de una revisión efectuada en la base de datos Cochrane; la autora también señala que las pacientes con contraindicaciones para recibir estrógenos sistémicos pueden ser tratadas con estrógenos locales, ya que las dosis que alivian los síntomas vaginales no alcanzan niveles circulantes superiores a los normales en la posmenopausia con perfil de seguridad endometrial aceptable.

A2) Otros síntomas. Alteraciones del sueño. En la transición menopáusica son sumamente frecuentes los trastornos del sueño, lo que fue demostrado en el estudio SWAN, con 30% de mujeres encuestadas de 40 a 55 años que refirieron este síntoma. Las dificultades para dormirse, con despertares frecuentes y problemas para volver a conciliar el sueño fueron los referidos con mayor frecuencia. Este síntoma también mostró una fuerte asociación con los sofocos, mientras que la relación fue inversa con la actividad física. No debe asumirse que las alteraciones del sueño se deben a los sofocos, sino que deben investigarse otros factores como: hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, afecciones psiquiátricas, apnea obstructiva del sueño o síndrome de piernas inquietas, al igual que el consumo de cafeína, alcohol u otras sustancias y factores ambientales o conductuales. La primera estrategia para abordar este problema consiste en medidas higiénicas, acciones educativas y modificaciones conductuales. No se ha podido demostrar en forma concluyente que los sofocos tengan una relación causal, pero la calidad del sueño mejora con el uso de TH. Las modificaciones de conductas y hábitos incluyen evitar comidas y bebidas estimulantes, realizar actividades de relajación, descansar en una habitación oscura y silenciosa e, incluso, el empleo de terapias cognitivas y actividad física moderada. Los buenos resultados obtenidos con la TH no parecen deberse sólo a la reducción de los sofocos, lo que sugiere que los estrógenos actuarían a través de otros mecanismos neurológicos.

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Ginecología Estado depresivo. En la TM, la presencia de sentimientos de tristeza o depresión es informada en porcentajes que alcanzan 19-29%. La depresión clínica es mucho menos frecuente y no se considera un componente normal de la menopausia. El estudio SWAN demostró mayor presencia de síntomas depresivos en pacientes con alteraciones del sueño (39.7% vs 15.4%) y síntomas vasomotores (36.6% vs 18%). Los antecedentes de depresión, la mala salud física y el estrés de la vida diaria actuaron como factores de riesgo, pero no se pudo demostrar la asociación entre los niveles de estrógenos y la incidencia de depresión. Estos datos apoyan la teoría del efecto dominó, que interpreta la depresión como consecuencia de un estado de irritabilidad por las alteraciones del sueño, causadas, a su vez, por los síntomas vasomotores. En las mujeres con síntomas depresivos leves a moderados se han demostrado beneficios importantes con la terapia estrogénica, que parecen ser especialmente notables en la etapa posmenopáusica temprana, independientes de los síntomas vasomotores y sugieren que los estrógenos ejercen sus efectos beneficiosos en múltiples niveles del sistema nervioso.

Dolores músculo-esqueléticos. El dolor y la rigidez de las articulaciones es uno de los síntomas más problemáticos, dado que las mujeres ven dificultada la realización de actividad física y eso las hace sentir "más viejas". Según datos del estudio SWAN, 67% de las mujeres posmenopáusicas refiere dolores músculo-esqueléticos, aunque su origen y prevención no son bien conocidos y poco se sabe sobre su tratamiento. El dolor y la rigidez pueden mejorar mucho con la actividad física, en particular con ejercicios de flexibilidad y estiramiento, como los de yoga. Los informes de la WHI señalan que los síntomas del aparato locomotor parecen mejorar con la TH, con menor probabilidad de aparición de nuevos dolores en el grupo con TH combinada, pero la sintomatología persiste en alto porcentaje de los casos.

