Herz- und Herz-Lungen- Transplantation

Schwerpunkt Herz 2014 DOI 10.1007/s00059-013-4042-5 © Urban & Vogel 2014 T. Puehler1 · S. Ensminger1 · U. Schulz1 · U. Fuchs1 · K. Tigges-Limmer1 · J...
Author: Dagmar Otto
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Schwerpunkt Herz 2014 DOI 10.1007/s00059-013-4042-5 © Urban & Vogel 2014

T. Puehler1 · S. Ensminger1 · U. Schulz1 · U. Fuchs1 · K. Tigges-Limmer1 · J. Börgermann1 · M. Morshuis1 · K. Hakim1 · O. Oldenburg2 · J. Niedermeyer3 · A. Renner1 · J. Gummert1 1 Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-

Westfalen, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Bad Oeynhausen 2 Klinik für Kardiologie, Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen,

Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Bad Oeynhausen 3 Klinik für Innere Medizin und Pneumologie, Mühlenkreiskliniken, Krankenhaus Bad Oeynhausen,

Akademisches Lehrkrankenhaus der Med. Hochschule Hannover, Bad Oeynhausen

Herz- und Herz-LungenTransplantation Indikationen, Chancen, Risiken

Indikation und Vorbereitung Herztransplantation Die häufigste zur Herztransplantation (HTX) führende Diagnose ist die symptomatische Kardiomyopathie, wobei sich diese mit 37% auf die ischämische, mit 54% auf die dilatative und mit 3% auf die kongenitale Kardiomyopathie ohne Gefäßmissbildungen verteilt. Lediglich 2,5% der Transplantationen entfallen auf eine Re-Herztransplantation, die im Zeitalter der zunehmenden Organknappheit auch ein ethisches Problem darstellt, da die Kurz- und Langzeitüberlebensraten deutlich niedriger sind als bei der primären Transplantation [1]. Obwohl Leitlinien zur Therapie vor, während und nach einer HTX existieren, werden viele Entscheidungen zentrumsabhängig und patientenadaptiert getroffen (. Abb. 1). Insbesondere sollten sämtliche Möglichkeiten der medikamentösen und adjuvanten Herzinsuffizienztherapie (vgl. Beitrag zu schlafbezogenen Atmungsstörungen) oder eine herzchirurgische Korrektur von Klappenfehlern, Hochrisiko-Bypass-Operationen bei einer ischämischen Kardiomyopathie und die Implantation von biventrikulären Schrittmachern und De-

fibrillatoren vor einer HTX bzw. einer Kunstherztherapie in Erwägung gezogen werden [2]. Eine genaue Erfassung von hämodynamischen Parametern ist im Rahmen des Evaluierungsprozesses vor einer HTX essenziell (. Tab. 1, 2). Diese können bei den Patienten im Rahmen einer Rechtsherzkatheteruntersuchung erhoben werden. Es können hiermit gleichzeitig der transpulmonale Gradient (TPG), als Differenz zwischen mittlerem Pulmonalarteriendruck (PA) und mittlerem postkapillären Verschlussdruck (PCWP), als auch kardiale Indizes und der daraus resultierende systemische (SVR) und pulmonale Widerstand (PVR) errechnet wer-

den. Der TPG sollte unter 12 mmHg liegen und der PVR 2,5 Wood-Einheiten oder weniger betragen. Wenn ein TPG über 12 mmHg vorliegt, ist die pulmonale Hypertonie (PHT) beim Empfänger meistens fixiert und eher nicht durch eine pulmonale Stauung bedingt und erhöht beim Empfänger das Risiko eines postoperativen Rechtsherzversagens [3]. Ein Test auf pulmonale Gefäßreagibilität sollte dann in jedem Fall bei einem TPG über 12 mmHg und einem PVR von mehr als 2,5 Wood-Einheiten erfolgen. Ist der PHT z. B. durch Prostazykline reversibel, kann eine HTX mit erhöhtem Risiko erfolgen, ansonsten gilt ein fixierter Hypertonus als Kontraindika-

Terminale Herzinsuffizienz

HTX

Abb. 1 7 Managment von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz

Kunstherz ("bridge-totransplant")

Kunstherzunterstützung

Konservative (Herzchirurgie, Medikamente etc.) Therapie

HLTX

Kunstherz (DestinationTherapie)

