Tratamento da Hepatite C em Pacientes Coinfectados HCV/HIV MARCELO S FERREIRA PROF TITULAR DE INFECTOLOGIA UNIV FEDERAL DE UBERLANDIA Material destado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
Conflito de Interesse Em conformidade com a RDC 96 de 17/12/2008, declaro que: Nos últimos 12 meses, participei como palestrante / pesquisador / consultor / recebi patrocínio para eventos científicos:
BMS Gilead NOVARTIS
Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
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Tópicos § Estes pacientes deixaram de ser população especial? § Epidemiologia § Estudos de tratamento § PCDT 2017 § Interações farmacológicas com o TARV
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Guidelines from EASL and AASLD/IDSA: Prioritize HCV treatment for persons with HIV coinfection Recommendaton
HIV/HCV-coinfected persons should be treated and retreated the same as persons without HIV infecton, afer recognizing and managing interactons with antretroviral medicatons Ratng: Class I, Level B • Treatment should be prioritzed in patents at high risk for liver-related complicatons which includes patents with HCV/HIV coinfecton, regardless of fibrosis stage • Treatng patents at high risk for transmitng HCV to others may decrease transmission and HCV disease prevalence which includes MSM with high-risk sexual practces and actve injecton drug users AASLD/IDSA/IAS-USA. Recommendatons for testng, managing, and treatng hepatts C. htp://www.hcvguidelines.org. Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
Tópicos § Estes pacientes deixaram de ser população especial? § Epidemiologia § Patogênese e progressão § Estudos de tratamento § PCDT 2017 § Interações farmacológicas com o TARV Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
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Prevalência Global da Coinfecção HCV/HIV por região em 2013 2.500.000 2.000.000
2.8 milhões (VIQ: 1.6–5.9 milhões)
1.500.000 1.000.000 500.000 0
África
Leste Europeu Estimativa
HCV, virus da hepatite C; VIQ, variação inter-quartil
Sudeste Asiático
América do Norte
Quartil inferior
América Latina
Europa
Quartil superior
Easterbrook P. International HIV/Viral Hepatitis Co-infection Satellite Meeting 2014. Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
Pacífico Ocidental
Oriente Médio
Mortalidade em uma coorte de 23,441 portadores do HIV em TARV
HCV
Mortes (%)
• Hep B, C, D • Toxicidade por medicamentos
AIDS
Doença Hepática
Doença Cardiovascular
Cânceres Não-AIDS
EUA, Europa e Australia - 5.3 % dos pacientes foram a óbito Weber et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1632-41. Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
Prevalência da infecção pelo HCV em portadores de HIV no Brasil Amazonas
10
HCV/HIV 5%
12
Pará HCV/HIV 16%
Ceará 11HCV/HIV 25%
4,1% - 82,4%
Pernambuco HCV/HIV 4,1%
13
Prevalência Global: 9,2%-37,3%
14
São Paulo
UDIs - HIV/HCV 82.4% HIV/HCV 36,2% 8HCV/HIV 17,7% 9HCV/HIV 53,8% 1 7
Santa Catarina 4
UDIs - HCV/HIV – 54,7%
Paraná
5
HCV/HIV – 21%
Rio Grande do Sul
UDIs - HCV/HIV 15,1% HCV/HIV 38,2% 6UDIs - HCV/HIV 31,2% 2 3
UDI = Usuários de drogas injetáveis
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
Marchesini AM., et al., Saude Publica. 2:57-63.2007 Von Diemen L., et al. 2010. Br Arch Womens Ment Healt. 13:185-91.2010 Tovo C., et al., Arq Gastroentol. 43:73-6.2006 Treitinger A et al., Braz J Infec Dis. 3:1-5.1999 Morimoto HK., et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 21: 256-62.2005 Santos KF., et al., RBAC. 42:21-4.2010 Segurado AC., et al., AIDS Patient Care STDS. 18:135-43.2004 Mendes-Correa MC., et al., Rev Inst Med Trop. 43:15-9.2001 Pavan MH., et al., Braz J Infect Dis. 7:253-61.2003 Braga EL., et al., Braz J Infect Dis. 10:17-21.2006 Tavora L. et al., Arq. Gastro.2013 Monteiro MR., et al., Ver Soc Bras Med Trop. 2:40-6.2004 Sampaio AS., et al., Act em SIDA. 17: 12-7. 2009 Hua L., et al., AIDS. 2725-2734. 2013
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Casos relatados de hepatite C aguda em PVHIV e HSH e prevalência de coinfecção HCV-HIV crônica
Vogel et al. J Antimicrob Chemother. 2010 Jan;65(1):4-9 Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
Hill A, et al.: Five-Year Risk of Late Relapse or Reinfection with Hepatitis C after Sustained Virological Response: Meta-analysis of 49 Studies in 8534 Patients. 22nd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 23-26, 2015; abstract 654 Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
