Hyperaldosteronismus – Diagnostische Algorithmen gemäß Guidelines
Sven Diederich Endokrinologikum Berlin
Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)
1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung
Pathophysiologie: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Blutdruckabfall Hypovolämie, Na+ClSympathikus (ß-Rezeptoren)
+ Angiotensinogen
+ KaliumNa+/H20 Retention Exkretion
Aldosteron
Renin
Angiotensin I Angiotensinconvertingenzyme (ACE)
Angiotensin II
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: Antihypertensiva ß-Blocker, Antisympathikotonika
Sympathikus (ß-Rezeptoren)
Triamteren, Amilorid
Renin-Inhibitoren
+
Angiotensinogen
+
Na+/H20 Retention
AldosteronAntagonisten
Aldosteron
Renin
ACE-Hemmer Angiotensin I
AT1-Antagonisten
Angiotensin II
-
Angiotensinconvertingenzyme (ACE)
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS): Antihypertensiva Triamteren, Amilorid AldosteronAntagonisten
AlphaBlocker
Diuretikum ß-Blocker Antisympathikotonika
Ca-Antagonist
AT1Antagonist
ACEHemmer ReninInhibitoren
RAAS-Blockade
Vasodilatatoren
Primärer Hyperaldosteronismus: RAAS
Angiotensinogen
Renin KaliumNa+/H20 Retention Exkretion
Aldosteron
Angiotensin I Angiotensinconvertingenzyme (ACE)
Angiotensin II
Primärer Hyperaldosteronismus: Antihypertensiva
Triamteren, Amilorid
-
Angiotensinogen
Renin KaliumNa+/H20 Retention Exkretion
Angiotensin I
AldosteronAntagonisten
Angiotensinconvertingenzyme (ACE)
Aldosteron
Angiotensin II
Primärer Hyperaldosteronismus: Schwer einstellbare Hypertonie Triamteren, Amilorid AldosteronAntagonisten
AlphaBlocker
Diuretikum ß-Blocker Antisympathikotonika
Ca-Antagonist
AT1Antagonist
ACEHemmer ReninInhibitoren
Schlecht wirkende Antihypertensiva
Vasodilatatoren
Primärer Hyperaldosteronismus: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Dluhy et al. NEJM 2004; 351: 8-10; Sechi et al. Am J Hypertens 2010; 23:1253.
Aldosteron
Angiotensin II
Primärer Hyperaldosteronismus: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Number of events per patient
patients
n = 43
n = 126
n = 113
n = 65
n = 35
n = 18
p 150
----
> 62
> 200
100%/100%
> 43
----
100%/100%
> 20
----
94%/91%
⇒ Vortrag Dr. Bidlingmaier Vergleich der Cut-off-Werte des Quotienten Plasma-Aldosteron (PAC)/Plasma-Renin-Konzentration (PRC). RIA = Radioimmunoassay; IRMA = Immunoradiometrischer Assay; CLIA = Immunochemiluminometrischer Assay.
Umrechnungsfaktoren: PAC: [ng/l] x 2,775 = [pmol/l]; PRC [ng/l] x 1,66 = [mU/l]. * = vom Markt; ** = in Deutschland nicht erhältlich.
a) PHA-Screening: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? • Beim sitzenden ambulanten Patienten, vorzugsweise morgens • Nach Ausgleich einer Hypokaliämie (führt zu falsch negativen Befunden) • Medikamentenpausen beachten*
*Funder et al. JCEM 2008; 93: 3266-81. Primary Aldosteronism: Endocrine Society clinical practice guideline. *Diederich et al. MMW 2010; 152: 32-36. Empfehlung Conn-Register; Sektion Nebenniere, Hypertonie und Steroide der DGE.