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Schwerpunkt Tab. 1  Erfassung von hämodynamischen Parametern vor HTX/HLTX im Rechtsherzkatheter

zur Evaluierung der HTX/HLTX-Patienten   Herzindex („cardiac index“, CI) Pulmonalarterieller Widerstand (PVR) Pulmonalkapillärer Verschlussdruck (PCWP) Pulmonalarterieller Druck (PA) Transpulmonaler Gradient (Differenz mittlerer PA/mittlerer PCWP) Alter VO2max Tumoranamnese

Indikation HTX 10 mmHg    

Kontraindikation HTX   >300 dyn*sec*cm-5   >40 mmHg >12 mmHg

  ≤12,0 ml/kg/min  

>65 Jahre   Malignome 7,5 µg/kgKG >0,5 µg/kgKG CI 10 mHg Gem. venöse Sättigung 1 Jahr: 60–80 µg/l - in Kombination mit m-TOR-Inhibitoren 30%ige Dosisreduktion CNI Tacrolimus Tacrolimus - im 1. Jahr: 7–9 µg/l (HTX) - im 1. Jahr: 15–16 µg/l - lebenslang: 4–6 µg/l (HTX) - lebenslang: 13–15 µg/l Everolimus   - lebenslang: 4–6 µg/l Sirolimus   Lebenslang: 4–6 µg/l (Cave: keine Zulassung für Herz und Lunge in D!) Mycophenolat-Mofetil (MMF) Mycophenolat-Mofetil (MMF) - 1,9–4,7 µg/ml Spiegelkontrolle - 1,9–4,7 µg/ml Spiegelkontrolle - zum Ausschluss von Über- und Unterdosie- zum Ausschluss von Über- und Unterdosierungen Tageszieldosis 2-mal 1500 mg rungen Tageszieldosis 2-mal 1500 mg Ambulanzvorstellungen nach HTX/HLTX - nach 10–14 Tagen, nach 6 und 8 Wochen, dann alle 3 Monate, nach 1 Jahr alle 12 Monate (EKG, Echo- oder Stressecho, Spirometrie, Labor, Jahresuntersuchung mit Tumorabklärung) und bei jeglichen Besonderheiten

Überleben der Patienten, die ab dem Jahr 2000 transplantiert wurden, ist sicherlich assoziiert mit einer potenteren und patientenangepassten Immunsuppression. Erwartungsgemäß wirkt sich die bereits vor Transplantation bestehende Komorbidität, wie z. B. eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz und ein Diabetes mellitus, negativ auf das Langzeitüberleben nach erfolgter HTX aus. Weiterhin sind die Anzahl der erfolgten akuten Abstoßungen, die genetische Übereinstimmung von Spender und Empfänger sowie Infektionen nach einer HTX für den Langzeiterfolg ausschlaggebend [1]. Bei den Infektionen spielt insbesondere die Zytomegalievirus (CMV)-Infektion für die Entstehung der sog. chronischen Abstoßung in Form der Transplantatvaskulopathie eine wichtige Rolle. Die chronische Abstoßung manifestiert sich als periphere Stenosierung und Rarefizierung der Koronararterien im Transplantat, die nicht fokal, sondern konti-

nuierlich den gesamten Gefäßbaum befällt. Die einzige Therapie im Fall einer bestehenden massiven Transplantatvaskulopathie ist die Re-HTX. Nachhaltig effektive therapeutische Maßnahmen zur Prävention oder zur Therapie der Vaskulopathie gibt es zurzeit noch nicht, und dieses Gebiet ist nach wie vor Gegenstand aktiver Forschung [24, 25].

Herz-Lungen-Transplantation Die Sterblichkeit nach HLTX in Deutschland lag 2010 bei 18,8% nach 30 Tagen [23]. Dies spiegelt sich auch in den aktuell publizierten Daten der ISHLT wieder, die ebenfalls eine erhöhte Sterblichkeit in der Frühphase nach HLTX gegenüber der alleinigen LTX aufweist. In dieser Phase sind das Transplantatversagen (27%), technische Komplikationen (22%) und die Nicht-CMV-Infektionen (18%) die häufigsten Todesursachen nach HLTX. Die Überlebensraten im

