Hyperaldosteronismus Diagnostische Algorithmen gemäß Guidelines. Sven Diederich Endokrinologikum Berlin

Hyperaldosteronismus – Diagnostische Algorithmen gemäß Guidelines Sven Diederich Endokrinologikum Berlin Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndro...
Author: Jacob Hase
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Hyperaldosteronismus – Diagnostische Algorithmen gemäß Guidelines

Sven Diederich Endokrinologikum Berlin

Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung

Pathophysiologie: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Blutdruckabfall Hypovolämie, Na+ClSympathikus (ß-Rezeptoren)

+ Angiotensinogen

+ KaliumNa+/H20 Retention Exkretion

Aldosteron

Renin

Angiotensin I Angiotensinconvertingenzyme (ACE)

Angiotensin II

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: Antihypertensiva ß-Blocker, Antisympathikotonika

Sympathikus (ß-Rezeptoren)

Triamteren, Amilorid

Renin-Inhibitoren

+

Angiotensinogen

+

Na+/H20 Retention

AldosteronAntagonisten

Aldosteron

Renin

ACE-Hemmer Angiotensin I

AT1-Antagonisten

Angiotensin II

-

Angiotensinconvertingenzyme (ACE)

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS): Antihypertensiva Triamteren, Amilorid AldosteronAntagonisten

AlphaBlocker

Diuretikum ß-Blocker Antisympathikotonika

Ca-Antagonist

AT1Antagonist

ACEHemmer ReninInhibitoren

RAAS-Blockade

Vasodilatatoren

Primärer Hyperaldosteronismus: RAAS

Angiotensinogen

Renin KaliumNa+/H20 Retention Exkretion

Aldosteron

Angiotensin I Angiotensinconvertingenzyme (ACE)

Angiotensin II

Primärer Hyperaldosteronismus: Antihypertensiva

Triamteren, Amilorid

-

Angiotensinogen

Renin KaliumNa+/H20 Retention Exkretion

Angiotensin I

AldosteronAntagonisten

Angiotensinconvertingenzyme (ACE)

Aldosteron

Angiotensin II

Primärer Hyperaldosteronismus: Schwer einstellbare Hypertonie Triamteren, Amilorid AldosteronAntagonisten

AlphaBlocker

Diuretikum ß-Blocker Antisympathikotonika

Ca-Antagonist

AT1Antagonist

ACEHemmer ReninInhibitoren

Schlecht wirkende Antihypertensiva

Vasodilatatoren

Primärer Hyperaldosteronismus: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

Dluhy et al. NEJM 2004; 351: 8-10; Sechi et al. Am J Hypertens 2010; 23:1253.

Aldosteron

Angiotensin II

Primärer Hyperaldosteronismus: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

Number of events per patient

patients

n = 43

n = 126

n = 113

n = 65

n = 35

n = 18

p 150

----

> 62

> 200

100%/100%

> 43

----

100%/100%

> 20

----

94%/91%

⇒ Vortrag Dr. Bidlingmaier Vergleich der Cut-off-Werte des Quotienten Plasma-Aldosteron (PAC)/Plasma-Renin-Konzentration (PRC). RIA = Radioimmunoassay; IRMA = Immunoradiometrischer Assay; CLIA = Immunochemiluminometrischer Assay.

Umrechnungsfaktoren: PAC: [ng/l] x 2,775 = [pmol/l]; PRC [ng/l] x 1,66 = [mU/l]. * = vom Markt; ** = in Deutschland nicht erhältlich.

a) PHA-Screening: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? • Beim sitzenden ambulanten Patienten, vorzugsweise morgens • Nach Ausgleich einer Hypokaliämie (führt zu falsch negativen Befunden) • Medikamentenpausen beachten*

*Funder et al. JCEM 2008; 93: 3266-81. Primary Aldosteronism: Endocrine Society clinical practice guideline. *Diederich et al. MMW 2010; 152: 32-36. Empfehlung Conn-Register; Sektion Nebenniere, Hypertonie und Steroide der DGE.