Primärer Hyperaldosteronismus: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? - ß-Blocker - Imidazolinrezeptor-Agonisten - NSAID
Aldo Renin
Falsch positive Ergebnisse
- Verapamil - α-Antagonisten (Doxazosin) - Dihydralazin
Aldo Renin
Kein Einfluss
- Mineralocorticoid-Antagonisten - Renin-Inhibitoren - Thiazid-Diuretika - Schleifen-Diuretika - ACE-Hemmer - Angiotensin-Antagonisten - Ca-Antagonisten (Dihydropiridine)
Aldo Renin
Falsch negative Ergebnisse
Primärer Hyperaldosteronismus: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? - ß-Blocker - Imidazolinrezeptor-Agonisten - NSAID
Aldo Renin
⇒ mindestens 1 Woche pausieren vor Blutabnahme !!
Falsch positive Ergebnisse
Primärer Hyperaldosteronismus: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? - Mineralocorticoid-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid) - Renin-Inhibitoren - Thiazid-Diuretika - Schleifen-Diuretika - ACE-Hemmer - Angiotensin-Antagonisten - Ca-Antagonisten (Dihydropiridine)
+++
Falsch negative Ergebnisse
++
Falsch negative Ergebnisse
⇒ Mineralocorticoid-Antagonisten 4 Wochen, Aliskiren, Thiazide und Schleifendiuretika 1 Woche pausieren vor Blutabnahme !! ⇒ Evtl. weitergeben! Wenn Aldo-Renin-Quotient sehr nah unterhalb des Cut-off-Wertes, Kontrolle nach Pause. Wenn Aldo-Renin-Quotient über cut-off, Screening sicher positiv !!
Diagnostik des Primären Hyperaldosteronismus bei Hypertonie* Aldosteronproduzierendes Adenom
O.K. !
Idiopathischer Hyperaldosteronismus
Low renin Hypertonie Essentielle Hypertonie
a) Hoch-sensitiver Screeningtest (ca. 15 – 20 % positiv*)
Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)
1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung
b) PHA-Bestätigung: Welcher Test ? Kochsalzbelastungstest - 2.0 Liter NaCl 0,9 % über 4 h infundieren - im Sitzen, vorzugsweise zwischen 8.00 und 12.00 Uhr - Bestimmung von Plasma-Aldosteron (PAC), -Renin (PRC) und -Cortisol - Kontraindikation: Herzinsuffizienz, schwere Hypertonie - Medikation wie bei Screening - cut-off-Wert nach 4h: PAC > 50-130 ng/l je nach Assay* *Schirpenbach et al. 2006, Clin Chem 52: 1749-55.
Studie Schirpenbach et al 2006
Mulatero et al 2006 Rossi et al 2007 Empfehlung Conn-Register
PAC-Assay [ng/l] DSL-RIA
Cut-Off PAC [ng/l] > 100
Sensitivität/ Spezifität ----
Maia-Adaltis RIA Nichols CLIA Sorin Biomedical RIA Mirya RIA DPC Siemens RIA
> 130
----
> 50
----
> 50
88%/88%
> 67.5
73%/80%
> 50
?/?
⇒ Vortrag Dr. Bidlingmaier Vergleich der Cut-off-Werte für die Plasma-Aldosteron-Konzentration (PAC) nach Infusion von 2 l NaCl 0,9% über 4 Stunden. RIA = Radioimmunoassay; CLIA = Immunochemiluminometrischer Assay.
b) PHA-Bestätigung: Welcher Test ? Kochsalzbelastungstest - Medikation: nur Diuretika und Mineralocorticoid-Antagonisten absetzen?!!*
→ Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇔ → Aldosteron ⇔ → Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇑
*Solar et al. Confirmatory testing in primary aldosteronism: extensive medication switching is not needed in all patients. Eur J Endocrinol 2012, 166: 679-86.
b) PHA-Bestätigung: Alternativer Test ? Aldosteron-18-Glucuronid im 24h-Urin unter NaCl-reicher Ernährung - nur bei Kontraindikation/Undurchführbarkeit von NaCl-Infusion - über 3 Tage 3mal 2g NaCl zusätzlich zur normalen Ernährung (8 - 10 g NaCl) ⇒ 14 g NaCl = 240 mmol Natrium - Tag 3: 24h-Urin: Aldosteron-18-Glucuronid, Natrium - Kontraindikation: Herzinsuffizienz - cut-off-Wert* (Natrium im 24h-Urin > 200 mmol/Tag): > 12 µg/Tag [> 33 nmol/Tag]
*Keine aktuelle Studien!