Sexualidad. Los cambios en la función sexual asociados con la edad y la menopausia son muy comunes y pueden considerarse normales, ya que son referidos por el 42% de las mujeres encuestadas al inicio de la TM y 88% a los 8 años. Los trastornos abarcaron

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varias dimensiones de la sexualidad, con disminución de la frecuencia, el interés y la capacidad de respuesta, cambios en los sentimientos hacia el compañero, incomodidad y sequedad vaginal. Los cambios en la función sexual ejercen un impacto significativo en las mujeres, tanto en cuanto a su identidad como en sus relaciones sociales. Los médicos deben indagar acerca de estas alteraciones, para establecer cómo se ve afectada la vida de cada paciente, tanto en forma individual como en su pareja. La testosterona aún cumple un papel poco claro en la menopausia natural, dado que la producción ovárica de andrógenos aumenta levemente, se reduce la de origen adrenal y se incrementa la testosterona libre, probablemente debido a la menor síntesis de globulina fijadora de andrógenos y estrógenos. Así, la declinación de la actividad sexual no se relaciona con los niveles de andrógenos sino con el descenso de estradiol. En las mujeres con menopausia quirúrgica, la testosterona tiene mayor importancia, ya que desciende rápidamente a menos de la mitad. Estas pacientes refieren mayor grado de pérdida de la libido, por lo que deben considerarse en forma separada. La disfunción sexual femenina es un proceso multifactorial, que abarca las experiencias previas, el envejecimiento, las actitudes hacia la menopausia y la edad, alteraciones en la imagen corporal, el estado de salud y otros factores como medicamentos, estrés, cansancio, abuso de sustancias, estado de salud psicológica y disfunciones sexuales en la pareja. La multiplicidad de factores involucrados lleva a que sea muy difícil resolver los problemas planteados por las pacientes con una simple intervención o con medicación. La función sexual es afectada favorablemente por los estrógenos, dado que entre sus efectos se incluyen las mejoras en la lubricación y el confort vaginal; asimismo, el deseo sexual y la excitación se ven beneficiados, pese a una menor disponibilidad de testosterona libre. El efecto parece ser superior con los estrógenos transdérmicos, mientras que las formulaciones de uso local generaron cambios beneficiosos sobre la atrofia urogenital. El tratamiento de las alteraciones del deseo e interés sexual en pacientes con menopausia quirúrgica es la principal aplicación de los andrógenos, ya que los estudios efectuados han demostrado la eficacia de la testosterona transdérmica. Los efectos de los parches con 300 µg diarios de testosterona, en comparación con placebo, demostraron mejorías significativas en el grupo tratado, tanto en el deseo

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Ginecología (67% vs 48%) como en la satisfacción sexual (79% vs 43%); asimismo, fueron bien tolerados, sin efectos adversos de relevancia, y se utilizaron en mujeres que también recibían terapia con estrógenos, sin interacciones significativas. Sin embargo, si existen contraindicaciones para la TH con estrógenos, no se deben indicar andrógenos.

PROBLEMAS DE SALUD. Enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la primera causa de muerte en los países desarrollados. Las tasas de incidencia y mortalidad de ECV aumentan en función de la edad, siendo su punto de inflexión en ambos sexos alrededor de los 6570 años. Las curvas de mortalidad específicas por edad y sexo guardan un paralelismo constante a lo largo de la vida. Estos datos no apoyan las afirmaciones de algunos autores de que el riesgo de ECV se acentúa de forma importante en las mujeres a partir de la menopausia. Diversas revisiones realizadas a partir de estudios observacionales en distintas poblaciones y pautas de tratamiento habían sugerido un efecto protector del TH sobre las ECV. Por el contrario, estudios y revisiones más recientes no han encontrado esta disminución del riesgo. Los hallazgos de la WHI coincidieron con los datos del estudio HERS, en la ausencia de beneficios secundarios asociados con el uso de TH. El principal problema planteado a partir de la WHI es la extrapolación de los resultados a la población de mujeres perimenopáusicas, ya que los datos más recientes indican que, en este grupo de edad, el riesgo de ECV no sólo no aumenta sino que muestra un ligero descenso. Dentro del NHS se analizaron en forma separada las mujeres tratadas al inicio de la menopausia, durante los 10 primeros años, y los resultados demostraron una reducción significativa en el riesgo de ECV, tanto con estrógenos solos como asociados con progestágenos, mientras que con más de 10 años al comenzar la TH, no se comprobó disminución del riesgo. Parece evidente que el momento de inicio de la TH es fundamental, y es el factor que permitiría explicar las diferencias observadas. En las mujeres asignadas a TH, se encontró incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular, en especial de tipo isquémico, que fue superior en casos con riesgo de base aumentado (OR: 3.7). El grupo con actividad física regular fue el único que no mostró este aumento del riesgo. Así, en presencia de factores de riesgo

