Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi Diyabet ve Hızlandırılmış Ateroskleroz Statinler – fibratlar 49. ULUSAL DiYABET KONGRESi. 20-Nisan-2013-Antalya

Prof.Dr.M.Sait Gönen Endokrinoloji ve Metabolizma Hast.Uzmanı

• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi • Diyabetik Dislipidemi • Statinler • Fibratlar



Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre dünyada ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler hastalıklar ilk sırada yer almaktadır

• Tüm global ölümlerin %30 • 2005’de 17.5 milyon ölüm

Kanser + kronik solunum hastalığı + Diyabet %22

Bulaşıcı hastalıklar Anne ve çocuk sağlığı ve beslenme eksiklikleri %30

– 7.6 milyon kalp krizi – 5.7 milyon inme

• 2015’den itibaren her yıl 20 milyon ölüm

Kardiyovasküler hastalık %30

Diğer kronik hastalıklar %9

Kazalar %9

Epidemiyolojik kanıtlar aterosklerozun multifaktöryel olduğunu ve pek çok risk faktörününde etkisinin olduğunu göstermiştir - Hiperlipidemi - Hipertansiyon - Sigara - Diyabet - Fiziksel İnaktivite - Düşük HDL-K düzeyleri - Hiperhomosisteinemi - Hiperkoagulabilite Grundy SM,et al. For the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004

Aterosklerotik süreç çocukluk döneminde başlar ve dislipidemi ile yakından ilişkilidir Yaş (yıl) 70

İnfarkt

İnme

Gangren

Anevrizma

60 50 40

Klinik tablo Kalsifikasyon, komplike lezyon: hemoraji, ülser, tromboz

30 Fibröz plak

20 Yağlı çizgilenme

10 0 Hong et al, Korean Circ J, 40: 1-9, 2010

Ateromlar; • hücresel elemanlar • kollojen ve • lipidleri içeren kompleks lezyonlardır. Lezyonun ilerlemesi başlıca içerisindeki nonesterifiye kolesterol ve kolesterol esterlerine dayandırılabilir.

LiPİDLERİN FONKSİYONLARI Kolesterol ve fosfolipidler: Plazma membranlarının ve miyelinin yapısal bileşenleri Kolesterol: Steroid hormonların ve safra asitlerinin öncül maddesi Trigliseritler ve serbest yağ asitleri: Metabolizma için önemli bir enerji kaynağı

Aterojenik Lipoproteinler;

• LDL-K (B-100 apolipoprotein içeren) • IDL-K • VDL-K, • Lp(a)

Ölüm/ 1000 hasta yılı

Koroner kalp hastalığı olan ve olmayan hastalarda bazal plazma kolesterol konsantrasyonu ile 10 yıllık kardiyovasküler ölüm oranı ilişkisi

Koroner kalp hastalığı olmayan

Koroner kalp hastalığı olan

Pekannen et al, N Engl J Med, 322: 1700, 1990

4-Yıllık Olay Oranı, %

Ve Statin Tedavisinde Major Vasküler Olaylar

HDL

1.YIL

• Ateroskleroz ve Hiperlipidemi, • Diyabetik Dislipidemi, • Statinler, • Fibratlar

Diyabetiklerin Üçte İkisi Kardiyovasküler Hastalıklar Nedeniyle Hayatlarını Kaybetmektedirler •

Diyabetli hastalarda KKH, inme ve periferik vasküler hastalık dahil olmak üzere makrovasküler komplikasyonlar başlıca morbidite ve mortalite sebepleri arasındadır Diyabetli hastalarda mortalite sebepleri

Diğer %67

KKH, inme ve periferik vasküler hastalık

Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28’den uyarlanmıştır.

Diyabetin istenmeyen vasküler etkilerinin altında yatan fizyopatoloji;

• Oksidatif stres,

• Endotel işlev bozukluğu, • Trombozda artma, • Dislipidemi Arasındaki karmaşık etkileşimden oluşmaktadır.