Primärer Hyperaldosteronismus: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? - ß-Blocker - Imidazolinrezeptor-Agonisten - NSAID

Aldo Renin

Falsch positive Ergebnisse

- Verapamil - α-Antagonisten (Doxazosin) - Dihydralazin

Aldo Renin

Kein Einfluss

- Mineralocorticoid-Antagonisten - Renin-Inhibitoren - Thiazid-Diuretika - Schleifen-Diuretika - ACE-Hemmer - Angiotensin-Antagonisten - Ca-Antagonisten (Dihydropiridine)

Aldo Renin

Falsch negative Ergebnisse

Primärer Hyperaldosteronismus: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? - ß-Blocker - Imidazolinrezeptor-Agonisten - NSAID

Aldo Renin

⇒ mindestens 1 Woche pausieren vor Blutabnahme !!

Falsch positive Ergebnisse

Primärer Hyperaldosteronismus: Welche Blutabnahme-Bedingungen ? - Mineralocorticoid-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid) - Renin-Inhibitoren - Thiazid-Diuretika - Schleifen-Diuretika - ACE-Hemmer - Angiotensin-Antagonisten - Ca-Antagonisten (Dihydropiridine)

+++

Falsch negative Ergebnisse

++

Falsch negative Ergebnisse

⇒ Mineralocorticoid-Antagonisten 4 Wochen, Aliskiren, Thiazide und Schleifendiuretika 1 Woche pausieren vor Blutabnahme !! ⇒ Evtl. weitergeben! Wenn Aldo-Renin-Quotient sehr nah unterhalb des Cut-off-Wertes, Kontrolle nach Pause. Wenn Aldo-Renin-Quotient über cut-off, Screening sicher positiv !!

Diagnostik des Primären Hyperaldosteronismus bei Hypertonie* Aldosteronproduzierendes Adenom

O.K. !

Idiopathischer Hyperaldosteronismus

Low renin Hypertonie Essentielle Hypertonie

a) Hoch-sensitiver Screeningtest (ca. 15 – 20 % positiv*)

Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)

1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung

b) PHA-Bestätigung: Welcher Test ? Kochsalzbelastungstest - 2.0 Liter NaCl 0,9 % über 4 h infundieren - im Sitzen, vorzugsweise zwischen 8.00 und 12.00 Uhr - Bestimmung von Plasma-Aldosteron (PAC), -Renin (PRC) und -Cortisol - Kontraindikation: Herzinsuffizienz, schwere Hypertonie - Medikation wie bei Screening - cut-off-Wert nach 4h: PAC > 50-130 ng/l je nach Assay* *Schirpenbach et al. 2006, Clin Chem 52: 1749-55.

Studie Schirpenbach et al 2006

Mulatero et al 2006 Rossi et al 2007 Empfehlung Conn-Register

PAC-Assay [ng/l] DSL-RIA

Cut-Off PAC [ng/l] > 100

Sensitivität/ Spezifität ----

Maia-Adaltis RIA Nichols CLIA Sorin Biomedical RIA Mirya RIA DPC Siemens RIA

> 130

----

> 50

----

> 50

88%/88%

> 67.5

73%/80%

> 50

?/?

⇒ Vortrag Dr. Bidlingmaier Vergleich der Cut-off-Werte für die Plasma-Aldosteron-Konzentration (PAC) nach Infusion von 2 l NaCl 0,9% über 4 Stunden. RIA = Radioimmunoassay; CLIA = Immunochemiluminometrischer Assay.

b) PHA-Bestätigung: Welcher Test ? Kochsalzbelastungstest - Medikation: nur Diuretika und Mineralocorticoid-Antagonisten absetzen?!!*

→ Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇔ → Aldosteron ⇔ → Aldosteron ⇓ → Aldosteron ⇑

*Solar et al. Confirmatory testing in primary aldosteronism: extensive medication switching is not needed in all patients. Eur J Endocrinol 2012, 166: 679-86.

b) PHA-Bestätigung: Alternativer Test ? Aldosteron-18-Glucuronid im 24h-Urin unter NaCl-reicher Ernährung - nur bei Kontraindikation/Undurchführbarkeit von NaCl-Infusion - über 3 Tage 3mal 2g NaCl zusätzlich zur normalen Ernährung (8 - 10 g NaCl) ⇒ 14 g NaCl = 240 mmol Natrium - Tag 3: 24h-Urin: Aldosteron-18-Glucuronid, Natrium - Kontraindikation: Herzinsuffizienz - cut-off-Wert* (Natrium im 24h-Urin > 200 mmol/Tag): > 12 µg/Tag [> 33 nmol/Tag]

*Keine aktuelle Studien!

