Genes en pedigrees Cap III
• Herencia mendeliana – Alteración de un único locus – 1 carácter = muchos genes – Propiedades del carácter (fenotipo): • ...
• Herencia mendeliana – Alteración de un único locus – 1 carácter = muchos genes – Propiedades del carácter (fenotipo): • Semidominante – carácter intermedio del heterocigota
• Dominante- Recesivo – No hay en los machos en aquellos genes ligados a los cromosomas sexuales.
• Patrones de herencia mendeliana – Autosomal: dominante - recesivo – Caracteres ligados al X: dominante - recesivo – Caracteres ligados al Y 1
cap III
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Autosómico Dominante ･An affected person
usually has at least one affected parent ･ Affects either sex. ･ Transmitted by either sex. ･ A child of an affected ! unaffected mating has a 50% chance of being affected (this assumes the affected parent is heterozygous, which is usually true for rare conditions).
cap III
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MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA ･ Affected people are usually born to unaffected parents. ･ Parents of affected people are usually asymptomatic carriers. ･ There is an increased incidence of parental consanguinity. ･ Affects either sex. ･ After the birth of an affected child, each subsequent child has a 25% chance of being affected.
Autosómico Dominante
Autosómico Recesivo
Ligado al X Recesivo 3
cap III
• Fenotipos ligados al cromosoma X • (recordar inactivación al azar)
– Portadores de condiciones recesivas ligadas al X a veces manifiestan los signos. – Los machos siempre afectados – Heterocigotas de condiciones dominantes son afectados en forma variable y usualmente más leves – Fenotipo en hembras: » Producto circulante: se compensa el efecto. » Producto localizado: depende del grupo celular afectados
– A veces una característica recesiva se manifiesta severamente porque las células de un tejido particular inactivaron al X normal. cap III
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MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Autosómico Dominante
Autosómico Recesivo cap III
Ligado al X Recesivo
• Affects mainly males. • Affected males are usually born to unaffected parents; the mother is normally an asymptomatic carrier and may have affected male relatives. • Females may be affected if the father is affected and the mother is a carrier, or occasionally as a result of non-random X-inactivation. • There is no male-to-male transmission in the pedigree (but matings of an affected male and carrier female can give the appearance of male to male transmission. 5
Inactivación no al azar del cromosoma X
cap III
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MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
Ligado al X Dominante • Affects either sex, but more females than males. • Females are often more mildly and more variably affected than males. • The child of an affected female, regardless of its sex, has a 50% chance of being affected. • For an affected male, all his daughters but none of his sons are affected.
Ligado al Y 7
cap III
MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA
• Probablemente no hay enfermedades ligadas al Y • Hembras son normales sin el Y • Serían rápidamente reconocidas • Pueden alterar las funciones sexuales específicas del hombre.
cap III
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MODELOS BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA Ligado al X Dominante
• Affects only males. • Affected males always have an affected father (unless there is a new mutation). • All sons of an affected man are affected. cap III
Ligado al Y
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• Determinar el modo de transmisión de una determinada condición es importante para los consejeros genéticos.
cap III
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Un gen una enfermedad? • Una determinada enfermedad es siempre causada por la alteración de un gen específico? • Implica un gen una enfermedad?
– Heterogeneidad de Loci – Heterogeneidad alélica
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cap III
• Heterogenidad de locus – La misma enfermedades puede ser causadas por mutaciones en diferentes Loci. – En general se presentan en condiciones que involucran vías metabólicas complejas. » Fig. 3.3
• Enfermedades y defectos del desarrollo en gral representan fallas en vías metabólicas.
cap III
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COMPLEMENTACIÓN Padres con pérdida de la audición (autosómico recesivo)
hijos con audición normal
Los hijos serán normales siempre que los padres lleven mutaciones en distintos genes
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cap III
• Heterogeneidad alélica – Distintas enfermedades pueden ser causadas por diferentes mutaciones en alelos del mismo gen. • Cuantitativas – Distrofina » Parcialmente inactivo: Becker muscular distrofia » Inactivo: Duchenne muscular distrofia (letal)
• Cualitativas – Inactivación del receptor de andrógenos » 46, XY > desarrolla como hembra – Expansión de una corrida de codones de glutamina en el mismo receptor » Atrofia muscular espino bulbar
cap III
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Herencia mitocondrial • Genoma mitocondrial pequeño replicación propensa a errores mayor nº de replicaciones
• Herencia materna » Fig. 3.4A
• homoplasmia: – todos los genomas llevan la misma mutación.