*
Diagnostik des Primären Hyperaldosteronismus bei Hypertonie* Aldosteronproduzierendes Adenom
O.K. ! Idiopathischer Hyperaldosteronismus
Low renin Hypertonie Essentielle Hypertonie
b) Hoch-spezifischer Bestätigungstest (ca. 10 % positiv*)
Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)
1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ?
• Aldosteron-produzierendes Adenom (APA = M. Conn) (ca. 30 %), unilateral • Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA) (ca. 60 %), bilateral • Makronoduläre Nebennierenrinden-Hyperplasie (MNH), (1-5%), uni- oder bilateral • Aldosteron-produzierendes Karzinom (1%), (adrenal oder ektop, z.B. ovariell) • Familiärer Hyperaldosteronismus (FH) (1-5%), Typ I (= Glucocorticoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus), II und III
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 1) Nebennierenvenenkatheterisierung - Bestimmung von Aldosteron und Cortisol in beiden Nebennierenvenen und in der vena cava inferior - Goldstandard-Test* - Nachteil: Erfolgsrate sehr stark von radiologischer Expertise abhängig (31 – 98 %) - nur sinnvoll, wenn für Patient OP in Frage kommt *Stewart, Allolio; Clin Endocrinol 2010; 72, 146. Adrenal vein sampling for primary aldosteronism: Time for a reality check.
right
left
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex - Erfolgsrate: 31 – 98 % ⇒ Cortisol NNV 2mal höher als VCI Beispiel: Aldosteron Cortisol Aldo/Cortisol [pg/mL] [µg/dl] vena cava inferior (VCI) 2740 28 98 Nebennierenvene (NNV) re. 4110 162 25 Nebennierenvene (NNV) li. 59420 123 483
NNVre
NNV li
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI
Multidetektor-CT-Mapping vor Untersuchung: 76% der Nebennierenvenen darstellbar! Kahn, Angle. Tech Vasc Interventional Rad 2010; 13: 110-25.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI Retrospektive Auswertung Conn-Register-Zentren Deutschland: 31% der Untersuchungen: bilateral getroffen. Vonend et al.: Hypertension 2011; 57: 990-995.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI Retrospektive Auswertung Conn-Register-Zentren Deutschland: 31% der Untersuchungen: bilateral getroffen. Prospektive Untersuchung: Besserung der Quote auf 61%. Vonend et al.: Hypertension 2011; 57: 990-995.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI Prospektive Untersuchung: Besserung der Quote auf 61%. Vonend et al., Hypertension 2011; 57: 990-995.
Durch Organisation im Zentrum: Ein (!) Untersucher mit > 15 Untersuchungen/Jahr. Standard operating procedures (vormittags, Protokoll etc.). Medikamentenpausen (Reninsuppression wichtig). MDCT-Mapping der NN-Venen vor Untersuchung. Probenverdünnung 1:1, 1:10, 1:50. Young, Stanson, Clin Endocrinol 2009 70, 14-17.
Rapid-Online-Cortisol-Assay (ROCA) Rossi et al., Am J Hypertens 2011; 24: 1280-85.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung B) Lateralisierungsindex: 1) Aldo/Cortisol 4fach höher als kontralateral Beispiel: Aldosteron [pg/mL] vena cava inferior (VCI) 2740 Nebennierenvene (NNV) re. 4110 Nebennierenvene (NNV) li. 59420
Cortisol [µg/dl] 28 162 123
Aldo/Cortisol 98 25 483
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung B) Lateralisierungsindex: 1) Aldo/Cortisol 4fach höher als kontralateral 2) Aldo/Cortisol kontralateral supprimiert versus VCI*
Beispiel: Aldosteron [pg/mL] vena cava inferior (VCI) 2740 Nebennierenvene (NNV) re. 4110 Nebennierenvene (NNV) li. 59420
Cortisol [µg/dl] 28 162 123
Aldo/Cortisol 98 25 483
*Unilaterale Katheterisierung mit Suppression: weitgehender Beweis für APA kontralateral. Graham et al., Clin Endocrinol 2010; 73:551.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 2) Bildgebung der Nebennieren: CT oder MRT - 3 mm Schichtdicke - Sensitivität für Aldosteron-produzierende Adenome (APAs): 50 - 80 %
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 2) Bildgebung der Nebennieren: CT oder MRT - 3 mm Schichtdicke - Sensitivität für Aldosteron-produzierende Adenome (APAs): 50 - 80 %
In bis zu 50 % im CT als normal beschriebenen Nebennieren findet man APAs.