*

Diagnostik des Primären Hyperaldosteronismus bei Hypertonie* Aldosteronproduzierendes Adenom

O.K. ! Idiopathischer Hyperaldosteronismus

Low renin Hypertonie Essentielle Hypertonie

b) Hoch-spezifischer Bestätigungstest (ca. 10 % positiv*)

Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)

1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ?

• Aldosteron-produzierendes Adenom (APA = M. Conn) (ca. 30 %), unilateral • Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA) (ca. 60 %), bilateral • Makronoduläre Nebennierenrinden-Hyperplasie (MNH), (1-5%), uni- oder bilateral • Aldosteron-produzierendes Karzinom (1%), (adrenal oder ektop, z.B. ovariell) • Familiärer Hyperaldosteronismus (FH) (1-5%), Typ I (= Glucocorticoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus), II und III

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 1) Nebennierenvenenkatheterisierung - Bestimmung von Aldosteron und Cortisol in beiden Nebennierenvenen und in der vena cava inferior - Goldstandard-Test* - Nachteil: Erfolgsrate sehr stark von radiologischer Expertise abhängig (31 – 98 %) - nur sinnvoll, wenn für Patient OP in Frage kommt *Stewart, Allolio; Clin Endocrinol 2010; 72, 146. Adrenal vein sampling for primary aldosteronism: Time for a reality check.

right

left

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex - Erfolgsrate: 31 – 98 % ⇒ Cortisol NNV 2mal höher als VCI Beispiel: Aldosteron Cortisol Aldo/Cortisol [pg/mL] [µg/dl] vena cava inferior (VCI) 2740 28 98 Nebennierenvene (NNV) re. 4110 162 25 Nebennierenvene (NNV) li. 59420 123 483

NNVre

NNV li

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI

Multidetektor-CT-Mapping vor Untersuchung: 76% der Nebennierenvenen darstellbar! Kahn, Angle. Tech Vasc Interventional Rad 2010; 13: 110-25.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI Retrospektive Auswertung Conn-Register-Zentren Deutschland: 31% der Untersuchungen: bilateral getroffen. Vonend et al.: Hypertension 2011; 57: 990-995.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI Retrospektive Auswertung Conn-Register-Zentren Deutschland: 31% der Untersuchungen: bilateral getroffen. Prospektive Untersuchung: Besserung der Quote auf 61%. Vonend et al.: Hypertension 2011; 57: 990-995.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung A) Selektivitätsindex: Cortisol NNV 2mal höher als VCI Prospektive Untersuchung: Besserung der Quote auf 61%. Vonend et al., Hypertension 2011; 57: 990-995.

Durch Organisation im Zentrum: Ein (!) Untersucher mit > 15 Untersuchungen/Jahr. Standard operating procedures (vormittags, Protokoll etc.). Medikamentenpausen (Reninsuppression wichtig). MDCT-Mapping der NN-Venen vor Untersuchung. Probenverdünnung 1:1, 1:10, 1:50. Young, Stanson, Clin Endocrinol 2009 70, 14-17.

Rapid-Online-Cortisol-Assay (ROCA) Rossi et al., Am J Hypertens 2011; 24: 1280-85.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung B) Lateralisierungsindex: 1) Aldo/Cortisol 4fach höher als kontralateral Beispiel: Aldosteron [pg/mL] vena cava inferior (VCI) 2740 Nebennierenvene (NNV) re. 4110 Nebennierenvene (NNV) li. 59420

Cortisol [µg/dl] 28 162 123

Aldo/Cortisol 98 25 483

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Nebennierenvenenkatheterisierung B) Lateralisierungsindex: 1) Aldo/Cortisol 4fach höher als kontralateral 2) Aldo/Cortisol kontralateral supprimiert versus VCI*

Beispiel: Aldosteron [pg/mL] vena cava inferior (VCI) 2740 Nebennierenvene (NNV) re. 4110 Nebennierenvene (NNV) li. 59420

Cortisol [µg/dl] 28 162 123

Aldo/Cortisol 98 25 483

*Unilaterale Katheterisierung mit Suppression: weitgehender Beweis für APA kontralateral. Graham et al., Clin Endocrinol 2010; 73:551.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 2) Bildgebung der Nebennieren: CT oder MRT - 3 mm Schichtdicke - Sensitivität für Aldosteron-produzierende Adenome (APAs): 50 - 80 %

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 2) Bildgebung der Nebennieren: CT oder MRT - 3 mm Schichtdicke - Sensitivität für Aldosteron-produzierende Adenome (APAs): 50 - 80 %

In bis zu 50 % im CT als normal beschriebenen Nebennieren findet man APAs.