• Heteroplasmia – gran heterogeneidad en la manifestación clínica » pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño. 15
cap III
Pedigrees de Enfermedades Mitocondriales
cap III
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Herencia mitocondrial • Genoma mitocondrial pequeño replicación propensa a errores mayor nº de replicaciones
• Herencia materna » Fig. 3.4A
• Homoplasmia: – todos los genomas llevan la misma mutación.
• Heteroplasmia – gran heterogeneidad en la manifestación clínica » pocas mitocondrias dan origen a las mitocondrias del niño.
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cap III
Pedigrees de Enfermedades Mitocondriales Ej.: atrofia del nervio óptico (enfermedad hereditaria): repentina e irreversible perdida de la visión. Enf. mitocondrial, afecta mayoritariamente hombres (gen ligado al sexo ?). Fig 3.4B
cap III
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Complicaciones en los pedigree básicos • I. Condiciones recesivas comunes en la población puede dar un patrón pseudodominte. » Ej.: grupo sanguíneo » Fig. 3.5 A
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cap III
Complicaciones en los pedigree básicos • I. Condiciones recesivas comunes en la población puede dar un patrón pseudodominte. » Ej.: grupo sanguíneo » Fig. 3.5 A
• II. No penetrancia – Falta de manifestación en la condición dominante – Penetrancia de un carácter: » Es la probabilidad de que una persona con el genotipo adecuado manifieste el carácter Que importancia tiene ?? » fig 3.5 B (II2: padre e hijo afectados, ella sana. – causas
cap III
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COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
No penetrancia Caracteres que ocasionalmente saltan una generación Lleva el gen mutante, pero es fenotípicamente normal.
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cap III
– Penetrancia reducida
Continuación
» Penetrancia relacionada con la edad: Enfermedades que se manifiestan en el adulto. » La aparición tardía podría estar relacionada con: » ! lenta acumulación de una sustancia tóxica » ! lenta muerte celular en un tejido » ! no reparación de daños producidos por el ambiente.
Ej. Huntington
• III. Expresión variable • No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos. • Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre los alelos. » fig 3.5 C
• Anticipación: (un tipo de expresión variable) – Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados. – Distrofia miotónica – Huntington
cap III
» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma está relacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende a aumentar a través de las generaciones.
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COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
!Condiciones dominantes
variable expresión
Ej: síndrome de Waardenburg. Diferentes miembros muestran distintas facetas del síndrome. "
Misma causa que en no penetrancia
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cap III
– Penetrancia reducida
Continuación
» Enfermedades que se manifiestan en el adulto (en este caso penetrancia relacionada con la edad) » La aparición tardía podría estar relacionada con: » ! lenta acumulación de una sustancia tóxica » ! lenta muerte celular en un tejido » ! no reparación de daños producidos por el ambiente.
Ej. Huntington
• III. Expresión variable • No penetrancia y expresión variable asociadas a caracteres dominantes más que a recesivos. • Las condiciones dominantes son mas variables que las recesivas debidas al balance entre los alelos. »
fig 3.5 C
• Anticipación: (un tipo de expresión variable) – Síndrome X frágil (retardo mental con signos físicos variados. – Distrofia miotónica (fig.) – Huntington (fig.)
» La severidad de la enfermedad o el inicio de la misma está relacionado con el largo de las repeticiones. Este tiende a aumentar a través de las generaciones. 24
cap III
–
Anticipación
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cap III
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
•IV. Imprinting –ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando son heredados de un progenitor particular. –Fig.
•V. Letalidad en machos –caracteres dominantes ligados al X »muerte de los machos antes de nacer »Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad solo nacen la mitad).
Pequeña estatura. Obesidad. Hipogona dismo. Dificultad es en el aprendizaj e.
cap III
Prader-Willi
Angelman
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COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
•IV. Imprinting –ciertos caracteres autosomales dominantes solo se manifiestan cuando son heredados de un progenitor particular.
•V. Letalidad en machos –caracteres dominantes ligados al X »muerte de los machos antes de nacer »Uno vería que afecta a la mitad de las hijas y no a los machos (en realidad solo nacen la mitad).