• Stowasser et al. 2003, J. Hypertension 21: 2149. • Espiner et al. 2003, JCEM 88: 3637. • Magill et al. 2001, JCEM 86: 1066. • Phillips et al. 2000, JCEM 85: 4526.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 2) Bildgebung der Nebennieren: CT oder MRT - CT/MRT-Befund in 37,8 % different zu Nebennierenvenenkatheter-Befund*
- 14,6 %: Entfernung eines inaktiven Inzidentaloms bei bilateralem PHA - 19,1 %: Unilaterale Erkrankung übersehen/nicht operiert - 3,9 %: Falsche Seite operiert
*Kempers et al. 2009: Systematic review: Diagnostic procedures to differenciate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med 151: 329-337.
c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ?
DifferenzialDiagnose
Funder et al., Endocrine Society Clinical Practice guideline. JCEM 2008 93: 3266-81.
Bestätigter Primärer Hyperaldosteronismus
Nebennieren CT oder MRT Unilateral Tumor Nebennierenvenenkatheter Lateralisierung
Keine Lateralisierung
AldosteronIdiopathischcr produzierendes Hyperaldosteronismus Adenom (APA) + Inzidentalom
Bestätigter Primärer Hyperaldosteronismus
Nebennieren CT oder MRT Kein Tumor
Unilateral Tumor
Bilateraler Befund
Nebennierenvenenkatheter Lateralisierung
Keine Lateralisierung
AldosteronIdiopathischcr produzierendes Hyperaldosteronismus Adenom (APA) + Incidentalom
Lateralisierung Aldosteronproduzierendes Adenom (APA)
Keine Lateralisierung Idiopathischcr Hyperaldosteronismus (oder Bilaterale APAs)
Bestätigter Primärer Hyperaldosteronismus
Nebennieren CT oder MRT Unilateral Tumor, Alter < 40*
AldosteronIdiopathischcr produzierendes Hyperaldosteronismus Adenom (APA) + Inzidentalom
*Mulatero et al., JCEM 2008; 93: 1366-71.
Nebennierenvenenkatheter
Diagnostik des Primären Hyperaldosteronismus bei Hypertonie* Aldosteron3 - 4%* produzierendes Adenom
6 %* Idiopathischer Hyperaldosteronismus Low renin Hypertonie Essentielle Hypertonie
c) Hoch treffsichere differenzialdiagnostische Tests
O.K. !
Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)
1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung
Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker.
Ca. 1,2 - 2,5 Millionen Deutsche mit Primären Hyperaldosteronismus
Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker. 2. Mortalität: Eindeutig erhöht gegenüber essentieller Hypertonie.
Aldosteron ⇑
Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker. 2. Mortalität: Eindeutig erhöht gegenüber essentieller Hypertonie. 3. Screeningtest: Einfach durchzuführen. Medikamenteneffekte.
Aldosteron
Renin
Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker. 2. Mortalität: Eindeutig erhöht gegenüber essentieller Hypertonie. 3. Screeningtest: Einfach durchzuführen. Medikamenteneffekte. 4. Bestätigungstest: Unbedingt notwendig. Medikamenteneffekte.
Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 5. Lokalisationsdiagnostik: Immer erst nach (!) biochemischer Diagnosesicherung.
right
left
Deutsches Conn-Register Else Kröner-Fresenius Conn-Register www.conn-register.de
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.
Sven Diederich ENDOKRINOLOGIKUM BERLIN am Gendarmenmarkt Friedrichstraße 76 (Q 207) 10117 Berlin Telefon 030-2091 56-22 90 Telefax 030-2091 56-22 91
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