• Stowasser et al. 2003, J. Hypertension 21: 2149. • Espiner et al. 2003, JCEM 88: 3637. • Magill et al. 2001, JCEM 86: 1066. • Phillips et al. 2000, JCEM 85: 4526.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ? 2) Bildgebung der Nebennieren: CT oder MRT - CT/MRT-Befund in 37,8 % different zu Nebennierenvenenkatheter-Befund*

- 14,6 %: Entfernung eines inaktiven Inzidentaloms bei bilateralem PHA - 19,1 %: Unilaterale Erkrankung übersehen/nicht operiert - 3,9 %: Falsche Seite operiert

*Kempers et al. 2009: Systematic review: Diagnostic procedures to differenciate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med 151: 329-337.

c) PHA-Differenzialdiagnostik: Welche Tests ?

DifferenzialDiagnose

Funder et al., Endocrine Society Clinical Practice guideline. JCEM 2008 93: 3266-81.

Bestätigter Primärer Hyperaldosteronismus

Nebennieren CT oder MRT Unilateral Tumor Nebennierenvenenkatheter Lateralisierung

Keine Lateralisierung

AldosteronIdiopathischcr produzierendes Hyperaldosteronismus Adenom (APA) + Inzidentalom

Bestätigter Primärer Hyperaldosteronismus

Nebennieren CT oder MRT Kein Tumor

Unilateral Tumor

Bilateraler Befund

Nebennierenvenenkatheter Lateralisierung

Keine Lateralisierung

AldosteronIdiopathischcr produzierendes Hyperaldosteronismus Adenom (APA) + Incidentalom

Lateralisierung Aldosteronproduzierendes Adenom (APA)

Keine Lateralisierung Idiopathischcr Hyperaldosteronismus (oder Bilaterale APAs)

Bestätigter Primärer Hyperaldosteronismus

Nebennieren CT oder MRT Unilateral Tumor, Alter < 40*

AldosteronIdiopathischcr produzierendes Hyperaldosteronismus Adenom (APA) + Inzidentalom

*Mulatero et al., JCEM 2008; 93: 1366-71.

Nebennierenvenenkatheter

Diagnostik des Primären Hyperaldosteronismus bei Hypertonie* Aldosteron3 - 4%* produzierendes Adenom

6 %* Idiopathischer Hyperaldosteronismus Low renin Hypertonie Essentielle Hypertonie

c) Hoch treffsichere differenzialdiagnostische Tests

O.K. !

Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)

1. Pathophysiologie/Epidemiologie 2. Diagnostik a) Screeningtest b) Bestätigungstest c) Differenzialdiagnostische Tests 3. Zusammenfassung

Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker.

Ca. 1,2 - 2,5 Millionen Deutsche mit Primären Hyperaldosteronismus

Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker. 2. Mortalität: Eindeutig erhöht gegenüber essentieller Hypertonie.

Aldosteron ⇑

Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker. 2. Mortalität: Eindeutig erhöht gegenüber essentieller Hypertonie. 3. Screeningtest: Einfach durchzuführen. Medikamenteneffekte.

Aldosteron

Renin

Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 1. Epidemiologie: Hohe Prävalenz: ca. 5 - 10 % der Hypertoniker. 2. Mortalität: Eindeutig erhöht gegenüber essentieller Hypertonie. 3. Screeningtest: Einfach durchzuführen. Medikamenteneffekte. 4. Bestätigungstest: Unbedingt notwendig. Medikamenteneffekte.

Primärer Hyperaldosteronismus – Zusammenfassung 5. Lokalisationsdiagnostik: Immer erst nach (!) biochemischer Diagnosesicherung.

right

left

Deutsches Conn-Register Else Kröner-Fresenius Conn-Register www.conn-register.de

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

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