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es prudente ofrecer otras estrategias para el manejo de la menopausia, como modificaciones del estilo de vida, dieta y ejercicio regular, todas asociadas con bajo riesgo de presentar esta enfermedad. La base de la prevención radica en un estilo de vida saludable, con abandono del tabaquismo y mejoras en la dieta, que se asocian con menor riesgo de ECV; asimismo, es importante combatir la obesidad, dado que sus efectos contrarrestan los beneficios obtenidos por otros medios. La actividad física moderada, realizada con regularidad, previene eficazmente tanto la ECV como el accidente cerebrovascular. No se recomienda la TH para la prevención de la ECV; no obstante, el riesgo no aumenta en las mujeres jóvenes que comienzan a tratarse dentro de los 10 primeros años de menopausia, que pueden beneficiarse con cierta disminución. Se recomienda que las intervenciones primarias para la prevención del riesgo cardiovascular estén dirigidas a los factores de riesgo modificables.

Osteoporosis y riesgo de fractura. La osteoporosis es una enfermedad sistémica del esqueleto caracterizada por una baja masa ósea y alteraciones de la microarquitectura del tejido óseo. Estos cambios comportan una disminución de la resistencia del hueso y un incremento de la fragilidad y de la susceptibilidad de fractura. La osteoporosis es un proceso crónico que se desarrolla con la edad y que está relacionada con diversas enfermedades y tratamientos e influenciada por factores hereditarios, ambientales y de estilo de vida. La pérdida de masa ósea ocurre más tempranamente en las mujeres y experimenta una aceleración al cesar la producción estrogénica. Inicialmente el ritmo de pérdida aumenta en la perimenopausia y en los primeros años después de la menopausia, para posteriormente disminuir e igualarse al de los varones. La consecuencia más importante de la osteoporosis es la fractura y la morbimortalidad y el gasto sanitario que conlleva. Las fracturas por fragilidad son definidas como las que resultan de una caída de la altura de una persona de pie o menor, o bien, aquellas que se presentan en ausencia de un traumatismo evidente, siendo las de cadera las que causan mayor morbimortalidad. Diversos estudios prospectivos han mostrado que aunque la DMO es un predictor importante de fracturas, pero es sólo uno de los múltiples factores que influyen en su génesis. Tanto los factores de riesgo esqueléticos (dureza y resistencia

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Ginecología del hueso) como los relacionados con la caída (traumatismo y fuerza del impacto) interaccionan de manera compleja y sinérgica. Se dispone de pocos estudios que evalúen cómo utilizar los diversos factores de riesgo para evaluar el riesgo individual de fractura. Se han propuesto métodos para seleccionar los factores de riesgo más predictores y elaborar cuestionarios o escalas de puntuación que permitan evaluar el riesgo individual de DMO baja, caida o fractura. La más actual es la herramienta FRAX, propuesta por la OMS que permite la evaluación de riesgo de fractura en 10 años teniendo en cuenta factores de riesgo asociados a la aparición de fractura.