Circulation 2003;108(12):1527-32

Diyabetik Dislipidemi  Trigliserid ↑ VLDL ↑  HDL ↓  LDL küçük-yoğun B tipi ↑

Aterojenik Triad

Hipertrigliseridemi • Vakaların %50 sinde vardır ve glisemi kontrolü ile yakından ilişkilidir • Asıl neden aşırı VLDL yapımı ve TG zengin lipoproteinlerin klirensinin azalmasıdır • TG >500 mg/dl ise • • • • •

genetik lipid metabolizma kusuru aşırı alkol alımını hipotiroidi renal yetmezlik glukokortikoid, beta bloker, estrojen tedavisi

HDL • Trigliseridden zengin lipoproteinlerin katabolizmasının azalması HDL düşüşüne neden olur • TG zengin lipoproteinlerin hidrolizinin azalması HDL için yüzey remnantlarının azalmasına neden olur • CETP aracılığı ile VLDL ile HDL arasında KE ve TG transferi olur. TG’den zengin hale gelen HDL’nin katabolizması artar

• HDL glikasyonu, klirensi süratlenir • Apo A1 katabolizması artar • Apo A1 in glikasyonu sonucu LCAT aktivitesi azalır J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3379-84

LDL • Diyabetik hastalarda LDL-K düzeyleri genellikle normal veya hafif yüksektir • İyi glisemik kontrollü diyabetiklerde belirgin LDL yüksekliği ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik kusurları düşündürür • LDL yüksekliği; • LDL klirensindeki azalma • LDL glikozillenmesi • hepatik LDL reseptör aktivitesinin azalmasına bağlıdır

Diyabetiklerde LDL-K Düzeylerinin “Normal” Olması Yanıltıcı Olabilir.. Küçük, Yoğun LDL-K Partikülleri apoB Daha Aterojeniktir

LDL-K

Diyabet yok

Diyabet var

LDL partikülleri

LDL partikülleri

Daha Fazla apoB içeren küçük, yoğun LDL

“Normal” LDL-K düzeyi,ancak: “Normal” LDL-K düzeyi

LDL partiküllerinin sayısı ApoB konsantrasyonu Yüksek

Düşük

KKH riski Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582’den uyarlanmıştır.

Küçük ve yoğun LDL-C parçacıkları; • Arter duvarına daha kolay girebildiğinden, • Daha fazla endotelyal işlev bozukluğu ortaya çıkartabildiğinden, • Tromboksan oluşumunu arttırabildiğinden • Oksidasyona daha yatkın olduğundan, LDL-C parçacıklarından daha fazla aterojeniktir.

Tip 2 diyabetik hastalarda LDL-K düzeyi 70 mg/dl gibi oldukça düşük değerlerden başlanarak değerlendirildiğinde: her 10 mg/dl LDL-K artışı KVH riskini %12 artırmaktadır.

Howard BV, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:830-835

Diyabetik dislipidemi tedavisinde Hedef ne olmalıdır?

Hedefe nasıl ulaşılmalıdır?

Diyabetik Dislipidemi tedavisinde

Hedef

Primer Önleme

Hedef

LDL

Hipolipidemik İlaçların etkileri LDL %

HDL %

Trigliserid %

Statinler

20-55 ↓

5-15 ↑

0-35 ↓

Safra asidi bağlayıcılar

10-30↓

0-10 ↑

0-10 ↑

Fibratlar

0-15↓

5-15 ↑

20-50↓

Niacin

10-25↓

10-30 ↑

20-50↓

Ezetimib

15-25↓

1-3 ↑

10-20↓

Balık yağı

-

-

15-47 

Statin tedavisine ne zaman başlanmalıdır? Yaşam tarzı değişikliklerinden sonra?

Glisemik kontrolden sonra? LDL düzeyine göre?

LDL > 130

KVH yok

LDL > 100

KVH var

Bağımsız olarak hemen?

Diyabetik dislipidemide hedef

Primer Sekonder

NCEP-ATP III 2001

ADA 2001

LDL < 100 mg/dl * < 70 mg/dl Non HDL-K (Total K-HDL) < 130 mg/dl

LDL < 100 mg/dl * (% 30 ) HDL > 40 E 50 K TG < 150 mg/dl

* NCEP III update 2004 Circulation 110:227,2004 * D. Care 27:515-35 2004

Revize edilmiş ATP III ve ADA’ya göre diyabette statine başlama önerileri 

NCEP-ATP III update 2004 circulation 110:227  LDL > 100 mg/dl ise statin başlanmalı  LDL < 70 mg/dl olmalıdır.