Langzeitverlauf liegen nach 3 Monaten bei 71%, nach 1 Jahr bei 63%, nach 5 Jahren bei 44% und nach 10 Jahren bei 31%. Ähnlich wie bei der HTX kann in den letzten Jahren von 1982 bis 2011 auch bei der HTLX eine Verbesserung der Überlebensraten verzeichnet werden. Dies ist hauptsächlich auf eine Verbesserung der Operationstechnik, der Organkonservierung und auch der Empfängerselektion zurückzuführen. Die Patienten, die das erste Jahr überleben, haben eine mediane Überlebenszeit von 10 Jahren, wobei es keinen Unterschied im Überleben zwischen den verschiedenen Diagnosegruppen gibt. Eine multivariate Risikofaktorenanalyse zeigt, dass das Spenderalter zur HLTX ein unabhängiger Risikofaktor für die Einjahressterblichkeit ist. Die chronische Abstoßung im Langzeitverlauf manifestiert sich zu allen Zeitpunkten etwa doppelt so häufig an der Lunge im Vergleich zum Herzen. Somit ist die Lunge das führende Organ in der Entwicklung der chronischen Abstoßung, da es bereits nach 3 Jahren in 29%, nach 5 Jahren in 42% und nach 10 Jahren in 59% der Fälle zur Entwicklung eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms (BOS) kommt [26].

Immunsuppression Die Transplantation der thorakalen Organe erfolgt nicht nach immunologischen Kriterien wie bei den Nieren, sondern blutgruppenkonform und passend zu Größe und Gewicht von Spender und Empfänger. Eine AB0-inkompatible HTX ist mit respektablen Ergebnissen insbesondere bei Kindern mehrfach beschrieben worden und in Ausnahmefällen akzeptiert [27]. Die entstehenden immunologischen sowohl zell- als auch blutvermittelten Reaktionen müssen nach der Transplantation medikamentös unterdrückt werden. Bei dieser MHC (Major-Histokompatibilitätskomplex)-vermittelten lymphozytären T- und B-Zell-Antwort hat sich eine unspezifische Lymphozytendepletion direkt nach der Transplantation in den meisten Transplantationszentren durchgesetzt. Diese wird heutzutage mit Antithymozytenantikörpern (ATG) durchgeführt. Eine Reduktion der Zahl der akuten AbHerz 2014 

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Schwerpunkt stoßungen konnte nach HTX und nach LTX in retrospektiven Datenbankanalysen nachgewiesen werden [28, 29]. Für den langfristigen Erfolg nach HTX und HLTX spielt die Basisimmunsuppression mit der Unterdrückung von Interleukin-2 in der Signalkaskade des Immunsystems eine entscheidende Rolle. Hierdurch wird eine Immunmodulation ohne zytostatische Therapie erreicht. Das seit 1969 bekannte und sicherlich am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum Ciclosporin A bindet intrazellulär an Cyclophyllin und hemmt somit die Calcineurin- und damit die Interleukin-2-Produktion. Ein weiterer sog. Calcineurininhibitor (CNI) ist Tacrolimus, welches den nahezu gleichen Wirkungsmechanismus besitzt, jedoch ein anderes Nebenwirkungsspektrum aufweist. Das weltweit am häufigsten angewandte Immunsuppressionsprotokoll besteht aus 3 Säulen: F Calcineurininhibitor, F Zytostatikum [z. B. Azathioprin und neuerdings Mycophenolat-Mofetil (MMF)], F Cortison als unspezifischer Entzündungshemmer. MMF hemmt die De-novo-Purinsynthese lymphozytenspezifisch [1, 26]. Ein neueres Medikament mit einem synergen Wirkungsansatz ist Sirolimus bzw. das daraus weiterentwickelte Derivat Everolimus. Diese Makrolide binden an mTOR („major target of rapamycin“) und hemmen seine Aktivität. Die Folge ist, dass insbesondere die Lymphozyten in der G1-Phase des Zellzyklus verharren und nicht weiter proliferieren. Weiterhin ist ein antiproliferativer Effekt durch die Blockade von Wachstumsfaktoren beschrieben Diese spielen insbesondere eine Rolle in der Entstehung der chronischen Transplantatvaskulopathie (TVP) und des BOS, und es konnten hier bereits mTOR-Inhibitoren erfolgversprechend eingesetzt werden [29, 30]. Weiterhin spielen diese beiden Substanzen eine Rolle in der CNI-freien Immunsuppression bei chronischer CNI-Nierentoxizität [30, 31, 32, 33]. Neben der klassischen Immunsuppression werden aber auch Fettsenker und ACEHemmer unterstützend zur Vermeidung

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der TVP eingesetzt [33, 34, 35]. Neuere Forschungsergebnisse zeigen, dass auch die Thrombozyten neben den T- und BZellen einen Einfluss auf die TVP haben. Insbesondere mit der Kombination aus mTOR-Inhibitoren und Thrombozytenfunktionshemmern konnten tierexperimentell die TVP und die chronische Abstoßung nach Lungentransplantation signifikant reduziert werden [36, 37].

Nachbetreuung Die postoperative Nachbetreuung von HTX- und HLTX-Patienten sollte in Spezialambulanzen erfolgen. Hier gibt es zu den Vorstellungsintervallen und Untersuchungen zentrumsspezifische Unterschiede (. Tab. 4). Akute Abstoßungen werden in den meisten Zentren heutzutage invasiv durch die histologische Aufarbeitung von Rechtsherzbiopsaten diagnostiziert, klassifiziert und kontrolliert [38]. Da durch die Rechtsherzbiopsien in etwa 6% der Fälle Komplikationen, wie z. B. Trikuspidalklappeninsuffizienzen, Arrhythmien, AV-Block-Bilder und Perikardergüsse, auftreten können, wird die Abstoßungsdiagnostik auch abweichend vom diesem Goldstandard nicht-invasiv durch die Echokardiographie und die Elektrokardiographie überwacht [39, 40]. Der Stellenwert der in den ISHLTGudelines empfohlenen Genexpressionsanalyse (AlloMap) als Alternative zur bereits praktizierten Abstoßungsdiagnostik ist noch nicht klar ersichtlich [41]. In Deutschland gibt es momentan noch keine geregelte Kostenerstattung für dieses neue Verfahren. Eine Linksherzkatheteruntersuchung mit intravaskulärem Ultraschall oder eine Stressechokardiographie sollte in jedem Fall regelmäßig durchgeführt werden, um eine Transplantatvaskulopathie frühzeitig zu erkennen [42, 43]. Bei der postoperativen Betreuung von Lungentransplantaten wird hauptsächlich die Lungenfunktionsprüfung, und hier insbesondere FEV1 und MEF 25/50, zur Diagnostik der akuten Abstoßung verwendet und zur Festlegung der BOS-Stadien eingesetzt [44]. Außerdem werden regelmäßige Bronchoskopien zur Beurteilung der Anastomosenverhältnisse und zur Gewinnung einer bronchoal-

veolären Lavage eingesetzt. Diese kann zur Diagnostik einer Infektion sowie einer akuten Abstoßung dienen. Weiterhin ist die Durchführung von transbronchialen Biopsien ein wichtiger Bestandteil in der Diagnostik von akuten und chronischen Abstoßungen [45]. Im Langzeitverlauf nach HTX und HLTX spielen insbesondere virale CMVInfektionen, Hauttumoren und medikamententoxische Nebenwirkungen eine Rolle, ebenso Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus [46, 47, 48].

Fazit für die Praxis F Die HTX und die HLTX sind der Goldstandard in der Therapie der terminalen Herzinsuffizienz. Es müssen klare Indikationen und Kontraindikationen definiert sowie ein klares Selektionieren der Spender und eine suffiziente postoperative Betreuung erfolgen, um einen nachhaltigen Erfolg nach HTX und HLTX für die Patienten zu ermöglichen. F Durch das andauernde Problem der Organknappheit müssen insbesondere längere Wartezeiten der hochdringlichen auf eine HTX wartenden Patienten akzeptiert werden. Daher kommen hier Alternativen wie z. B. die Implantation von Herzunterstützungssystemen vermehrt zum Einsatz. Bei den seltener werdenden Krankheiten und Indikationen, die zu einer HLTX führen, ist die Überbrückung zur HLTX mit einer ECLS in den seltensten Fällen nötig und bleibt lediglich hochspezialisierten Zentren vorbehalten. F Die Entwicklung neuer Immunsuppressiva hat in den letzten Jahren eine Verbesserung des Transplantatüberlebens nach HTX und HLTX ermöglicht. Insbesondere im Bereich der TVP und der BOS konnte durch Proliferationshemmer eine Verlangsamung der Progredienz erzielt werden. F In den nächsten Jahren werden anstehende Änderungen in den gesetzlichen Organverteilungsregelungen, Weiterentwicklungen in der Kunstherztherapie und die Entwicklung

neuer selektiver Immunsuppressiva sicherlich einen nachhaltigen Einfluss auf die Therapie der terminalen Herzinsuffizienz und die Ergebnisse nach HTX und HLTX haben.

Korrespondenzadresse PD Dr. T. Puehler Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum NordrheinWestfalen, Universitätsklinikum der RuhrUniversität Bochum Georgstr. 11, 32545 Bad Oeynhausen [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  T. Puehler, S. Ensminger, U. Schulz, U. Fuchs, K. Tigges-Limmer, J. Börgermann, M. Morshuis, K. Hakim, O. Oldenburg, J. Niedermeyer, A. Renner und J. Gummert geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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