HIV-HCV: progressão de doença acelerada e maior morbidade • Maior prevalência especialmente em determinados sub-grupos 1-3 • Comparados com HCV monoinfectados os coinfectados apresentam: ü Menor probabilidade de eliminação espontânea 1,4 ü Maior viremia (maior infectividade, maior risco de transmissão vertical e sexual) 1,4,5 ü Fibrose hepática acelerada, cirrose, descompensação, HCC e mortalidade relacionada à doença hepática 1,5
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A progressão da hepatopatia pelo HCV continua mais rápida em coinfectados pelo HIV a despeito de TARV efetivo Pacientes monoinfectados HCV (n=6079) Pacientes coinfectados HIV/HCV com TARV (n=4208)
Incidência Cumulativa
0.2
0.1 0.074
x 1.5
0.048
p 6 log10 8 with GT1a 8 with EFZ 3 with cirrhosis
OR
P value
Race
17.73
.0012
IL28B TT
4.27
.07
Efavirenz
3.26
.24
Naggie et al. N Engl J Med 2015 Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
TURQUOISE I: Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV N=31
SVR12
ABT450/r/267 + 333 + R
N=32
ABT450/r/267 + 333 + R Weeks
SVR12
12
24
12 Week
24 Week
• Stable ART ATV or RAL (part A) HIV RNA 200
Male
94%
91%
●
Naïve
65%
69%
●
Null
16%
16%
●
1a
87%
91%
• HCV GT1, naïve or experienced Cirrhosis allowed (CPT A)
F4
19%
19%
CD4
633
625
●
●
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Sulkowski M. JAMA 2015.
TURQUOISE I: Paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV 100 94
97
80
94 91
• 2 Virologic failures 12 wk
60
24 wk 40
1a cirrhotc null responders ● Relapse in 12-wk arm ● BT at week 16
• 2 Re-infectons • No discontnuaton due to AEs
20 31
0
●
SVR4
32
SVR12 Sulkowski M. JAMA 2015.
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ALLY-2: Desenho do estudo N Naive
Randomize 2:1
Experienced
SVR12* DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD
101 50
DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD
52
DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD
Week
0
8
12
24
§ Primary endpoint: SVR12 in treatment-naive patients with GT 1 treated for 12 weeks § Standard DCV dose is 60 mg § Dose-adjusted for concomitant ARV therapy: 30 mg with ritonavir-boosted PIs, 90 mg with NNRTIs except RPV *HCV RNA F3), Fibroscan (>14.6 kPa), or Fibrotest >0.74 with APRI >2. Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
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Características da Infecção pelo HIV e TARV Naive 12 Week N = 101
Experienced 12 Week N = 52
Naive 8 Week N = 50
94/100 (94)
47/49 (96)
45/48 (94)
CD4 cells/mm3, median (range)
520 (122–1147)
636 (262–1470)
575 (157–1430)
Receiving HIV treatment, n (%)
100 (99)
51 (98)
48 (96)
Darunavir/r
19 (19)
11 (21)
21 (42)
Atazanavir/r
19 (19)
12 (23)
5 (10)
Lopinavir/r
9 (9)
0
3 (6)
18 (18)
8 (16)
8 (16)
Nevirapine
5 (5)
3 (6)
1 (2)
Rilpivirine
5 (5)
1 (2)
1 (2)
Raltegravir
22 (22)
10 (20)
8 (16)
3 (3)
4 (8)
1 (2)
0
2 (4)
0
Parameter HIV RNA < 50 copies/mL, n/N (%)
PI regimens*
Efavirenz NNRTI regimens
Other regimens
Dolutegravir Nucleosides only
*DCV dose reduced to 30 mg/day with PI regimens; based on recent data, DCV 60mg/day is recommended when used with DRV/r or LPV/r regimens [Eley et al. HIVDART 2014; Poster 63] Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
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ALLY-2: RVS12 GT 1 (N = 168) 96
SVR12, %
100
All Patients (N = 203)
98 76
100
80
80
60
60
40
40
20
20 𝟖𝟎 𝟖𝟑
0
12-Week Naive
Wyles D et al, CROI 2015 abstract # 151LB
𝟒𝟑 𝟒𝟒
𝟑𝟏 𝟒𝟏
12-Week Experienced
8-Week Naive
98
96
76
𝟗𝟖 𝟏𝟎𝟏
0
12-Week Naive
Follow-up Wk 12 data missing (n = 1) Detectable at EOT (n = 1) Relapse (n = 1)
𝟑𝟖 𝟓𝟎
𝟓𝟏 𝟓𝟐
Relapse (n = 1)
12-Week Experienced
8-Week Naive
Relapse (n = 10) Follow-up Wk 12 data missing (n = 2)
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ALLY-2: Resumo de resistência do HCV §
16% (32/197) of baseline sequences had NS5A polymorphisms at 28, 30, 31, or 93
§
Similar SVR12 rates in patients with or without baseline NS5A RAVs
§ § § § §
SVR12 (n/N)*
With Baseline NS5A RAVs
Without Baseline NS5A RAVs
12-week groups
96% (22/23)
98% (122/125)
8-week group
67% (6/9)
78% (31/40)
12 patients with relapse (10 in 8-week arm) 1/2 relapses in 12-week groups had an NS5A RAV at baseline (Y93N) 1/10 relapses in 8-week arm had an emergent NS5A RAV at time of failure (Q30E) 7/10 relapses in 8-week arm had no known baseline or treatment-emergent NS5A RAVs No NS5B RAVs at baseline or time of failure
*Includes lost-to-follow-up and noncompliant patients; RAV, resistanceassociated variant.