Cáncer de mama El riesgo de cáncer de mama presenta un incremento leve, pero estadísticamente significativo, con el uso de hormonas en la menopausia, lo que ha originado grandes debates. Según el Collaborative Re-Analysis of Breast Cancer, se estima que desde 5 años o más en TH el RR llega a 1.35; asimismo, los únicos factores que afectaron el RR fueron el IMC y el peso de las pacientes. El riesgo por año de exposición fue estimado en 2/1 000 casos excedentes de cáncer de mama (IC: 1-3), con 5 años de TH. La exposición sostenida durante 10 y 15 años se asoció con aumentos adicionales, que llegaron a 6/1 000 (IC: 3-9) y 12/1 000 (IC: 5-20) respectivamente. Los estudios efectuados con estrógenos solos señalan bajo riesgo de cáncer de mama (PR: 0.77; IC: 0.59-1.01), lo que sugiere un posible papel de los progestágenos. Los diferentes efectos de los progestágenos sobre el endometrio y las mamas deben tenerse en cuenta, ya que la máxima acción proliferativa de cada uno se produce en distintos momentos del ciclo. Los grados de riesgo parecen ser diferentes para cada progestágeno e inferiores para la progesterona micronizada, pero aún no es posible establecer conclusiones definitivas al respecto. La posibilidad de aliviar los síntomas vasomotores sin estimular la mama y el endometrio es una característica de los agentes moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, utilizados en la prevención de fracturas por osteoporosis. Su uso se asocia con menor riesgo de presentar cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos, que para todos los tipos de cáncer de mama llega al 62%, pero alcanza el 72% para cáncer invasor y el 84% para el cáncer invasor con receptores positivos, sin evidencias de estimulación uterina. No obstante, el raloxifeno no alivia

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los síntomas vasomotores y se asocia con riesgo de trombosis venosa profunda semejante al de la TH convencional.

Cáncer de endometrio El aumento del riesgo de cáncer de endometrio asociado con la terapia con estrógenos sin oposición ha sido ampliamente demostrado y se relaciona claramente con la duración de la terapia; sin embargo, el agregado de un progestágeno secuencial o continuo elimina este riesgo. Pese al reciente interés en disminuir la exposición a progestágenos, con esquemas de bajas dosis de estrógenos solos, el mayor riesgo endometrial persiste, por lo que se han probado con buenos resultados los sistemas liberadores de progestágenos en forma local.

CALIDAD DE VIDA. El impacto desfavorable de los síntomas menopáusicos sobre la calidad de vida alcanza a veces tal magnitud que ha llevado a buscar recursos seguros y eficaces para su alivio; el más inmediato consiste en la terapia de sustitución hormonal (TSH). El concepto de calidad de vida es muy amplio y en el influyen numerosos factores (privados, familiares, sociales, laborales, ambientales, culturales…). La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) puede no obstante definirse como la situación de bienestar y satisfacción tanto física como mental o social relacionada con los problemas de salud. La forma ideal de medir la calidad de vida es usando como instrumento una escala de medición (cuestionario de calidad de vida). De esta forma las respuestas a una serie de preguntas relacionadas con el concepto que queremos medir se combinan y proporcionan un determinado valor numérico. Pero estas escalas de medición deben ser validadas desde diferentes aspectos. Hasta ahora, la mayoría de los estudios sobre calidad de vida en la mujer menopáusica han tenido como principal objetivo analizar el efecto que en ésta tiene el tratamiento hormonal sustitutivo; sin embargo, son muy pocos los instrumentos de medición de la calidad de vida diseñados, no sólo como una medida de resultados de ensayos clínicos, sino también para la evaluación clínica y poblacional de los cambios que supone la menopausia en la calidad de vida de las mujeres. El índice de Kupperman, y una versión posterior del mismo de Neugarten y Kraines, más que medir la calidad de vida en la menopausia lo que pretendían era desarrollar escalas de síntomas. Un intento de medir la calidad de vida en la 10

Ginecología menopausia fue el de Wiklund, que tenía como desventajas la falta de dimensiones específicas y que precisaba de un tiempo excesivo para su administración. Uno de los instrumentos más utilizados para valorar la salud general es y sigue siendo el SF-36. Se centra más en la valoración del estado funcional y bienestar emocional, pero sin valorar otros aspectos propios de la menopausia. También existen algunos cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud específicos para la menopausia pero diseñados para otros países. La escala MENCAV o la Cervantes se han diseñado y validado en castellano para medir la CVRS de las mujeres menopáusicas.

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