VI. Mutaciones nuevas • Selección vs Mutación Reproducción reducida en enfermedades genéticas graves. • Condiciones recesivas son poco afectadas por la selección. • Condiciones dominantes severas muestran mayor frecuencia de nuevas mutaciones. • Condiciones recesivas severas ligadas al X muestran alta tasa de nuevas mutaciones. " El gen es expuesto a la selección natural cuando esta presente en hombres.
cap III
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VI. Mutaciones nuevas Mosaicos: – Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento. • Mutaciones post-cigóticas – dan origen a mosaicos. – frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación – células en un organismo 10 13.
• “Somos un mosaico para innumerables enfermedades genéticas”. – Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo. » causas: » 1. Proliferación anormal (cáncer) » 2. La mutación ocurre en un embrión temprano » Fig. 3.9 – Mosaicos de la línea germinal » Parejas con más de un chico con una enfermedad dominate seria
cap III
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MOSAICOS Y QUIMERAS
Mosaicos: 2 o más líneas genéticamente diferentes provenientes de un zigoto. El cambio genético puede ser una mutación, un cambio numérico o estructural de los cromosomas, o lyonización. cap III
Quimeras: derivan de 2 zigotos, generalmente normales pero genéticamente distintos.
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Mosaicos – Las mutaciones se pueden generar en cualquier momento. • Mutaciones post-cigóticas – dan origen a mosaicos. – frecuencia de mutaciones 10-7 /gen y generación – células en un organismo 10 13.
• “Somos un mosaico para innumerables enfermedades genéticas”. – Si esta afectado un gran nro de células > riego para el individuo. » causas: » 1. Proliferación anormal (cáncer) » 2. La mutación ocurre en un embrión temprano
– Mosaicos de la línea germinal » Parejas con más de un chico con una enfermedad dominante seria.
cap III
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MOSAICOS
Mutante Normal
Mosaicismo Germinal en Osteogénesis Imperfecta (Autosómica Dominante) 33
cap III
COMPLICACIONES EN LOS MODELOS BÁSICOS
resumen
I. Condiciones recesivas comunes • II. Penetrancia del caracter •
" No penetrancia " Reducida
•
III. Expresión variable
• • •
• Anticipación IV. Imprinting V. Letalidad en machos VI. Mutaciones nuevas
cap III
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Factores que afectan la frecuencia de los genes Ley de Hardy - Weinberg – Condición: cruzamientos al azar
• Pool de genes – p(A1) = p – p(A2) = q » p(A1A2) = 2pq » p(A1A1) = p2 » p(A2A2) =q2 » Que sucede en caracteres ligados al sexo? Box 3.3
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cap III
DISTRIBUCIÓN DE HARDY-WEINBERG
cap III
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EJEMPLOS:
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cap III
Factores que afectan la frecuencia de los genes Ley de Hardy - Weinberg – Condición: cruzamientos al azar
• Pool de genes – p(A1) = p – p(A2) =q » p(A1A2) = 2pq » p(A1A1) = p2 » p(A2A2) =q2 » Que sucede en caracteres ligados al sexo? Box 3.3
– Porque se mantiene los genes mutantes? • Selección natural vs nuevas mutaciones • Ventaja del heterocigota cap III
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• Las enfermedades de herencia mendeliana importantes son comunes y serias – porque? • 1. Alta frecuencia de mutación. » Ej. DMD.
• 2. Propagación de premutaciones no patogénicas » (síndrome del X-frágil)
• 3. Los síntomas aparecen después de la edad de reproducción. » Ej. Huntington
• 4. En enfermedades recesivas comunes y serias en gral es por ventaja del heterocigota. » Si existe - aunque sea pequeña, la mutación se mantiene aún en ausencia de mutaciones nuevas. Ej.: Fibrosis quística 39
cap III
Caracteres Mendelianos vs Caracteres Cuantitativos o Multifactoriales No hay distinto tipos de genes: mendelianos vs cuantitativos Si Diferentes Mutaciones que: – inactivan el gen – modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.
Factores ambientales Fig. 3.10
• Caracteres cuantitativos • Quantitative trait loci (QTLs) Dependen de 2 o más loci oligogénicos o poligénicos Fig. 3.11 cap III
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cap III
Caracteres mendelianos vs caracteres cuantitativos o multifactoriales No hay distinto tipos de genes. Diferentes Mutaciones que: – inactivan el gen – modifican la expresión >> variantes comunes no patogénicas.
Factores ambientales Fig. 3.10
• Caracteres cuantitativos • Quantitative trait loci (QTLs) Dependen de 2 o más loci oligogénicos o poligénicos Fig. 3.11 cap III