Wyles D et al, CROI 2015 abstract # 151LB
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ALLY-2: Segurança e tolerabilidade no tratamento Event, n (%) Deathsa Serious AEsb AEs leading to discontinuation Opportunistic infections
12-Week Groups N = 153
8-Week Group N = 50
Total
0 4 (3) 0 0
1 (2) 0 0 0
1 (0.5) 4 (2) 0 0
0 0 1 (2) 1 (2) 1 (2)
2 (1) 0 1 (0.5) 8 (4) 7 (3)
Treatment-emergent grade 3 or 4 lab abnormalities INR > 2.0 x ULN ALT > 5.0 x ULN AST > 5.0 x ULN Total bilirubin > 2.5 x ULNc Lipase > 3.0 x ULNd
2 (1) 0 0 7 (5) 6 (4)
aOne
death of 52 year-old male with cardiac arrest at posttreatment Week 4 (not related to study therapy). AEs all non-related: priapism, chest pain/presyncope, drug abuse/pulmonary embolism, hypertensive crisis/syncope. cAll patients were receiving concomitant ATV/r. dTransient hyperlipasemia without reported AEs of pancreatitis. ULN, upper limit of normal bSerious
Material destinado exclusivamente aos profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos
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Vida Real AI444-258 : HIV/HCV GT1, 3 e 4: Sofosbuvir +DCV±RBV por 12 ou 24s N=147 pacientes 70% GT1, 10% GT3, 20% GT4 > 75% F4, 13% Child B/C > 85% experimentados Incluiu pacientes pré e pós transplante hepático e pré-transplante renal 97% em uso de antirretrovirais
Tratamento: 31% tratados por 12 semanas 68% por 24 semanas 9% com RBV
Lacombe K, et al. IAS 2015
ü Dose do Daclatasvir de acordo com a TARV
Vida Real AI444-258: SOFOSBUVIR +DCV±RBV 12/24s Resultados apenas dos pacientes com seguimento de 12s Pós-Tto
Todos Pacientes
Pacientes com Cirrose
12 ou 24s
24s
24s
99 101
14 14
27 28
GT1 F4 Lacombe K, et al. IAS 2015
SOVALDI+DCV: SOVALDI+DCV+RBV:
12s=100% (n=15/15) 12s=100% (n=3/3);
12 ou 24s
24s
24s
75 76 22
13 13
18 122 19
24
24s, 98% (n=52/53) 24s, 100%(n=4/4)
124
Sofosbuvir/ Daclatasvir em coinfectados HIV/VHC com cirrose avançada ( Rockstroh J. K et al, nov.2016) § 55 pacientes HIV/VHC ( G 1,3,4) tratados por 24 semanas com (16) ou sem (39) ribavirina; terapia anti retroviral variada. § 95% eram cirróticos ( 50% eram Child-Pugh classe B ou C). § 40% eram usuários de drogas. § RVS semana 12 pós tto: 92% ( 94% com RBV e 92% sem RBV) § Eventos adversos raros, bem tolerada, nenhuma interação com a TARV.
Estudo GECCO alemão – VHC isolado ou em coinfecção HIV- 1353 pacientes ( Ingiliz et al 2016)
§ 193 pacientes tratados por 8 semanas com sofosbuvir/ledipasvir – G1 com baixa carga viral ( vida real) sem cirrose § RVS 12 semanas pós-tto: 99,4% HCV e 96% HCV/HIV § Altas taxas de resposta virológica sustentada, tratados por 8 semanas em pacientes bem selecionados.
PHOTON-1 e 2: Resultados RVS12 global por genótipo do HCV 89
90
84
182/226
40/45
27/30
26/31
GT 1 TN 24 Weeks 39 (17) 1 (