 ADA update

2004 D.Care 27:515-35

 40 yaş üstünde  T. Kolesterol > 135 mg/dl ise

Statin başlanmalı ve başlangıç LDL düzeyinden bağımsız olarak LDL % 30 oranında düşürülmelidir!

Öneride bulunan kılavuzlar  ATP III NCEP (2004)

 ADA 2010-2011-2012-2013  ESC-EASD-IDF (2007)  İngiliz Kılavuzu(Diabetes UK-Heart UR,2005, BCS-

BHS)  Kanada (CCS) Kılavuzu(2006)  Avustralya Kılavuzu  TEMD Klavuzu

Diyabette LDL düşürmede güncel hedef

“ The lower is better” hipotezi !

Diyabetik Hastalarda Hiperlipidemi Tedavi Hedefleri



LDL kolesterol

40 mg/dl



Trigliserid

204

LDL/HDL >5

Helsinki Heart Study sub analizi, n:4022 Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.

The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial •Tip 2 diyabette yapılmış büyük çalışmalardan biridir(n:9795 hasta), •Dislipidemisi olan ve olmayan diyabetiklerde fenofibratın KV hastalıkları önleyici etkisi araştırılmıştır,

•Önceden KVH olmayan 7664 hastayı içeren tip 2 diyabette çalışılmış en büyük primer korunma çalışmalarındandır,

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Başlangıç bulguları; Total populasyon: 9,795 Erkek cinsiyet(%)

62.7 Önceden KV hast.olmayan (%) 78.3 Diyet + 1 OAD ile kontrol edilen DM (%)59.5 Ortalama DM süresi(yıl) 5 Ort. HbA1c (%) 6.9

Diyabetik komplikasyonlar (%) Retinopati Nefropati Lipid parametreleri (mg/dl [mmol/L]) Total kolesterol (ort.) LDL-kolesterol (ort.) HDL-kolesterol (ort.) Trigliseridler (ort.)

8.3 2.8 194 [5.0] 119 [3.1] 42 [1.1] 153 [1.7]

Dislipidemi (%)* * TG > 150 mg/dl (1.7 mmol/L) ve HDL-c < 40 mg/dl (1 mmol/L) erkekler veya < 50 mg/dl (1.3 mmol/L) kadınlar için

38

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

FIELD: Kardiyovasküler Yararlar %11 Azalma P=.035 13,9

14

Plasebo Fenofibrat

Olay oranı , %

12 10 8 6

12,5

%21 Azalma P=.003

%11 Azalma P=.16 %24 Azalma P=.01

5,9 5,2

4,2

4

7,4

%19 Artış P=.22

5,9

3,2 1,9

2

2,2

0 KKH olayları* CHD sonlanım) events (Primer

Nonfatal MI

KKH ölüm

Nonfatal MI CHD

*Nonfatal MI ve KKH ile ölüm, †KKH olayları, stroke, KVH ile ölüm, revaskülarizasyon

Total KVH Koroner Death Total CVD Coronary † olayları Revaskülarizasyon (Sekonder sonlanım) Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.

Mikrovasküler hastalık;Retinopati Retinopati nedeniyle laser tedavisi gereksinimi

%-30 6 of patients Percentage yüzdesi Hastaların

%5.2 5.2%

P=0.0003

5 4

%3.6 3.6%

3

“Fenofibrat grubundaki bu etki glisemik kontrol, kan basıncında görülen minör azalma ve beraberinde kullanılan diğer ilaçlardan bağımsız idi”

2 1 0

Plasebo Placebo

Fenofibrat

Fenofibrate

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Mikroalbuminuri progresyonu Azalma

Değişmedi

İlerleme

Plasebo

400

3654

539

(n=4900)

(%8.2)

(%74.6)

(%11.0)

462

3583

466

(%9.4)

(%73.2)

(%9.5)

Fenofibrat (n=4895)

Mann-Whitney test:P=0.002

Albuminuria status categories: Normal: