Vol 20 Nº 1 - Enero-Marzo 2009 pp 1-64 ISSN 0716-8594

Gastroenterología Latinoamericana

SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGÍA •

ASOCIACIÓN CHILENA DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA 1

•

ASOCIACIÓN CHILENA DE HEPATOLOGÍA

Gastroenterología Latinoamericana ISSN 0716-8594

Publicación Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología La Revista Gastroenterología Latinoamericana es el órgano oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología, la Asociación Chilena de Hepatología y de la Asociación Chilena de Endoscopia Digestiva. En ella se publican trabajos originales, revisiones de temas de actualidad, casos clínicos de interés en la práctica de la especialidad, documentos emitidos por la Sociedad Chilena de Gastroenterología así como de las Asociaciones. Además constituye el silabus de nuestras dos actividades científicas anuales, el Curso de Actualizaciones y nuestro Congreso de la especialidad.

La Revista Gastroenterología Latinoamericana está incluida en la base de datos de: • LILACS - BIREME Gastroenterología Latinoamericana (ISSN 0716-8594) es publicada en forma trimestral por Editorial IKU, María Cristina Illanes H. Fono: 2126384; Email: [email protected] Oficina comercial: El Trovador 4280 oficina 909, Fono: 3425004, Las Condes, Santiago, Chile. E-mail: [email protected] pág web: www.socgastr.cl/revistas.htm Prohibida su reproducción total o parcial con fines comerciales sin autorización escrita del Editor. 2

Vol 18

Gastroenterología Latinoamericana

Nº 3 - Julio-Septiembre 2007 pp 255-340 ISSN 0716-8594

Editor en Jefe:

Carlos Defilippi Caffri Universidad de Chile

Co-Editor:

Rodrigo Quera Pino Clínica Las Condes

Editores Honorarios:

Pedro Llorens Kyoichi Nakamura (Japón)

Comité Editorial: Marco Arrese Zoltán Berger Sandra Hirsch Alex Navarro Rodrigo Zapata

Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile Hospital Clínico Universidad de Chile INTA Universidad de Chile Clínica Santa María Hospital Clínico Universidad de Chile Hospital Salvador, Universidad de Chile. Clínica Alemana

Secretaria Revista: Sra. Isella Calderón

CHILENA ROENTEROLOGÍA

Vol 20 Nº 1 - Enero-Marzo 2009 pp 1-64 ISSN 0716-8594

Producción: María Cristina Illanes H. [email protected]

3

SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGÍA DIRECTORIO (Junio 2008-Junio 2010)

Presidente Vicepresidente Past-Presidente Secretario General Tesorero Comité Científico Directores

: : : : : : :

Fernando Fluxá García Ricardo Santander Duch Zoltán Berger Fleiszig Rodrigo Quera Pino Jaime Lubascher Correa Ricardo Santander Duch Carlos Barrientos Cabezas Raúl Correa Velasco Ricardo Latorre Martín Ana María Madrid Silva Arnoldo Riquelme Pérez Roque Sáenz Fuenzalida Rodrigo Zapata Larraín

Carlos Bustos Medina Sylvia Cruchet Muñoz Jorge Maira Sommer Jaime Pinto Devia Sergio Rubel Cohen Jorge Valenzuela Escobar

ASOCIACIÓN CHILENA DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA Presidente Vicepresidente Past-Presidente Secretario Directores

: : : : :

Sergio Rubel Cohen Raúl Araya Jofré René Estay Gutiérrez Raúl Araya Jofré Nelly Espinosa Pizarro Roberto Nazal Sabaj Claudia Defilippi Guerra Román Cabezón Gil Freddy Squella Boers

Eduardo Maiza Rodríguez Solange Agar Farné Pablo Cortés González Alex Navarro Reveco

ASOCIACIÓN CHILENA DE HEPATOLOGÍA Presidente Vicepresidente Past-Presidente Directores

4

: : : :

Rodrigo Zapata Larraín Alejandro Soza Ried Rosa María Pérez Ayuso Marco Arrese Jiménez Francisco Fuster Saldías Marina Becerra González Sylvia Alegría Quevedo Jorge Contreras Basulto

Danny Oksenberg Reisberg Loreto Ovalle Andrade Mauricio González Moncada Fernando Gómez Letelier Juan Carlos Glasinovic

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 5-7

Instrucciones a los autores. Enero 2007 Los trabajos enviados a la Revista Gastroenterología Latinoamericana deberán ajustarse a las instrucciones recomendadas por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Se aceptarán contribuciones escritas en idioma español o en Inglés (cuando se justifique) consistentes en artículos de investigación, trabajos originales, casos clínicos, revisiones de temas gastroenterológicos, cartas al editor u otras contribuciones relacionadas con la gastroenterología. Las contribuciones deberán ser escritas en papel tamaño carta. Todas las páginas deberán ser numeradas en el ángulo superior derecho. Enviar 3 ejemplares idénticos y una con iguales características en un diskette 3,5” o CD. Artículos de investigación Los artículos de investigación deben contar en forma sistemática con las siguientes secciones las que necesariamente deben ordenarse de acuerdo a la siguiente secuencia: 1) Página del título; 2) Resúmenes; 3) Introducción; 4) Material y método; 5) Resultados; 6) Discusión; 7) Referencias; 8) Tablas; 9) Figuras; 10) Leyendas para las figuras; 11) Agradecimientos; 12) Conflicto de intereses. 1) Página del título debe contener la siguiente información: a) El título del trabajo en español e inglés: este debe ser conciso, pero lo suficientemente informativo en cuanto a la naturaleza del trabajo. b) Título abreviado, utilizado como encabezamiento en las páginas subsiguientes del trabajo. c) Nombre y apellidos de los autores, al término de cada nombre los autores deben identificarse con un número en superíndice. d) Nombre de las Instituciones, departamentos o secciones, a las cuales el trabajo será atribuido utilizando el número respectivo. e) Autor responsable de la correspondencia con el comité editor con la información relativa a dirección postal, Fax, email, teléfono, etc. f) Recuento del número de palabras. g) Número de figuras y tablas que contiene el manuscrito. 2) Resúmenes - Se deben enviar 2 resúmenes uno en español y otro en inglés (La revista publica ambos resúmenes) Si los autores no están en condiciones de preparar un resumen en inglés, éste será efectuado por un traductor de la revista. Salvo las diferencias propias de cada idioma estos deben tener los mismos contenidos. Se recomienda emplear un modelo de resumen estructurado: antecedentes, objetivos, material y método, resultado y conclusiones. - Al término de cada resumen (español/inglés) deben presentarse entre 3 y 10 palabras claves en el idioma respectivo. 3) Introducción - Debe contener el contexto o antecedentes relacionados con el estudio, establecer el propósito, el objetivo de la investigación o la hipótesis del trabajo. El objetivo primario y los secundarios deben ser claros. Las referencias deben ser sólo las pertinentes y no deben incluirse datos o conclusiones del trabajo. 4) Material y Métodos a) Debe incluir sólo información disponible en el momento en que el plan de estudio o protocolo fue escrito. Información obtenida durante la ejecución del estudio debe ser presentada en la sección resultados. b) La selección de los participantes en el estudio (pacientes, animales de laboratorio, incluyendo los controles debe establecer claramente los criterios de inclusión y exclusión justificando estos criterios. c) Información técnica. Identifique los métodos y aparatos (indique el nombre del fabricante y dirección entre paréntesis) Describa los métodos en detalle o mencione las referencias pertinentes. Identifique los fármacos y químicos usados, con sus nombres genéricos, dosis y rutas de administración. d) Si se han efectuado experimentos en seres humanos mencione la aprobación por un comité de ética de la institución patrocinadora. Mencione si los pacientes firmaron consentimiento informado relativo al estudio realizado. Los estudios en animales debieran acompañarse de la aprobación del comité de ética respectivo.

5

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

e) Estadísticas: describa los métodos estadísticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datos originales, verificar los resultados. Acompañe cuando sea posible, valores de desviación, error estándar e intervalo de confianza. 5) Resultados a) Presente sus resultados en una secuencia lógica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los hallazgos principales o más importantes. b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras. c) No duplique los datos en tablas y figuras. d) Al entregar resultados incluya información numérica, no sólo porcentajes. 6) Discusión a) Ponga énfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No repita en detalle datos o materiales mencionados previamente en las secciones introducción y resultados. b) En los estudios experimentales es útil comenzar la discusión haciendo un breve resumen de los principales hallazgos y luego explorar los posibles mecanismos para estos. c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias para futuras investigaciones o para la práctica clínica. d) Relacione las conclusiones con los propósitos u objetivos del estudio. 7) Referencias - No utilice un número excesivo de referencias (Máximo 30 referencias), estas deberán ser preferentemente publicaciones originales, relevantes en el tema. - Evite utilizar en lo posible resúmenes de Congresos como referencias, en este caso sólo aquellas publicadas en revistas de circulación común. - Al citar artículos aceptados para su publicación en otras revistas, los autores deben constatar esta situación, mencionar la revista respectiva y agregar “en prensa” - Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un número entre paréntesis al final del párrafo que se alude y en el orden que se mencionan por primera vez en el texto. - Evite el término comunicación personal. - El formato debe tener las siguientes características: a) Para artículos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayúscula. Mencione todos los autores con un límite de seis. Si son siete o más mencione los seis primeros y agregue "y col" o "et al", según el idioma. b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuación Revistas: Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel- stimulating autoantibody in type A diabetes. Gastroenterology 2004; 126: 819-828. Libros: Drossman DA Psycosocial considerations in Gastroenterology En: Sleisenger MH, Fordtran JS ed. Philadelphia WB Saunders Company 1993; 3-17 8) Tablas - Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en formas consecutivas en el orden en que fueron citadas por primera vez en el texto, cada una debe presentarse con un breve título que explique su contenido. - Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. - No use internamente en las tablas líneas horizontales o verticales. - Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no estandarizadas, identificadas con asteriscos u otros símbolos * + ±, etc. 9) Figuras - Deberá entenderse por figuras cualquier ilustración que no sea tabla (Ej. Gráficos, imágenes radiológicas, de anatomía patológica etc.). Las figuras deberán ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en forma de material fotográfico de alta calidad. Se aceptarán también imágenes computacionales. Las características técnicas y recomendaciones para la presentación de material gráfico puede ser revisado en Gastr Latinoam 2004; 15: 55-56.

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INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

- En todo caso las letras, números y símbolos en las figuras deben ser claros y de un tamaño suficiente para que sean legibles al ser reducidos en la publicación. Al presentar fotografías de pacientes, estos no deben ser identificables y sus fotos acompañadas de la autorización escrita para el uso de éstas. - Si se desea presentar figuras previamente publicadas será indispensable acompañar la autorización escrita de quien posee los derechos de autor, asociando los agradecimientos respectivos. - Deben ser numeradas en forma consecutiva en que son citadas por primera vez en el texto. - Los títulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en la siguiente sección: leyendas de las figuras. - En el reverso de las figuras debe anotarse en una etiqueta adherida, el número de la figura, nombre del autor principal, y una flecha indicando la orientación espacial. 10) Leyendas para las figuras - Deben estar escritas a doble espacio en una página separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con números arábicos. Explique en la leyenda el significado de símbolos, flechas, números o letras utilizados en las figuras. 11) Agradecimientos - Incluya en esta sección financiamientos relacionados con proyectos de investigación, donación de equipos, fármacos u otros. 12) Conflicto de intereses - El ICMJE define este término como la situación en la cual un autor tiene relaciones de carácter económico o personal que puedan influenciar en forma inapropiada sus acciones. - Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situación, aunque los autores estimen que esta circunstancia no está influenciando su juicio científico. REIMPRESIONES Pueden ser solicitadas directamente a la Empresa editorial. No se permite el realizar reimpresiones o reproducciones totales o parciales del contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorial encargada de la producción de la revista. TODOS LOS MANUSCRITOS z Incluir copia de aceptación de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar. ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS Considerando que la Revista Gastroenterología Latinoamericana está revisando y editando mi manuscrito, los autores abajo firmantes transfieren y asignan todos los derechos de publicación a esta Revista, en el caso que dicho trabajo sea publicado. Fecha ................................................................................ NOMBRE DEL AUTOR

FIRMA DEL AUTOR

1.- ....................................................................................................................................................................................... 2.- ....................................................................................................................................................................................... 3.- ....................................................................................................................................................................................... 4.- ....................................................................................................................................................................................... 5.- ....................................................................................................................................................................................... 6.- .......................................................................................................................................................................................

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Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 8

Contenido Instrucción a los autores ..................................................................................................

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Test Radiológico Claudio Cortés A. ......................................................................................................

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Artículos Originales Hallazgos endoscópicos en pacientes ambulatorios referidos a endoscopia por síntomas digestivos altos. Alejandra Menéndez A., Luis Lagos y Hernán Iturriaga R. ...........................................

11

Estudio comparativo de dos equipos para el test de H2 en aire espirado. Glauben Landskron R., Ana María Madrid S., Óscar Varas M., Claudia Defilippi G. y Álvaro Reyes P. ................................................................................................................

17

Casos Clínicos Metástasis cerebral de un carcinoma hepatocelular fibrolamelar: Reporte de un caso y revisión de la literatura. Gonzalo Miranda G., Patricia Orellana P., Margarita Switt R. y Laura Carreño T. .

22

Melanoma anorrectal primario: Una causa infrecuente de rectorragia en el adulto mayor. Sergio de la Barra B., Javier Zelada B., Roberto Nazal S., Marisol Guerrero G., Ximena Meza G., Sebastián Oyarzún S., Vanessa Vásquez S. y Jorge Moreno C. .....

27

Ruptura espontánea de metástasis hepática de cáncer anal espinocelular y hemoperitoneo masivo. Reporte de un caso. Luis Méndez A., Samuel Sabah T., Fernando Gómez L., Rodrigo Miguieles C., Juan Vargas C. y Gonzalo Damm M. ...............................................................................

31

Esofagitis inducida por doxiciclina: Reporte de un caso clínico. Mauricio González M., Francisca Perales P., Anamaría Urbina R. y Alicia Benavides M. ............................................................................................................

36

Artículo de Revisión Rol del estómago en la regulación del apetito: La ghrelina en condiciones fisiológicas y en patología digestiva. Astrid Von Oetinger G. .......................................................................................................

40

The Puerto Vallarta Document Latin-American Endoscopy. A Perspective. The Latin American Digestive Endoscopy Forum FLAED. Hawes R., Lambert R., Villa Gómez G., Maluf Fauze, Bronstein M., Sáenz R., Sakai P., Landaeta J., Cimmino D., Ferrari A., Anselmi M., Navarrete C., Arantes V., Forero E., De La Mora G., Caro L., Barrera H., Burgos H., Baptista A., Tchekmedyan A., Soto JR., Chávez D., Emura F., Rey M., Kuga R., Galiano MT., Corzo V., Vásquez C., Salazar F., Rodríguez JM, López M. Claudia, Takemasa K., Ishiguro T., Mendel M., Karaki H., Stringer C., Caycedo L. .........................................

50

Hitos en gastroenterología La historia de los científicos invoclucrados en el descubrimiento del Helicobacter pylori, en especial del pionero Giulio Bizzozero. Raúl Lazarte C. ...................................................................................................................

53

8

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 9

Contents Instructions to authors ...........................................................................................

5

Radiological test Claudio Cortés A. ......................................................................................................

10

Original Papers Endoscopic findings in ambulatory patients referred to endoscopy for upper digestive symptoms. Alejandra Menéndez A., Luis Lagos and Hernán Iturriaga R. ......................................

11

Evaluation of breath H2 measured by means of two different analyzers. Glauben Landskron R., Ana María Madrid S., Óscar Varas M., Claudia Defilippi G. and Álvaro Reyes P. ...........................................................................................................

17

Clinical Cases Brain metastasis of a fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Case report and literature review. Gonzalo Miranda G., Patricia Orellana P., Margarita Switt R. and Laura Carreño T.

22

Primary anorectal melanoma: An uncommon source of rectal bleeding in the elderly. Sergio de la Barra B., Javier Zelada B., Roberto Nazal S., Marisol Guerrero G., Ximena Meza G., Sebastián Oyarzún S., Vanessa Vásquez S. and Jorge Moreno C. .

27

Spotanous rupture of hepatic metastasis of spinocelular anal cancer and masive hemoperitoneum. Case report. Luis Méndez A., Samuel Sabah T., Fernando Gómez L., Rodrigo Miguieles C., Juan Vargas C. and Gonzalo Damm M. ...........................................................................

31

Doxycycline-induced esophagitis: A case report. Mauricio González M., Francisca Perales P., Anamaría Urbina R. and Alicia Benavides M. ............................................................................................................

36

Review Article Role of the stomach in the regulation of the appetite: Ghrelin in physiologic conditions and digestive disorders. Astrid Von Oetinger G. .......................................................................................................

40

The Puerto Vallarta Document Latin-American Endoscopy. A Perspective. The Latin American Digestive Endoscopy Forum FLAED. Hawes R., Lambert R., Villa Gómez G., Maluf Fauze, Bronstein M., Sáenz R., Sakai P., Landaeta J., Cimmino D., Ferrari A., Anselmi M., Navarrete C., Arantes V., Forero E., De La Mora G., Caro L., Barrera H., Burgos H., Baptista A., Tchekmedyan A., Soto JR., Chávez D., Emura F., Rey M., Kuga R., Galiano MT., Corzo V., Vásquez C., Salazar F., Rodríguez JM, López M. Claudia, Takemasa K., Ishiguro T., Mendel M., Karaki H., Stringer C., Caycedo L. .........................................

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Hitos en gastroenterología The history of the cientists involved in the discovery of Helicobacter pylori with special reference to the pionner Giulio Bizzozero. Raúl Lazarte C. ...................................................................................................................

53 9

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 10

"TEST" RADIOLÓGICO

Claudio Cortés A.(1) Hombre de 58 años con dolor abdominal

Figura 1.

A) ¿Cuáles son sus observaciones? B) ¿Qué debe hacer? Ver resultado en página 49 (1)

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Universidad de Chile y Universidad del Desarrollo.

ARTÍCULO ORIGINAL

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 11-16

Hallazgos endoscópicos en pacientes ambulatorios referidos a endoscopia por síntomas digestivos altos Alejandra Menéndez A.(1), Luis Lagos(1) y Hernán Iturriaga R.(2) ENDOSCOPIC FINDINGS IN AMBULATORY PATIENTS REFERRED TO ENDOSCOPY FOR UPPER DIGESTIVE SYMPTOMS Background: The performance of upper digestive endoscopy as a first line study in patients with dyspepsia is highly controversial. Objectives: To investigate the frequency of organic diseases in dyspeptic patients referred from Primary Care centers or from Gastroenterology clinics for upper digestive endoscopy. Methods: The Endoscopy database of our unit was reviewed for the period 1999-2002. The endoscopic diagnosis of gastric cancer was confirmed by positive biopsies. Results: Out of 10.275 endoscopies performed in the study period, the reference diagnosis was: dyspepsia 1.488; ulcer syndrome 2.536 and gastroesophageal reflux 1.055. In the dyspepsia group, 33% of cases had some organic pathology, mainly gastritis and erosive esophagitis. The frequency of gastric cancer was low (0.1%) and it was found only in patients older than 40 years and specially older than 60 years. Similar results were found in patients referred for ulcer syndrome or gastroesophageal reflux. Conclusions: An upper digestive endoscopy in the initial work up of patients with dyspepsia seems to be acceptable one third of them present organic diseases with easy and effective therapies. On the other hand the irrestrictive acces to endoscopy as screening of gastric cancer does not seem to be useful in patients under 60 years. Key words: Dyspepsia, Endoscopy, Gastric cancer.

Introducción La dispepsia es una patología muy prevalente en la población general. Se estima que 15-20% de las personas de los países occidentales presentan anualmente algún síntoma de dispepsia1,2. A pesar de ello, sólo uno de cada cuatro pacientes consulta1. La dispepsia es un síndrome caracterizado por dolor abdominal recurrente o persistente o (1)

(2)

malestar abdominal localizado en el abdomen superior, que se considera relacionado con el tracto digestivo superior, según lo definen los criterios de Roma II. El malestar puede caracterizarse por plenitud postpandrial, saciedad temprana, náuseas, vómitos, distensión abdominal. El dolor/malestar puede o no estar relacionado con las comidas y ser intermitente o continuo. En los criterios de Roma III se han modificado las diferentes categorías3,19.

Becados de Gastroenterología, Unidad de Gastroenterología, Departamento de Medicina Campus Centro, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Hospital Clínico San Borja-Arriarán. Jefe, Unidad de Gastroenterología, Departamento de Medicina Campus Centro, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Hospital Clínico San Borja-Arriarán.

Este trabajo no contó con financiamiento especial, no existiendo tampoco ningún conflicto de intereses. Recibido: 14/10/2008 Aceptado: 29/12/2008

11

A. MENÉNDEZ A. et al.

El costo que genera esta patología es alto tanto por las consultas y los procedimientos utilizados en su diagnóstico como por los gastos derivados del tratamiento4,5. El estudio del paciente con dispepsia es controversial. Muchos sostienen que para ahorrar recursos, en ausencia de signos de alarma (baja de peso, sangrado, anemia, etc) los enfermos deben ser tratados empíricamente y realizar endoscopia sólo si las molestias persisten6; otros han concluido que es costo efectivo iniciar el estudio con una endoscopia, para tratar las etiologías orgánicas como son la úlcera péptica y el reflujo gastroesofágico atípico7. Además, como el cáncer gástrico es la neoplasia maligna más frecuente en la población chilena, con una tasa de mortalidad de 20 x 100.000 habitantes8, este hecho ha sido invocado como un argumento adicional para incluir en el estudio de la dispepsia, una endoscopia digestiva alta, posición que finalmente se tradujo en la inclusión del cáncer gástrico como patología incorporada en el programa de garantías explícitas en salud (GES)9. El costo efectividad de realizar una endoscopia digestiva alta versus tratamiento empírico, ha sido estudiado con resultados diversos6,7. En Chile, no se han efectuado estos análisis y es difícil extrapolar resultados ya que en nuestro medio los costos del procedimiento y fármacos son diferentes. Además en nuestra población hay un problema de accesibilidad tanto a exámenes como a medicamentos. No hemos encontrado estudios nacionales sobre la frecuencia de cáncer gástrico y otras lesiones orgánicas en pacientes en quienes se diagnostica clínicamente dispepsia y sólo existe una comunicación sobre la frecuencia de esta neoplasia en los pacientes que acceden a una endoscopia en un centro secundario de atención10. El propósito de este trabajo fue revisar los hallazgos endoscópicos de los pacientes que se derivan a endoscopia con el diagnóstico de dispepsia u otros diagnósticos o síntomas digestivos altos que consideramos equivalentes a dispepsia. Adicionalmente, investigamos lo mismo en el subgrupo de pacientes con diagnósticos clínicos de síndrome ulceroso y reflujo gastroesofágico, que llegaron a nuestra unidad a practicarse una endoscopia digestiva. 12

Material y Método Se analizó la Base de Datos de endoscopias digestivas altas en el período de enero de 1999 a diciembre del 2001, de la Unidad de Gastroenterología del Hospital San Borja-Arriarán. Los procedimientos fueros realizados por gastroenterólogos de este centro. Durante el período de estudio el acceso a la endoscopia en nuestro centro era abierto, sin selección de pacientes, lo que nos permitió tener una muestra representativa de la población del sector. Los pacientes fueron referidos tanto de la atención primaria como de los consultorios de especialidades (Figura 1). Durante estos tres años se realizaron 10.275 endoscopias en total, por diversas patologías, de las cuales en 1.488 casos fueron solicitadas por dolor abdominal alto, epigastralgia, gastritis, síndrome ulceroso atípico o dispepsia; todas ellas las reunimos bajo el diagnóstico de dispepsia; en 2.536 casos el diagnóstico era síndrome ulceroso y en 1.055, reflujo gastroesofágico (Figura 1). Los diagnósticos endoscópicos se tabularon como: 1. Úlcera péptica, duodenal o gástrica. 2. Gastritis significativa o importante (erosiva, moderada o marcada, verrucosa o linforeticular) y duodenitis erosiva. 3. Esofagitis erosiva y Esófago de Barrett. 4. Cáncer gástrico (incipiente o avanzado). 5. Normal o alteraciones mínimas (p. ej. gastritis crónica antral, congestión de la mucosa gástrica, duodenitis no erosiva, pólipos). En aquellos pacientes en que se encontró sospecha de neoplasia gástrica en la endoscopia, se revisó la biopsia para confirmar el diagnóstico. Análisis estadístico La diferencia en frecuencia y la comparación de los subgrupos de estudio, fue analizada usando la prueba de χ2 para tendencia lineal para el cálculo de diferencias entre los tres grupos estudiados según el hallazgo endoscópico utilizando el programa Epi Info y el test exacto de Fisher, cuando el "n" en una serie era muy pequeño. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 11-16

ENDOSCOPIA POR SÍNTOMAS DIGESTIVOS ALTOS

Figura 1. Número de procedimientos agrupados según diagnóstico de referencia.

Resultados En 5.079 pacientes se solicitó la endoscopia con el diagnóstico clínico de dispepsia, síndrome ulceroso o reflujo gastroesofágico. Algunos datos demográficos de estos grupos se muestran en la Tabla 1. El diagnóstico endoscópico mostró que en el grupo con dispepsia el 33,2% presentaba patología orgánica, predominando la gastritis, y el 66,8% tenía una endoscopia normal o con alteraciones mínimas, correspondiendo por lo tanto, a dispepsia funcional (Tabla 2). En el grupo con diagnóstico clínico de síndrome ulceroso en un 12% se encontró una úlcera péptica y el 70% de los casos tenía endoscopia prácticamente normal. En el grupo

referido por reflujo gastroesofágico, el 27% mostraba esofagitis erosiva pero también en el 63% la endoscopia era normal o con alteraciones mínimas. En todos los casos revisados se encontraron 18 casos de cáncer gástrico y de ellos sólo 2 en el grupo referido por dispepsia (0,14%). Al comparar la frecuencia de cáncer gástrico entre los tres grupos no hubo diferencias significativas. χ2 = 0,266, p = 0,60 (Tabla 2). Sí observamos diferencia entre los pacientes que presentaron gastritis o duodenitis severas, siendo esta significativamente más frecuente entre los pacientes con diagnóstico clínico de dispepsia que en los pacientes referidos por síndrome ulceroso o reflujo gastroesofágico χ2 = 1,23 con un p = (0,00).

Tabla 1. Características demográficas por grupos de estudio

F Sexo (%) Edad Promedio (DS) Rango etario (Años)

Dispepsia n = 1.488

M

Síndrome ulceroso n = 2.536 F M

Reflujo gastroesofágico n = 1.055 F M

1.103 (74,2)

383 (25,8)

1.703 (67,2)

831 (42,8)

829 (78,8)

223 (27,2)

52,66 (± 16,9)

51,59 (± 17,7)

49,5 (± 16,8)

49,5 (± 17,3)

52,6 (± 16,8)

52,9 (± 16,23)

15-90

15-88

15-92

15-88

15-92

15-92

F = Femenino, M = masculino, % Porcentaje con respecto al total, DS = desviación estándar. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 11-16

13

A. MENÉNDEZ A. et al.

Tabla 2. Hallazgo endoscópico según diagnóstico clínico

Hallazgo endoscópico

Dispepsia n

Cáncer(1)

%

Diagnóstico clínico Síndrome ulceroso n

%

Reflujo gastroesofágico n %

χ2

2

0,13

14

0,55

2

0,19

0,266 (p = 0,63)

54

3,63

311

12,26

27

2,56

0,231 (p = 0,63)

Gastritis o duodenitis significativa(2)

212

14,25

110

4,34

68

6,45

69,02 (p = 0,000)*

Esofagitis erosiva y E. de Barrett

226

15,19

303

11,95

287

27,20

50,4 (p = 0,000)*

Alteraciones mínimas(3)

683

45,90

1363

53,75

488

46,25

0,706 (p = 0,40)

Úlcera péptica

Normal

311

Total

1.488

20,90 100

435 2.536

17,15 100

183 1.055

17,35 100

Cáncer gástrico, (no se encontró cáncer esofágico). (2)Gastritis erosiva, moderada o marcada, verrucosa o linforeticular y duodenitis erosiva. (3)Gastritis crónica antral, congestión de la mucosa gástrica o duodenitis no erosiva, pólipos. χ2 = Chi cuadrado para la tendencia (Mantel-Haenszel) entre los 3 grupos. p significativo < 0,05. (1)

En los pacientes que presentaron cáncer gástrico separados por grupo etario, notamos que hubo diferencias significativas entre los menores de 40 años y mayores de 40 años con un χ2 5,33 (Test exacto de Fisher) con un p < 0,005. Esta diferencia fue también significativa entre la presencia de cáncer gástrico en mayores de 40 pero menores de 60 años y los mayores de 60 años con un χ2 = 5,9 con corrección de Yates y p = 0,014 (Tabla 3). Tabla 3. Distribución de los pacientes con cáncer gástrico según grupo etario Grupo etáreo < 40 años > 40 y < 60 años > 60 años Total

Cáncer gástrico n % 0 5 13 18

0 0,23 0,88 1,34

Total endoscopias 1.317(*) 2.101(**) 1.472 3.573

*Hubo diferencias significativas entre los menores de 40 años y mayores de 40 años con un χ2 5,33 con Test exacto de Fisher p < 0,005. **Esta diferencia fue también significativa entre la presencia de cáncer gástrico en mayores de 40 pero menores de 60 años y los mayores de 60 años con un χ2 = 5,9 con corrección de Yates y p = 0,014.

14

Discusión Los resultados de este estudio muestran que en pacientes no seleccionados que consultan por molestias dispépticas, tanto en la atención primaria como en la consulta gastroenterológica, la endoscopia digestiva alta es normal o muestra alteraciones mínimas en 2/3 de los casos, confirmando por lo tanto, la alta frecuencia de dispepsia funcional como motivo de consulta. Entre las causas orgánicas de dispepsia encontramos que las más frecuentes fueron las gastritis significativas y la esofagitis o duodenitis erosiva en 15 y 14% respectivamente; segunda en frecuencia fue la úlcera péptica con un 3,6%. En esta serie la frecuencia de cáncer gástrico fue baja, sólo 0,14%. En comparación con otras series internacionales que muestran una prevalencia de síntomas digestivos variable entre 7,9% a 32% con una prevalencia aproximada al 15-25% para úlcera y 5-15% para reflujo gastroesofágico y cáncer gastroesofágico menor al 2%, este estudio mostró que las gastritis y esofagitis fueron una causa frecuente de dispepsia y que la enfermedad úlcero-péptica fue menos relevante11,12. No tenemos conocimiento de que en Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 11-16

ENDOSCOPIA POR SÍNTOMAS DIGESTIVOS ALTOS

nuestro medio se haya efectuado un estudio como el presente, aunque sí se ha estudiado histológicamente la mucosa gástrica de pacientes con dispepsia, encontrándose que más de un 60% de los pacientes con dispepsia funcional presentaban gastritis superficial o crónica atrófica13, las que endoscópicamente en este trabajo consideramos como alteraciones menores. En los pacientes diagnosticados como síndrome ulceroso y reflujo gastroesofágico, los diagnósticos endoscópicos fueron similares, aunque la úlcera péptica y la esofagitis tuvo mayor relevancia. Nuevamente la frecuencia de cáncer fue muy baja. Un sesgo importante al analizar estos resultados, es la variabilidad en los diagnósticos clínicos con que se solicita la endoscopia especialmente desde la atención primaria; y nosotros, por el carácter retrospectivo del estudio, tuvimos que interpretar los diagnósticos no pudiendo realizar ananmesis previa. Llama la atención que, lo que hemos designado como gastritis significativa, sea un hallazgo muy frecuente tanto en pacientes con dispepsia como en aquellos con síndrome ulceroso o RGE. Una de las gastritis que hemos denominado como significativa es la gastritis erosiva, moderada o severa, que en este grupo fue la menos frecuente. Ello pudiera explicarse por el tiempo de espera que existe para las endoscopias de aproximadamente un mes, en la que las gastritis erosivas, producidas habitualmente por antiinflamatorios no esteroidales, podrían haber regresado al suspender el medicamento. Otra gastritis que consideramos "significativa" y que encontramos con frecuencia, es la gastritis linfonodular o linforeticular. Ella es un hallazgo frecuente en nuestros pacientes, especialmente en los jóvenes y ha relacionado con el Helicobacter pylori14,15. La tercera gastritis que encontramos con frecuencia fue la llamada verrucosa o varioliforme. Esta gastritis se ha descrito en más del 2% de las endoscopias16 y se la ha encontrado asociada con enfermedad celíaca y con colitis linfocítica17. Recientemente nosotros hemos encontrado una asociación significativa entre gastritis verrucosa y daño hepático crónico, que parece estar mediada por la hipertensión portal18. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 11-16

El hecho de que un tercio de los pacientes con dispepsia presenten una patología definida y tratable, nos hace estar a favor de que la endoscopia constituya un elemento indispensable en el diagnóstico y manejo de la dispepsia, lo que también concuerda con los criterios de Roma II y Roma III. La baja frecuencia de cáncer en esta serie (1,34%), que es aún más baja que en otras series internacionales11, nos hace plantear que la endoscopia como "screening" en pacientes con dispepsia con el objetivo de descartar cáncer, parece no tener gran rendimiento en menores de 40 años en los cuales no encontramos casos de cáncer gástrico en nuestra serie. Ello también contradice los fundamentos del protocolo de cáncer gástrico en el programa de garantías explícitas en salud (GES), hecho que debería ser reevaluado. Resumen Antecedentes: La realización de endoscopia como primer estudio de un paciente con dispepsia es muy controvertida. Objetivos: Conocer la frecuencia de patología orgánica en pacientes con dispepsia a quienes se les solicita endoscopia digestiva alta, tanto desde la atención primaria como desde los consultorios de especialidades. Métodos: Se analizó la base de datos de endoscopias de nuestro centro en el período 1999-2002. Los diagnósticos de cáncer se confirmaron histológicamente. Resultados: En 10.275 endoscopias practicadas en ese período, 1.488 fueron por dispepsia, 2.536 por síndrome ulceroso y 1.055 por reflujo gastroesofágico. En el grupo con dispepsia se encontró patología orgánica en un 33%, predominando la gastritis significativa y la esofagitis erosiva. La frecuencia de cáncer gástrico fue baja (0,1%) y sólo apareció en pacientes sobre 40 años y especialmente en mayores de 60. Lo mismo ocurrió en pacientes referidos por síndrome ulceroso y por reflujo gastroesofágico. Conclusiones: Solicitar endoscopia a pacientes con dispepsia está justificado porque un tercio de ellos tienen patologías de fácil y efectivo tratamiento. El acceso irrestricto a la endoscopia como screening de 15

A. MENÉNDEZ A. et al.

cáncer gástrico no parece en cambio ser útil en pacientes de menores de 60 años. Palabras clave: Dispepsia, endoscopia, cáncer gástrico. Bibliografías 1.- Talley N J, Zinsmeister A R, Schleck C D, Melton L J. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based study. Gastroenterology 1998; 102: 1259-1268. 2.- Talley N J, Vakil N. Guidelines for the management of dyspepsia. Am J Gastroenterol 2005; 2324-2336. 3.- Tack J, Talley N J, Camilleri M, Holtmann G. Hu P, Malagelada J R, et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-1479. 4.- Henke C J, Levin T R, Henning J M, Potter L P. Work loss costs due to peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease in a health maintenance organization. Am J Gastroenterol 2000; 95: 788-792. 5.- Kurata J H, Nogawa A N, Eerhart J E. A prospective study of dyspepsia in primary care. Dig Dis Sci 2002; 47: 797-803. 6.- Talley N J, Vakil N, Moyyedi P. American Gastroenterological Association technical review on the Evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 2005; 129: 1756-1780. 7.- García-Altes A, Rota R, Barenys M, Abad A, Moreno V, Pons J M, et al. Cost-effectiveness of a "score and scope" strategy for the management of dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 709-719. 8.- Medina E, Kaempffer A M. Mortalidad del adulto en Chile. Rev Méd Chile 2000; 128: 1144-1149. 9.- (10) Calvo A, Pruyas M, Nilson E, Verdugo P. Pesquisa poblacional de cáncer gástrico en pacientes sintomáticos digestivos, período 1996-2000. Rev

Méd Chile 2001; 129: 749-755. 10.- Arents N L A, Thijs J C, Kleibeuker J H. A rational approach to uninvestigated dyspepsia in primary care. Postgrad Med J 2002; 78: 707-716. 11.- Lieberman D, Fennerty M B, Morris C D, Holub J, Eisen G, Sonnenberg A. Endoscopic evaluation of patients with dyspepsia: results from the National Endoscopic Data Repository Gastroenterology 2004; 127: 1067-1075. 12.- Braghetto I, Olave E, Leiva V, Rebolledo P, Díaz A, Inostroza M. Gastritis crónica, metaplasia intestinal y displasia en pacientes portadores de dispepsia no ulcerosa, según edad. Gastr Latinoam 1991; 2: 718. 13.- Saxena A, Moshynska O, Kanthan R, Bhutani M, Maksymiuk A W, Lukie B E. Distinct B-cell clonal bands in Helicobacter pylori gastritis with lymphoid hyperplasia. J Pathol 2000; 190: 47-54. 14.- Chen X Y, Liu W Z, Shi Y, Zhang D Z, Xiao S D, Tytgat G N. Helicobacter pylori associated gastric diseases and lymphoid tissue hyperplasia. J Clin Pathol 2002; 55: 133-137. 15.- Haot J, Hamichi L, Wallez L, Mainguet P. Lymphocytic gastritis: a newly described entity: a retrospective endoscopic and histological study. Gut 1988; 29: 1258-1264. 16.- Haot J, Jouret A, Willette M, Gossuin A, Mainguet P. Lymphocytic gastritis: prospective study of its relationship with varioliform gastritis. Gut 1990; 31: 282-285. 17.- Roblero J P, Silva M, Menéndez A, Iturriaga H. Gastritis verrucosa y Daño Hepático Crónico; una inesperada asociación. Gastroenterol Latinoam 2006; 17: 478 (abstract). 18.- Drossman D A, Talley N J, Thompson W G, et al. Rome II: a multinational consensus on functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45 (suppl 2): 1-81.

Correspondencia a: Dr. Hernán Iturriaga R. E-mail: [email protected]

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Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 11-16

ARTÍCULO ORIGINAL

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 17-21

Estudio comparativo de dos equipos para el test de H2 en aire espirado Glauben Landskron R.(1), Ana María Madrid S.(1), Óscar Varas M.(1), Claudia Defilippi G.(1) y Álvaro Reyes P.(2,3) EVALUATION OF BREATH H2 MEASURED BY MEANS OF TWO DIFFERENT ANALYZERS The hydrogen (H2) breath test (BT) is widely used to investigate carbohydrates malabsorption, small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and orocaecal transit time (OTT). Aim: To compare the results of two hydrogen breath devices, one of them, of recent introduction in our country. Methods: Fifty patients were included, mean age 38.5 ± 5.2 years (range 7-77 yrs), 40 women, H2 BT was performed in parallel with both analyzers under standardized methods. Lactose malabsorption was investigated in 25 patients with lactose, and the presence of SIBO in the resting 25 patients, with lactulose, hydrogen values obtained with both devices were evaluated. Results: No differences were observed between the H2 concentrations for lactose BT (p > 0.1) as well as lactulose BT (p > 0.5) and also between the OTT measured by the two devices (90 ± 33.75 min. v/s 90.8 ± 32.42 min) (p > 1). We detected a Kappa concordance index of 0.92 for both equipments. Conclusion: The portable device is highly reliable to detect the presence of breath hydrogen, giving results with an excellent concordance to the reference device. Key words: Lactose, lactulose, hydrogen breath test. Introducción La acción de las bacterias sobre los hidratos de carbono en el lumen del intestino delgado y grueso, genera hidrógeno (H2) que difunde al torrente sanguíneo y luego a los alvéolos, pudiéndose detectar en el aire espirado. Levitt demostró que existía una correlación entre la producción de H2 en el lumen intestinal y la excreción alveolar de H21, siendo ésta independiente de la función pulmonar, ya que el H2 difunde fácilmente por membranas según su gradiente de concentración2. La medición del H2 en el aire espirado es (1)

(2) (3)

una técnica sencilla y no invasiva para el estudio de malabsorción de algunos hidratos de carbono como la lactosa, fructosa, sacarosa y otros3,4. También permite determinar la presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) y el tiempo de tránsito oro-cecal (TTOC) 5,6. Actualmente, existen diversas técnicas para determinar H2 siendo más frecuentemente utilizada la cromatografía de gas (Quintron Microlyzer CM2), que emplea detectores de conductividad térmicos los que permiten medir concentraciones de H2 tan bajas como 10 ó 20 partes por millón (ppm)7. Mientras que, equi-

Laboratorio de Enfermedades Funcionales Digestivas. Sección de Gastroenterología, Servicio de Medicina. Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica (OAIC). Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Universidad Católica de Valparaíso.

Recibido: 15/1/2009 Aceptado: 2/3/2009

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G. LANDSKRON R. et al.

pos como el EC 60 Gastrolyzer (Bedfont Technical Instrument, Sittingbourne, UK), introducido recientemente en nuestro medio, incorporan un sistema de almacenamiento de aire con piezas desechables, que difunden el aire espirado directamente a un sensor electroquímico donde el hidrógeno es oxidado a agua entregando resultados con igual sensibilidad que los equipos antes mencionados y que además tiene las ventajas de ser portátil y es de bajo costo2. Debido a la reciente introducción del último de estos equipos en nuestro medio, el objetivo fue comparar los valores de H2 medidos con este equipo y el equipo Quintron Microlyzer CM2, ampliamente utilizado en nuestro medio y otros países en el estudio de malabsorción de lactosa, sobrecrecimiento bacteriano intestinal y tiempo de tránsito orocecal. Material y Métodos Se estudiaron en forma prospectiva 50 pacientes ambulatorios (7 niños) edad promedio 38,5 ± 5,2 (rango 7-77 años), 40 mujeres, en el Laboratorio de Enfermedades Funcionales Digestivas del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, durante un período de 6 semanas. En 25 pacientes se realizó estudio para investigar malabsorción de lactosa (ML) y en otros 25 con sospecha de sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI), estudio con lactulosa en los que además se determinó el tiempo de tránsito orocecal (TTOC). Las características demográficas se ilustran en la Tabla 1. Los pacientes pediátricos se analizaron en conjunto con los pacientes adultos, debido a su escaso número.

A los pacientes se les solicitó suspender medicamentos prokinéticos (domperidona, cisaprida, metoclopramida, tegaserod, trimebutino) 48 horas antes del procedimiento, y no haber ingerido antibióticos en los 15 días previos al examen. Además se les indicó como preparación suspender durante el día anterior al examen todos los alimentos derivados de la leche; consumir un almuerzo liviano, sin legumbres ni verduras flatulentas y una cena estándar a las 20 hrs pobre en carbohidratos y fibra. Ambos test se realizaron previo ayuno de 12 horas y se utilizó un colutorio de hexetidina 0,1% al inicio del estudio. Durante el procedimiento los pacientes estuvieron sentados en reposo y sin dormir. Las muestras de aire espirado fueron analizadas en el equipo Quintron MicroLyzer CM2 (Quintron Instrument Co., Milwaukee, USA), e inmediatamente después con el EC60 Gastrolyzer (Bedfont Technical Instrument, Sittingbourne, UK) en paralelo para cada tiempo medido. Los resultados de las muestras obtenidas se expresaron en partes por millón (ppm). Para el estudio de ML se utilizó como sustrato lactosa al 10% en agua bidestilada tibia, en una dosis única de 25 gr en adultos y niños con peso mayor a 25 kg y 12,5 gr en niños de menos de 25 kg tomando una muestra de aire espirado en ayunas y luego muestras cada 10 min en los primeros 60 min, y cada 20 min a partir de los 120 min postingesta del sustrato. Se definió como ML una elevación sostenida de la curva de 20 ppm sobre el valor basal en cualquiera de las mediciones post ingesta. El SBI y la determinación del TTOC se investigaron utilizando como sustrato lactulosa

Tabla 1. Distribución por sexo-edad promedio de los pacientes sometidos al test de H2 con lactosa y lactulosa

n Hombres Mujeres Total

6 19 25

Lactosa Edad años x (rango) 34,5 (29-42) 33,6 (7-69) 34 (7-69)

n

Lactulosa Edad años x (rango)

n total

4 21 25

44,2 (12-72) 41,6 (10-77) 42,9 (10-77)

10 40 50

n = número de pacientes.

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Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 17-21

TEST DE H2 EN AIRE ESPIRADO

al 65%, en una dosis única de 20 mL (aprox 13 gr de lactulosa) en 200 mL de agua bidestilada tibia, tanto para adultos como niños, tomando una muestra de aire exhalado en ayunas y luego muestras de aire espirado durante 180 min a intervalos de 10 min posterior a la ingesta del sustrato. Se consideró SBI la presencia de un valor basal de hidrógeno sobre 20 ppm y/o 2 lecturas de 20 ppm sobre el valor basal, durante los primeros 40 minutos en niños y durante los primeros 60 minutos en adultos. Se evaluó el tiempo de tránsito orocecal (TTOC), como el tiempo transcurrido entre la ingesta de lactulosa y el inicio de elevación de la curva en 20 ppm por sobre el valor basal o la duplicación de una concentración de H2 sobre la anterior después de los 40 min en niños (normal 40-60 min) y después de los 60 min en adultos (normal 80-100 min). El análisis estadístico se realizó con análisis de varianza simple y coeficiente de concordancia Kappa con el software SPSS 17.0, se consideró estadísticamente significativo con p ≤ 0,05 y una alta concordancia cuando kappa fue ≥ 0,7. Resultados Estudio con lactosa: Trece pacientes (52%) presentaron una curva concordante con ML con el equipo Quintron, mientras que en 12

pacientes (48%), el Gastrolyzer detectó una curva concordante con ML (p > 0,9). Con respecto al paciente con discrepancia en el resultado, los valores en la curva detectada por el Quintron se encontraban proporcionalmente más elevados que los de Gastrolyzer, por lo tanto, solamente los resultados del equipo Quintron correspondían al criterio para ML. Estudio con lactulosa: Doce (48%) pacientes presentaron SBI según Quintron, mientras que a 11 pacientes (44%), el Gastrolyzer detectó valores concordantes con una curva con SBI (p > 0,9). En un sólo paciente ambos equipos no detectaron la elevación en los valores de H2 (flora colónica poco productora de H2). En el paciente en que hubo diferencia en el diagnóstico de SBI por ambos equipos, Quintron detectó valores proporcionalmente mayores a lo largo de la curva con respecto a Gastrolyzer, concordantes con SBI. El análisis de varianza simple para el promedio ± el error estándar de las cifras obtenidas en los pacientes para la medición de H2 en el aire espirado con ambos equipos en paralelo, no mostró diferencias significativas durante todos los tiempos medidos tanto para el test con lactosa como para el test con lactulosa (Figuras 1 y 2 respectivamente). Al analizar el tiempo de tránsito orocecal en cada paciente con el test con lactulosa (TTOC), se observó que el Gastrolyzer detectó el alza de H2 al mismo tiempo que el equipo Quintron

Figura 1. Test de H2 en aire espirado con lactosa. Comparación entre los promedios para cada intervalo medido con ambos equipos. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 17-21

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G. LANDSKRON R. et al.

Figura 2. Test de H2 en aire espirado con lactulosa. Comparación entre los promedios para cada intervalo medido entre ambos equipos.

en 21/24 pacientes (90 ± 33,75 min v/s 90,8 ± 32,42 min). El paciente que presentaba una curva concordante con flora colónica poco productora de H2 no fue incluido en este análisis. La concordancia entre ambos equipos para el test de H2 con lactosa y la concordancia entre éstos para el test de H2 con lactulosa fue de 92% (índice kappa = 0,92). Discusión En el presente trabajo se comparó la confiabilidad de un nuevo equipo portátil para detectar la presencia de H2 en el aire espirado, el EC 60 Gastrolyzer (Bedfont, England), aplicándolo en el estudio de malabsorción de lactosa (ML), sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) y medición del tiempo de tránsito orocecal (TTOC). Se comparó sus resultados con los de un equipo estacionario considerado como referencia, el Quintron Microlyzer Model CM2 (USA). Nuestros resultados demostraron que Gastrolyzer proporciona información similar, a la entregada por el equipo Quintron (Figuras 1 y 2). Esta observación es coincidente con la de Di Stefano y col8, quienes demostraron un coeficiente de correlación de 97,2% entre los datos aportados por Gastrolyzer EC60 y un equipo convencional Quintron Microlyzer DP 12, con una brecha de confianza entre el 95 y 20

99% y reproducibilidad estimada en 98,5%. Fleming2, por su parte, evaluó la certeza diagnóstica de un monitor de hidrógeno portátil para el diagnóstico de deficiencia de lactasa intestinal en 4 pacientes con diagnóstico de déficit de lactasa por biopsia duodenal y 21 pacientes con sospecha de malabsorción de lactosa por sintomatología, obteniendo similares resultados en 23 de 25 pacientes. El detector evaluado es compacto, liviano y portátil, permitiendo tomar exámenes fuera del laboratorio (ej: hospitalizados, pacientes que no pueden concurrir por sus medios, etc) y puede ser utilizado no sólo en adultos sino también en niños y lactantes, grupo etario en el cual este examen suele ser empleado con frecuencia. Éste es el primer estudio en el país en el cual se utiliza un monitor de hidrógeno portátil y que viene a confirmar otras observaciones en cuanto a que los resultados obtenidos son comparables a los de otros equipos. Resumen El test de hidrógeno (H2) en aire espirado es ampliamente utilizado en el estudio de malabsorción de hidratos de carbono, sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) y tiempo de tránsito orocecal (TTOC). Objetivo: Comparar los resultados obtenidos por dos equipos de detección de H2, uno de ellos de introGastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 17-21

TEST DE H2 EN AIRE ESPIRADO

ducción reciente en nuestro medio. Material y Métodos: 50 pacientes, edad promedio 38,5 ± 5,2 años (rango 7-77 años), 40 mujeres, se les realizó el test de H2 en aire espirado en paralelo con ambos equipos bajo métodos estandarizados. En 25 de ellos se investigó la presencia de malabsorción de lactosa, y en los otros 25, la presencia de SBI con lactulosa. Se evaluaron los valores de H2 obtenidos con ambos equipos. Resultados: Las lecturas de H2 con ambos equipos no mostraron diferencias significativas tanto para lactosa (p > 0,1), como para lactulosa (p > 0,5). Tampoco hubo diferencias en el TTOC de los pacientes (90 ± 33,75 min v/s 90.8 ± 32,42 min) (p > 1). Se obtuvo un índice de concordancia Kappa de 0,92 entre ambos equipos con el test con lactosa y con lactulosa. Conclusión: El equipo portátil es altamente confiable, entregando resultados con una excelente concordancia con respecto al equipo de referencia. Palabras clave: Lactosa, lactulosa, test hidrógeno. Agradecimientos Agradecimientos al Sr. José Matus Figueroa, asistente del Laboratorio de Enfermedades Funcionales Digestivas de nuestro Hospital Clínico, por su valiosa colaboración en la realización de los exámenes de test de H2.

Bibliografías 1.- Levitt M D. Production and excretion of H2 in men. New Engl J Med 1968; 281: 122-127. 2.- Fleming S C. Evaluation of a hand-held hydrogen monitor in the diagnosis of intestinal lactase deficiency. Ann Clin Biochem 1990; 27: 499-500. 3.- Metz G, Jenkins D L, Peters T J, Newman A, Blendis L M. Breath hydrogen as a diagnostic method for hypolactasia. Lancet 1975; 7917: 1155– 1157. 4.- Kart I, Abou Ghoush M, Hasimi A, Serdar M, Kutluay T. Comparison of Indirect Methods for Lactose Malabsorption. Turk J Med Sci 2003; 33: 103-110. 5.- Torres R, Barúa R, Berendson R, Curioso W, Roe E, Biber M. Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado en pacientes con diarrea crónica y sujetos controles normales. Rev Gastroenterol Perú 2003; 23: 111-114. 6.- Madrid A M, Defilippi C, Defilippi Cl, Slimming J, Quera R. Sobrecrecimiento bacteriano en trastornos funcionales del intestino. Rev Méd Chile 2007; 135: 1245-1252. 7.- Newman A. Breath-analysis tests in gastroenterology. Gut 1974; 15: 308-323. 8.- Di Stefano M, Missanelli A, Micelli E, Mazzocchi S, Corazza G R. Evaluation of the accuracy of a portable device, gastrolyzer EC60 Bedfont, for hydrogen (H2) detection in expired air. Dig Liver Dis 2003; 35 (Suppl 4): S63.

Correspondencia a: Dr. Glauben Landskron Ramos E-mail: [email protected] Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 17-21

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CASO CLÍNICO

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 22-26

Metástasis cerebral de un carcinoma hepatocelular fibrolamelar: Reporte de un caso y revisión de la literatura Gonzalo Miranda G.(1), Patricia Orellana P.(1), Margarita Switt R.(1) y Laura Carreño T.(2) BRAIN METASTASIS OF A FIBROLAMELLAR HEPATOCELLULAR CARCINOMA. CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW Fibrolamellar hepatocellular carcinoma (FHC) is an infrequent liver tumor with clinical, histological and radiological features that makes it distinguishable from hepatocellular carcinoma. It has been considered to have a better prognosis compared to hepatocarcinoma, but recent studies have shown a worst outcome than initially assumed, with a high rate of relapse and metastasis. We present a case of FHC that developed brain metastases, which has not been previously described in the literature. Key words: Fibrolamellar hepatocelular carcinoma, brain metastasis. Introducción El Carcinoma hepatocelular fibrolamelar (CHF) corresponde a un tumor hepático de baja incidencia, descrito por primera vez por Edmondson en 19561, el cual presenta una clínica, histología y, frecuentemente, imágenes radiológicas características2. Se presenta generalmente en individuos jóvenes, sin predilección por el género y sin relación con alguna hepatopatía subyacente, asociándose sólo ocasionalmente con incremento en los niveles de α-fetoproteína. Son estas características las que lo diferencian del hepatocarcinoma, que es la neoplasia hepática maligna más frecuente y cuya asociación con cirrosis hepática es cercana al 70-80% de los casos3. La presentación clínica habitual del CHF se caracteriza por la presencia de dolor abdominal de carácter inespecífico, realizándose el diagnóstico frecuentemente mediante la image-

(1) (2)

Departamento de Imagenología. Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

Recibido: 20/4/2009 Aceptado: 4/5/2009

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nología. Un pequeño porcentaje debuta con masa palpable o alteración de las pruebas hepáticas. Los estudios de imágenes revelan clásicamente grandes masas hepáticas con presencia de una cicatriz central, asociándose en algunas oportunidades adenopatías regionales. Estos hallazgos suelen ser específicos, lo que sumado a los antecedentes clínicos permiten establecer el diagnóstico con bastante certeza4. Por su parte, los reportes iniciales consideraban al CHF como un tumor hepático poco agresivo y de mejor pronóstico que el hepatocarcinoma1,5,6. En esta apreciación pudo haber influido la baja frecuencia de esta patología y los escasos estudios a largo plazo. A lo anterior se agrega el hecho que los pacientes con CHF no presentan patología hepática de base, por lo que son buenos candidatos a resecciones más amplias y completas, lo que pudiese mejorar el pronóstico.

CARCINOMA FIBROLAMELAR CON METÁSTASIS CEREBRAL

Sin embargo, estudios recientes han rebatido estas afirmaciones, encontrándose tasas de supervivencia a 5 años menores al 50%, sin diferencias estadísticamente significativas con los pacientes con hepatocarcinoma sin cirrosis7,8,9. Lo anterior sería secundario a las frecuentes recurrencias locales del CHF, no siendo raro encontrar en los controles post-operatorios, recidiva tumoral en los bordes de la resección. También se han reportado casos de diseminación peritoneal, describiéndose metástasis a linfonodos y al tórax10,11. Presentamos el caso de una paciente con diagnóstico de CHF operado, que desarrolló una metástasis cerebral, confirmada por la biopsia. No encontramos reportes en la literatura internacional de pacientes con desarrollo de metástasis cerebral derivada de CHF, hallazgo que corrobora los reportes de pronóstico menos favorable del CHF.

Caso clínico Paciente de sexo femenino, 23 años de edad, que consulta por cuadro de compromiso del estado general progresivo, asociado a presencia de masa palpable en epigastrio e hipocondrio derecho. Se solicita estudio con ecografía y tomografía axial computada de abdomen, demostrándose la presencia de una gran masa en el lóbulo hepático izquierdo de 14 x 10 cm. Los exámenes de laboratorio descartaron enfermedad hepática de base, los niveles de α-fetoproteína fueron normales y los marcadores virales descartaron hepatitis B y C. Se completó el estudio con una RM de hígado, evidenciándose la presencia de una lesión expansiva que comprometía el lóbulo hepático izquierdo, afectando los segmentos II, III, IVA y IVB, con hipointensidad homogénea en secuencias ponderadas en T1, modera-

Figura 1. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar. Extensa lesión en el lóbulo hepático izquierdo, con presencia de cicatriz central isointensa en imagen ponderada en T1 (A) e hipointensa en imagen ponderada en T2 (B). Tras la administración de gadolinio (C) presenta un realce heterogéneo en la fase arterial, mientras que en los cortes más tardíos (D) se observa un realce más homogéneo con ausencia de captación de la cicatriz central. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 22-26

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G. MIRANDA G. et al.

damente hiperintensas en secuencias ponderadas en T2, con una zona central isointensa en secuencias ponderadas en T1 y hipointensa en las imágenes ponderadas en T2. Tras la inyección de gadolinio se apreció un realce precoz y heterogéneo, con la presencia de una cicatriz central, que no se realzó en los cortes tardíos (Figura 1). La paciente se sometió a una laparotomía exploratoria con biopsia de la masa hepática y de un nódulo subdiafragmático. Posteriormente, se realizó hepatectomía de los segmentos II, III y IV. El estudio histológico fue concordante con un CHF en ambas localizaciones. La paciente evolucionó favorablemente, sometiéndose posteriormente a quimioterapia.

Un año posterior a la cirugía, presentó un episodio convulsivo tónico clónico aislado. Debido a este cuadro se realizó una TAC de cerebro y posteriormente una RM, demostrándose la presencia de un proceso expansivo intraaxial frontal izquierdo, de intensidad heterogénea en secuencias ponderadas en T1 y T2, con marcada hipointensidad en secuencias T2 de gradiente y con intenso realce con gadolinio. Esta lesión era rodeada por un importante edema vasogénico (Figura 2). La paciente fue sometida a una nueva intervención quirúrgica, lográndose la resección completa de la lesión cerebral. El estudio histológico concluyó metástasis de CHF.

Figura 2. Metástasis cerebral de un CHF. Presencia de un proceso expansivo intraaxial con áreas hiperintensas en secuencias ponderadas en T1 sin gadolinio (A), de predominio hipointensas en secuencias ponderadas en T2, hallazgos compatible con restos hemáticos, circunscrita por edema vasogénico (B) y con un realce heterogéneo con el medio de contraste (C). El estudio microscópico de la pieza resecada (Hematoxilina-Eosina. Magnificación 40x) muestra la presencia de hepatocitos con abundante citoplasma con inclusiones citoplasmáticas pálidas.

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CARCINOMA FIBROLAMELAR CON METÁSTASIS CEREBRAL

Discusión El CHF es una variante rara del hepatocarcinoma, que afecta a individuos jóvenes y sin enfermedad hepática de base. Posee características histológicas bastantes típicas: A la microscopia son tumores de bordes bien definidos, de consistencia firme y coloración café con estrías fibrosas blancas, pudiéndose identificar una cicatriz central y en algunos casos necrosis y hemorragia macroscópica. En el estudio microscópico se observa la presencia de hepatocitos con abundante citoplasma granular eosinófilo y en algunas ocasiones, inclusiones citoplasmáticas pálidas o hialinas. Las células se disponen en forma laminar, de cordones o trabeculados y a veces, forman pseudoglándulas, separadas por estroma fibroso que se dispone en láminas paralelas, hallazgo característico de este tumor2,4. Los estudios imagenológicos muestran típicamente grandes lesiones, bien definidas, con zonas hipervasculares, cicatriz central de captación tardía y presencia de adenopatías. La cicatriz puede presentar calcificaciones, las que rara vez se demuestran en la RM. En los estudios contrastados se observa un realce heterogéneo con las zonas hipervasculares4. Además, los estudios imagenológicos son de gran utilidad en el seguimiento de estos pacientes, debido a la alta tasa de recidiva local y de metástasis, principalmente a linfonodos e implantes peritoneales, permitiendo un adecuado manejo de estos pacientes4,11. Según los reportes actuales, el desarrollo de metástasis a distancia es ocasional, afectando principalmente a linfonodos y al tórax10. El pronóstico es variable dependiendo de la extensión del tumor al momento del diagnóstico. Los pacientes sin metástasis, en los que se puede realizar una resección completa, tienen mejor pronóstico que aquéllos con hepatocarcinoma. Sin embargo, en los individuos con enfermedad avanzada, el pronóstico es igual a los con diagnóstico de hepatocarcinoma7. Se consideran factores de mal pronóstico la imposibilidad de tratamiento quirúrgico, presencia de márgenes quirúrgicos positivos, invasión vascular, alteración de las pruebas hepáticas y el desarrollo de metástasis8,11. Lo anterior es Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 22-26

de gran relevancia, ya que se requieren técnicas quirúrgicas agresivas para obtener un mejor resultado a largo plazo11. En una revisión exhaustiva de la literatura no hemos encontrado casos descritos de metástasis cerebrales de CHF, lo que vendría a apoyar los trabajos que afirman el mal pronóstico de este tumor y la necesidad de una terapia agresiva para evitar recurrencias o persistencia de la enfermedad. Resumen El carcinoma hepatocelular fibrolamelar (CHF) es un tumor hepático maligno, poco frecuente, con características clínicas, histológicas e imagenológicas que lo diferencian del carcinoma hepatocelular. Se le consideraba de mejor pronóstico que el hepatocarcinoma, sin embargo, estudios recientes han demostrado altas tasas de recidivas y metástasis. Presentamos el caso clínico de un paciente con diagnóstico de CHF, el que evoluciona con desarrollo de metástasis cerebral, sin reportes similares en la literatura. Palabras clave: Carcinoma hepatocelular fibrolamelar, metástasis cerebrales. Bibliografías 1.- Craig J R, Peters, Edmondson H A, Omata M. Fibrolamellar carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with distinctive clinicopathologic features. Cancer 1980; 46: 372-379. 2.- Friedman A C, Lichtenstein J E, Goodman Z, Fishman E K, Siegelman S S, Dachman A H. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Radiology 1985; 157: 583-587. 3.- Choi B I, Takayasu K, Han M C. Small Hepatocellular carcinomas and associated nodular lesions of the liver: patholgy, pathogenesis, and imaging findings. AJR 1993; 160: 1177-1187. 4.- Ichikawa T, Federle M P, Grazioli L, et al. Fibrolamellar hepatocelullar carcinoma: imaging and pathologic findings in 31 recents cases. Radiology 1999; 213: 352-361. 5.- El-Serag H B, Dávila J A. Is frobolamellar carcinoma diferent from hepatocellular carcinoma? A US

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G. MIRANDA G. et al.

population-based study. Hepatology 2004; 39: 798803. 6.- Lack E E, Neave C, Vawter G F. Hepatocellular carcinoma. Review of 32 cases in childhood and adolescence. Cancer 1983; 52: 1510-1515. 7.- Kakar S, Burgart L J, Batts K P, García J, Jain D, Farrel D L. Clinicopathologic features and survival in fibrolamellar carcinoma: comparison with conventional hepatocellular carcinoma with and without cirrhosis. Modern Pathology 2005; 18: 1417-1423. 8.- Moreno-Luna L, Arrieta O, García-Leiva J, Martínez B, Torre A, Uribe M, et al. Clinical an pathologic factors associated with survival in young adult

patients with fibrolamellar hepatocarcinoma. BMC Cancer. 2005; 5: 142. 9.- Stipa F, Yoon S, Liu K, Fong Y, Jarnagin W, D´Angelica M, et al. Outcome of patients with fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Cancer 2006; 106: 1331-1338. 10.- Ichikawa T, Federle M P, Grazioli Luigi, Marsh W. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: pre –and posttherapy evaluation with CT and RM imaging. Radiology 2000; 217: 145-151. 11.- Stevens W R, Johnson C D, Stevens D H, Nagorney D M. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: stage at presentation and results of agressive surgical manegement. AJR 1995; 164: 1153-1158.

Correspondencia a: Dr. Gonzalo Miranda González E-mail: [email protected]

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CASO CLÍNICO

Melanoma anorrectal primario: Una causa infrecuente de rectorragia en el adulto mayor Sergio de la Barra B.(1), Javier Zelada B.(2), Roberto Nazal S.(1), Marisol Guerrero G.(3), Ximena Meza G.(4), Sebastián Oyarzún S.(4), Vanessa Vásquez S.(4) y Jorge Moreno C.(4) PRIMARY ANORECTAL MELANOMA: AN UNCOMMON SOURCE OF RECTAL BLEEDING IN THE ELDERLY Primary anorectal melanoma is a very rare malignant tumor, with poor prognosis. A 66 years old man presenting with rectal bleeding is reported. The diagnosis of anorectal melanoma was confirmed by colonoscopy and histological findings. An abdominoperineal resection was performed. A review of the literature is presented. Key words: Melanoma rectal bleeding. Introducción El melanoma maligno se ha descrito como un tumor que frecuentemente da metástasis hematógenas al tracto digestivo, sin embargo, el melanoma también puede ser un tumor primario en este último1. Los melanomas según su sitio de aparición pueden ser cutáneos (91,2%), oculares (5,3%) y mucosos (1,3%), estando entre estos últimos el melanoma anorectal, que corresponde al 0,5% de los cánceres colorectales y anales1,2, siendo, sin embargo, la localización más frecuente de melanoma primario en el tubo digestivo3,4. Se presenta un caso clínico de melanoma anorectal que fue diagnosticado y estudiado por los autores y revisión de la literatura. Observación clínica Paciente de 66 años sexo masculino, consulta en junio 2008 por dos episodios de (1) (2) (3) (4)

rectorragia abundante y cuatro de rectorragia escasa en los últimos seis meses, sin otros síntomas digestivos, ni sistémicos asociados. Al examen físico se evidencia un buen estado general, endomorfo, al examen abdominal no se observan hallazgos patológicos. Al tacto rectal se palpa, a 3 cm del margen anal, por cara posterior, una lesión elevada blanda, superficie irregular, de 3 cm. Se realiza colonoscopia, con ileoscopia en la que se encuentra, en sigmoides a 30 cm del margen anal un pólipo colónico, de 3 mm, que se extrae en forma completa con pinza y cuya histología confirmó un adenoma tubular con displasia leve y en el recto en retrovisión y a 2 cm, vecina al canal anal se observa la presencia de una lesión moreliforme de aproximadamente 35 mm de diámetro mayor, con pedículo ancho y superficie irregular grisácea (Figura 1). Por las características endoscópicas de malignidad, se evita realizar polipectomía y se toman seis biopsias de la lesión. El informe

Unidad de Gastroenterología Integramédica - Hospital San José. Becado Medicina Interna USACH Hospital San José. Servicio Anatomía Patológica Hospital San José. Internos carrera Medicina USACH Hospital San José.

Recibido: 18/3/2009 Aceptado: 31/3/2009

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S. DE LA BARRA B. et al.

anatomopatológico evidenció mucosa de tipo rectal infiltrada difusamente por células de citoplasma anfófilo y núcleos irregulares de tamaño variable, nucléolo prominente y mitosis atípicas (Figura 2) con melanina (+) (Figura 3). Se realiza estudio inmunohistoquímico con HMB 45 (+) y Melan A (++) (Figura 4). El diagnóstico fue melanoma maligno invasor ulcerado de recto. Se complementó estudio con TAC de abdomen y pelvis que descartó compromiso locoregional y a distancia. No se realizó endoso-

nografía. El paciente se intervino quirúrgicamente un mes después, efectuándose una resección abdomino-perineal. El informe anatomopatológico demostró en el examen macroscópico una lesión exofítica, pigmentada de 4,4 x 4 centímetros de área, localizada en la línea pectínea, con infiltración hasta la muscular propia. El examen histológico evidenció un melanoma maligno de tipo nodular desarrollado en epitelio cloacal de transición, acompañado en su periferia de melanoma maligno in situ de tipo Pagetoide, que se extendía hasta la piel perianal por una distancia de 2,5 cm. En un linfonodo del tejido adiposo perirrectal se evidenció metástasis y se confirmó con inmunohistoquímica (S-1 00).

Figura 1. Visión endoscópica en retrovisión de lesión de aspecto neoplásico en recto.

Figura 2. Biopsia de lesión rectal. Presencia de células neoplásicas en la lámina propia.

Figura 3. Biopsia de lesión rectal: presencia de melanina en células neoplásicas.

Figura 4. Biopsia de lesión rectal: Tinción con inmunohistoquímica con Melan A en células neoplásicas.

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MELANOMA ANORRECTAL PRIMARIO

El paciente se recuperó adecuadamente y actualmente se halla realizando sus actividades laborales normales. Discusión El melanoma anorrectal es una forma rara de presentación de los melanomas. En mucosa normal del tubo digestivo bajo se ha encontrado presencia de melanocitos, pudiendo generarse de ellos estos tumores. A diferencia de los melanomas de la piel, la exposición solar no tendría injerencia en la génesis de estos últimos3. Es más común en mujeres caucásicas, entre la sexta y octava década de la vida4,5 siendo la rectorragia el síntoma más común de presentación, el que estuvo presente en nuestro caso6,7. Otros síntomas son masa anal, cambio en el hábito intestinal, prurito, tenesmo y pérdida de peso5. El diagnóstico suele ser tardío y se realiza habitualmente 5 a 6 meses después del inicio de los síntomas, los que aparecen cuando el tumor es de gran tamaño y profundidad3, existiendo metástasis en un 70% de los casos al momento del diagnóstico las que son hematógenas y linfáticas8. Estas suelen localizarse en la pelvis, recto, hígado, vagina, pulmón, hueso, piel, cerebro, mama. Hay casos descritos de metástasis a la coroides5. El pronóstico es pobre, con una sobrevida a los 5 años del 10%5. El diagnóstico se basa en los hallazgos endoscópicos e histopatológicos, ya sea con rectoscopia o colonoscopia y toma de biopsias1. Como mencionamos, dado lo inhabitual del diagnóstico de melanoma primario, es necesario descartar primero una implantación metastásica, tanto de origen ocular como de la piel1,10 que en nuestro paciente se descartó. Es importante el estudio inmunohistoquímico, que es sensible pero no específico, mediante anticuerpos monoclonales para proteína S-100, antígeno HMB-45 y vimentina que no dependen de la presencia de melanina, siendo muy útiles en los casos de melanomas amelánicos1,2,8 que corresponden a un 30% de los melanomas9. Una vez confirmado el diagnóstico debe haGastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 27-30

cerse búsqueda de extensión metastásica con Radiografía de Tórax, TAC o RNM de abdomen y otros según sospecha2,7,8. Dado su baja incidencia, el tratamiento es aún causa de controversia, por lo cual éste debe decidirse de forma individual caso a caso, siendo el manejo quirúrgico el pilar del tratamiento; el que va desde resección abdominoperineal con o sin linfanectomía hasta la resección local con márgenes amplios2,4,7. Sin embargo, en la literatura no se han encontrado diferencias significativas en los resultados de sobrevida a largo plazo entre ambas modalidades3,4, la que estaría dada por el tamaño y grosor del tumor y el compromiso sistémico de la enfermedad al momento del diagnóstico en la mayoría de los casos2,3, habiéndose descrito sólo mayor recurrencia local en quienes fueron tratados con resección local, por lo que estos pacientes requerirían una vigilancia continua4. Se ha descrito que el tumor más localizado es mejor controlado con la resección abdomino-perineal3,4. No se han demostrado resultados satisfactorios ni con quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia, ni como terapia coadyudante o paliativa3,4. Ensayos terapéuticos con cisplastino y altas dosis de interferón no han mostrado resultados beneficiosos2. Como conclusión, presentamos este caso de melanoma anorrectal, que aunque es una enfermedad muy infrecuente, debe tenerse en cuenta entre los diagnósticos diferenciales de la patología anorrectal, ya que por su alta agresividad y diagnóstico habitualmente tardío, conllevan a un mal pronóstico y sobrevida de los pacientes. Resumen El melanoma anorrectal primario es un tumor maligno muy infrecuente y con un pobre pronóstico. Se presenta un paciente de 66 años con rectorragia, en el cual el diagnóstico de melanoma anorrectal se efectuó por colonoscopia e histología. Se trató mediante una resección abdominoperineal. Se efectúa revisión de la literatura. Palabras clave: Melanoma anorrectal, rectorragia. 29

S. DE LA BARRA B. et al.

Bibliografías 1.- Kyoung Wom Kim, Hyum Kwon Ha. Primary Malignant Melanoma of the Rectum: CT Findings in Eight Patients. Radiology 2004; 232: 181-186. 2.- Tomicic J, Harold J. Mucosal melanomas. Surg Clin N Am 2003; 83: 237-252. 3.- Heyn J, Placzek M. Malignant melanoma of the anal region, Clin Exp Dermatol 2007; 32: 603-607. 4.- David A W, Perakath B. Management of anorectal melanomas: A 10-year review. Trop gastroenterol 2007; 28: 76-78. 5.- Haddow J, Muthapati D, Arshad I. Multiple bilateral choroidal metastasis from anal melanoma Int J

Clin Oncol 2007; 12: 303-304. 6.- Takahashi T, Velasco L. Anorectal Melanoma: Report of three cases with extended follow-up. South Med J 2004; 97: 311-313. 7.- Van Schaik P M, Ernst M F. Melanoma of the rectum: A rare entity. World J Gastroenterol 2008; 14: 1633-1635. 8.- Weyandt G H, Eggert A O, Houf M, Raulf F, Brocker E B, Becker J C. Anorectal melanoma: surgical management guidelines according to tumour thickness. Brit J Cancer 2003; 89: 2019-2022. 9.- Hillenbrand A, Barth T, Henne-Bruns D, Formentini A. Anorectal amelanotic melanoma. Colorectal Dis 2007; 10: 612-615.

Correspondencia a: Dr. Sergio de La Barra B. E-mail: [email protected]

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CASO CLÍNICO

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Ruptura espontánea de metástasis hepática de cáncer anal espinocelular y hemoperitoneo masivo. Reporte de un caso Luis Méndez A.(1), Samuel Sabah T.(2), Fernando Gómez L.(2), Rodrigo Miguieles C.(3), Juan Vargas C.(4) y Gonzalo Damm M.(5) SPOTANOUS RUPTURE OF HEPATIC METASTASIS OF SPINOCELULAR ANAL CANCER AND MASIVE HEMOPERITONEUM. CASE REPORT A 61 years old man was admitted in emergency room by syncope and hematemesis. He has been treated by spinocellular carcinoma of the anus without evidence of relapse. At physical examination pallor, sweet and tachycardia, were observed. Upper endoscopy showed no significant lesions. The patient progressed to a hypovolemic shock and intravascular disseminated coagulation. The Abdominal CT revealed massive hemoperitoneum and a single hepatic mass with signs of rupture. The initial treatment was emergency surgery. In a second time selective hepatic artery embolization was done with successful clinical outcome. Biopsy o the liver tumor revealed hepatic metastasis of anal cancer. Key words: Anal cancer, liver metastasis, massive hemoperitoneum. Introducción

Caso clínico

El hemoperitoneo masivo es una emergencia quirúrgica de alta mortalidad. Excluyendo las causas traumáticas, puede ser consecuencia de lesiones intrabdominales vasculares y tumores. Se ha descrito también hemoperitoneo masivo secundario a ruptura de lesiones hepáticas como adenocarcinoma en pacientes cirróticos. Su tratamiento es complejo y en algunos pacientes la comorbilidad impide un manejo activo. Presentamos un caso secundario a ruptura de metástasis hepática de cáncer anal espinocelular, la estrategia terapéutica empleada y revisión de la literatura.

Paciente de sexo masculino de 61 años con antecedente de cáncer anal espinocelular variedad basaloide tratado 6 meses previo a su hospitalización con radioterapia pelviana y quimioterapia, sin evidencias de recidiva en el seguimiento. Ingresó a urgencia por cuadro de hematemesis y síncope; sin dolor abdominal, melena ni otros síntomas cardiovasculares. En la evaluación clínica se encontraba alerta, orientado, pálido, sin ictericia, sudoroso, presión arterial 163/83 mmHg, pulso regular 103 por min T° 37,2 °C axilar. Su examen físico cardiopulmonar y abdominal fue normal.

(1) (2) (3) (4) (5)

Residente de Medicina Interna Hospital Fach, Universidad de Valparaíso. Departamento de Gastroenterología. Servicio de Cirugía. Departamento de Anatomía Patológica. Servicio de Radiología. Hospital Clínico Gral. Dr. Raúl Yazigi J. Fuerza Aérea de Chile.

Recibido: 20/04/2009 Aceptado: 05/05/2009

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L. MÉNDEZ A. et al.

Se administró solución salina 0,9% iv, oxígenoterapia, se solicitaron exámenes de laboratorio y endoscopia digestiva alta de urgencia. Laboratorio Destacaba de sus exámenes al ingreso: Hematocrito 38,6% Hb 13 mg/dL, Plaquetas 47.000, Leucocitos 12.500, Baciliformes 8%. Tiempo de Protrombina (TP) 23%, INR 2,5; TTPK 68 seg (vn 40seg), Láctico deshidrogenasa 1.826 UI/L (vn50-225), electrólitos plasmáticos normales, Creatinina 1,4 mg/dL, Bun 27 mg/dL, Glicemia 116 mg/dL, Fosfatasas alcalinas 177 UI/L, GOT 114 UI/L, Bilirrubina Total 2,26 mg/dL, Calcio 8,0 mg/dL, Proteína C reactiva 1,0 mg/dL (0,1-0,5). Electrocardiograma: taquicardia sinusal. Endoscopia La endoscopia alta demostró escasa sangre fresca en estómago, con lesiones erosivas inespecíficas de la mucosa gástrica, sin evidencias de várices esofágicas (Figura 1). Evolución El paciente ingresó a unidad de cuidados intermedios. Por la presencia de trombocito-

Figura 1. Endoscopia alta. Se observan erosiones inespecíficas de la mucosa gástrica. Hallazgos discordantes con el compromiso hemodinámico que presentó el paciente.

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penia, TP y TTPK prolongados se planteó el diagnóstico de Coagulación Intravascular Diseminada (CID), recibió transfusión de plaquetas y plasma fresco congelado. Pocas horas después evolucionó con taquicardia, hipotensión, dolor y distensión abdominal. Requirió aporte adicional de coloides y monitorización invasiva. Se solicitó TAC de abdomen y pelvis demostrándose lesión focal hepática de gran tamaño, sólido-quística, con abundante líquido libre intrabdominal (Figura 2). Dado el compromiso hemodinámico persistente y los hallazgos radiológicos se decidió realizar laparotomía exploradora, identificándose lesión tumoral hepática con ruptura a cavidad abdominal, hemorragia activa y hemoperitoneo masivo. Se practicó aseo e instalación de packing con laparotomía contenida. Luego de la cirugía fue ingresado a unidad de cuidados intensivos, requiriendo ventilación mecánica y drogas vasoactivas. Ante el riesgo de resangrar y pocas posibilidades de lograr hemostasia por vía quirúrgica, se realizó embolización selectiva de arteria hepática derecha mediante angiografía percutánea (Figura 3). Un día después del procedimiento el paciente fue llevado a pabellón para revisión de hemostasia, retiro del packing y cierre de la pared abdominal.

Figura 2. Tomografía axial computada. Destaca la presencia de abundante líquido libre intrabdominal y un tumor hepático de gran tamaño de aspecto heterogéneo. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 31-35

HEMOPERITONEO POR RUPTURA METÁSTASIS HEPÁTICA

Figura 3. Embolización de arteria hepática derecha. Cateterización de arteria hepática derecha vía percutánea y quimioembolización. Nótese la ausencia de flujo hacia distal en la fotografía de la derecha.

Figura 4. Biopsia de Tumor anal primario. Se observa a la izquierda de la microfotografía, mucosa de tipo rectal, con criptas revestidas por células caliciformes, y en el extremo derecho, masa tumoral sólida correspondiente a un carcinoma espinocelular basaloide (células uniformes con núcleos hipercromáticos, similares a las capas basales de los epitelios escamosos), infiltrando el estroma en profundidad, y reemplazando el epitelio normal. (Hematoxilina-eosina, 100x).

Figura 5. Biopsia de metástasis hepática. Histología de metástasis hepática, en el ángulo inferior derecho normal y en el centro, la infiltración tumoral basaloide similar a la del tumor rectoanal, y que corresponde a la metástasis de ésta. (Hematoxilina-eosina, 100x).

Discusión Su evolución posterior fue favorable siendo dado de alta 15 días después de su ingreso en buenas condiciones. Las biopsias del tumor primario y metástasis hepáticas se presentan en la Figuras 4 y 5. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 31-35

El caso descrito representa un desafío diagnóstico y terapéutico. El síndrome inicial fue hemorragia digestiva alta con compromiso hemodinámico, con hallazgos inespecíficos en la endoscopia alta. Esto obligó a plantear diag33

L. MÉNDEZ A. et al.

nósticos alternativos como aneurisma cirsoideo de Dieulafoy, shock distributivo o hemorragia de otro origen; en este caso la lesión principal resultó ser extraintestinal. La presencia de trombocitopenia y alteración de pruebas de coagulación, apoyó el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada (CID) lo que destaca la importancia de los exámenes de laboratorio básico en pacientes con hemorragia digestiva. La CID es una complicación de alta mortalidad que se asocia a cuadros de sepsis, accidentes obstétricos y politraumatismo. En sepsis severa la aparición de CID puede reducir sobrevida a 30 días en 50%1. Su tratamiento consiste en reponer factores de la coagulación y corregir la causa subyacente. En nuestro paciente la CID favoreció la hemorragia de la mucosa gástrica que se manifestó como hematemesis retardando el diagnóstico final. La rotura espontánea de un tumor hepático asociada a hemoperitoneo masivo es una emergencia poco frecuente y de difícil tratamiento. Está descrita y puede ser el evento terminal en pacientes portadores de Cirrosis y Carcinoma hepatocelular2. Otras lesiones que también pueden presentar esta complicación son: adenomas, hemangiomas gigantes3, angiosarcoma4, hepatoblastoma en niños y metástasis. En nuestra revisión encontramos un solo reporte de metástasis hepática de cáncer anal complicada con rotura espontánea y hemoperitoneo5. Cáncer anal y metástasis hepática Se estima que el cáncer anal representa sólo el 1,5% de los cánceres digestivos, con una incidencia anual de 1/100.000 en Estados Unidos6. Se identifica como factores de riesgo el sexo femenino, promiscuidad sexual, HIV, infección por virus papiloma (HPV-16), práctica sexual anal6-8. En el 90% de los casos el tipo histológico es carcinoma, reconociéndose 3 variedades: keratinizante, no keratinizante y basaloide. Otros tipos menos frecuentes son adenocarcinoma, melanoma, carcinoide, sarcoma de kaposi, leiomiosarcoma y linfoma. La diseminación generalmente es por contigüidad y vía linfática, en menos del 10% se encuentra compromiso extrapélvico al momento del diagnóstico9. La metástasis hepática es la localiza34

ción a distancia más frecuente10. El tratamiento actual del cáncer anal en estadios tempranos contempla el uso de quimioterapia y radioterapia pelviana. La cirugía queda reservada para casos seleccionados. Hemoperitoneo y tumor hepático, estrategia terapéutica No existe una recomendación universal de tratamiento. La condición global del paciente y el compromiso hemodinámico son factores fundamentales a considerar antes de definir el tratamiento. En una serie francesa de 20 pacientes con tumor hepático y hemoperitoneo (13 adenocarcinomas y 7 adenomas) se observó una mortalidad intrahospitalaria global de 23%. Al ingreso, 20% de los pacientes presentaba inestabilidad hemodinámica. Los portadores de hepatocarcinoma, asociado a mala función hepática, tuvieron peor pronóstico. La mayoría de los pacientes recibieron terapia médica inicial. Aquellos que pudieron ser sometidos a resección quirúrgica diferida del tumor tuvieron una mejor sobrevida11. En pacientes con inestabilidad hemodinámica que impide un manejo conservador y que no pueden someterse a resección quirúrgica de urgencia, la embolización selectiva del lecho arterial que irriga a la lesión es una alternativa útil. Hsieh et al, reportaron 17 casos de hemoperitoneo masivo por ruptura de carcinoma hepatocelular sometidos a embolización de arteria hepática de urgencia. En todos se logró control de la hemorragia, 12 pacientes pudieron sobrevivir más de un mes tras la intervención. Considerando el mal pronóstico de los casos seleccionados y la altísima morbimortalidad de una cirugía el procedimiento representa una buena opción12. En nuestro paciente se efectuó un abordaje combinado: cirugía de urgencia bajo criterio de control de daño y posterior embolización arterial selectiva por angiografía percutánea. El resultado clínico fue satisfactorio. Reportamos este caso por su relevancia en el diagnóstico diferencial y enfrentamiento terapéutico del hemoperitoneo masivo y masa hepática. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 31-35

HEMOPERITONEO POR RUPTURA METÁSTASIS HEPÁTICA

Resumen Presentamos el caso de un hombre de 61 años ingresado al servicio de urgencia por hematemesis y síncope. Previamente había sido tratado por cáncer anal espinocelular sin evidencia de recidiva. Al examen físico destacaba palidez, taquicardia y sudoración. Se realizó endoscopia alta que evidenció lesiones no significativas. El paciente evolucionó con shock hipovolémico y coagulación intravascular diseminada. La tomografía computarizada de abdomen demostró líquido libre intrabdominal y tumor hepático con signos de ruptura. Se realizó laparotomía de urgencia, posteriormente se efectuó embolización selectiva de arteria hepática derecha con buen resultado clínico. La biopsia del tumor hepático resultó compatible con metástasis de cáncer anal espinocelular. Palabras clave: Cáncer anal espinocelular, metástasis hepática, hemoperitoneo masivo. Bibliografías 1.- Levi M, Ten Cate H. Disseminated Intravascular Coagulation. NEJM 1999; 341: 586-592. 2.- Loynes J T. Spontaneous hemoperitoneum Resulting from rupture of hepatocellular carcinoma. Hospital Physician 2001; 68-71. 3.- Corigliano N, Mercantini P, Amodio P M. Hemoperitoneum from a spontaneous rupture of a giant hemangioma of the liver: report of a case. Surg Today

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Correspondencia a: Dr. Luis Méndez Alcamán E-mail: [email protected] Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 31-35

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Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 36-39

CASO CLÍNICO

Esofagitis inducida por doxiciclina: Reporte de un caso clínico Mauricio González M.(1,2), Francisca Perales P.(3), Anamaría Urbina R.(3) y Alicia Benavides M.(4) DOXYCYCLINE-INDUCED ESOPHAGITIS: A CASE REPORT Esophagitis due to pill ingestion is an uncommon condition. The real incidence is underestimated because it is usually a self limited disorder and the diagnosis is not always established. We report a case of a 17 years old female presenting with an acute onset of pain in the middle chest one week after consumption of doxycycline. Endoscopy confirmed the diagnosis. The antibiotic was withdrawned and ranitidine was administered for seven days. The patient was asymptomatic at the third day of treatment and a control endoscopy at day 45 was normal. Key words: Esophagitis, doxycycline. Introducción Algunos fármacos pueden asociarse a la aparición de úlceras esofágicas y esofagitis medicamentosa. En su patogenia se describen dos tipos de factores, unos dependientes del usuario y otros de las propiedades del medicamento. Dentro de los primeros, se consideran determinantes la ingesta del fármaco con escasa cantidad de líquido y el decúbito posterior a su consumo, y en los segundos son determinantes las características físico químicas de la droga. Presentamos un caso de esofagitis por doxiciclina, antibiótico frecuentemente involucrado en la producción de esta reacción adversa. Caso clínico Paciente de 17 años de edad, sexo femenino, sin antecedentes mórbidos relevantes, con(1) (2) (3) (4)

Departamento de Gastroenterología, Hospital San Borja Arriarán, Chile. Unidad de Paciente Crítico, Clínica Hospital del Profesor, Chile. Facultad de Medicina, Universidad Finis Terrae, Chile. Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Félix Bulnes, Chile.

Recibido: 14/10/2008 Aceptado: 25/11/2008

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sultó por dolor a nivel medio esternal progresivo, de inicio súbito, de un día de evolución, asociado a disfagia para alimentos sólidos. Siete días antes había iniciado tratamiento para acné con doxiciclina 50 mg/al día en comprimidos que ingería al momento de acostarse acompañados de escasa o nula cantidad de líquido. El examen físico al momento de la consulta no mostraba hallazgos patológicos. Se estudió con endoscopia digestiva alta, que mostró una extensa erosión del esófago, cubierta por fibrina que ocupaba el 75% de la circunferencia en su tercio medio, sin rodete inflamatorio, de 30 mm de diámetro mayor (Figura 1A). Se tomaron biopsias de la lesión y sus bordes. Con la sospecha de esofagitis por doxiciclina se suspendió el fármaco y se dejó en tratamiento con ranitidina 150 mg cada 12 horas por 7 días vía oral, cediendo completamente los síntomas tres días después de la suspensión del antibiótico. La endoscopia digestiva

ESOFAGITIS POR DOXICICLINA

Figura 1. Endoscopia.

Figura 2. Histología.

alta de control, cuarenta y cinco días más tarde no reveló lesiones (Figura 1B). El estudio anátomo patológico reveló una mucosa esofágica con extensa necrosis y en su superficie un abundante exudado leucocitario (Figura 2). Discusión Desde que Pemberton, en 1970 describiera por primera vez la asociación entre la ingesta de potasio y la aparición de lesiones esofágicas, se ha descrito este efecto con aproximadamente otros 70 fármacos1. Dentro de los medicamentos que están sindicados como proGastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 36-39

ductores de úlceras esofágicas y esofagitis químicas se encuentran: antiinflamatorios no esteroidales, sulfato ferroso, cloruro de potasio, ácido ascórbico, alendronatos y antibióticos tales como penicilina, clindamicina, lincomicina, eritromicina y doxiciclina1. La mayoría de los casos están relacionados con alendronatos y doxiciclina. Los síntomas más frecuentes son dolor retroesternal, odinofagia y disfagia, de inicio súbito, asociados al consumo del medicamento2,3. Se reconoce que el examen diagnóstico de elección es la endoscopia digestiva alta2,4, la que además permite la toma de biopsias, citología y estudio microbiológico. Esta demuestra úlceras o erosiones cuya ubicación más frecuente es a nivel del tercio medio esofágico5. Las tabletas o cápsulas tienden a detenerse a este nivel porque son extrínsecamente comprimidas por el arco aórtico o el bronquio fuente derecho5. Los factores de riesgo asociados a la producción de lesiones esofágicas por fármacos se clasifican en dos grupos6, los relacionados con el fármaco y los relacionados con el paciente. Dentro de estos últimos se ha descrito que la ingesta del medicamento con poco líquido y la posición decúbito inmediatamente posterior al consumo, serían determinantes en la aparición de lesiones6. La combinación de ambos aumenta el riesgo. De acuerdo a las instrucciones de dosificación de los laboratorios, 37

M. GONZÁLEZ M. et al.

se sugiere que existen patologías favorecedoras de daño esofágico, por lo que se contraindica el uso de algunos medicamentos, como por ejemplo el alendronato ante la presencia de estenosis esofágica y acalasia. Una vez retenida la droga en un segmento del esófago, el mecanismo de daño dependerá de las particularidades del fármaco; en relación a la doxiciclina, serán sus propiedades ácidas, con un pH menor a 3, las causantes del daño directo sobre la mucosa7. La mayoría de los autores concuerdan que la principal medida terapéutica es la discontinuación del fármaco1,2,8,9. El uso coadyuvante de antiácidos, sucralfato, antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones son todos tratamientos cuestionables a menos que se asocien a reflujo gastroesofágico9,10. Particularmente los síntomas debidos a las lesiones por doxiciclina, desaparecen en el curso de 10 días posteriores a su suspensión, junto con la instauración de un tratamiento sintomático11,12. En el caso ilustrado, nuestra paciente consultó por odinofagia, dolor retroesternal y disfagia de inicio súbito lo que nos situó en el escenario de tres hipótesis diagnósticas, cuerpo extraño intraesofágico, esofagitis infecciosa aguda y esofagitis inducida por fármacos13. El dato anamnéstico del consumo del medicamento al momento de acostarse ingerido con escaso líquido en una paciente sin otros antecedentes mórbidos y con un examen físico normal nos orientó a esta última posibilidad. En este escenario, el examen que indicamos fue una endoscopia digestiva alta, que reveló la presencia de esofagitis en el tercio medio esofágico. La excelente respuesta terapéutica a la suspensión del fármaco y las características histológicas inespecíficas confirmaron el diagnóstico. En conclusión: aunque las úlceras esofágicas son una complicación inhabitual de los medicamentos, su verdadera incidencia es subestimada11, es probable que el incremento en el uso de fármacos en nuestra sociedad, pudiera llevar a un aumento de los casos. Los factores que aparecen como determinantes para la formación de una lesión esofágica están relacionados con el modo de ingesta, por lo que es 38

importante educar tanto al paciente como a la comunidad médica en la forma de cumplir con la indicación terapéutica. Resulta crucial para la sospecha diagnóstica obtener una buena anamnesis la que asociada a los hallazgos de la endoscopia digestiva alta, certificarán el diagnóstico. La suspensión del fármaco, es sin duda, la piedra angular del tratamiento. Resumen La esofagitis asociada a ingesta de medicamentos es una complicación poco frecuente. Su real incidencia es subestimada debido a que es una patología autolimitada y no siempre diagnosticada. Presentamos el caso de una mujer de 17 años que consulta por dolor a nivel de tercio medio del tórax que aparece después de una semana de consumo de doxiciclina. El diagnóstico se certificó mediante endoscopia, se indicó la suspensión del antibiótico y la administración de ranitidina por 7 días. La paciente se hizo asintomática al tercer día de suspensión del fármaco y la endoscopia de control realizada 45 días después fue normal. Palabras clave: Esofagitis, Doxiciclina. Bibliografía 1.- Kikendall J W. Pill-induced esophageal injury. Gastroenterol Clin North Am 1991; 20: 835-846. 2.- Bott S, Prakash C, Mc Callum RW. Medicationinduced esophageal injury: Survey of the literature. Am J Gastroenterol 1987; 82: 758-763. 3.- Worth H. Drug-induced esophageal damage: disease of medical progress. Gastrointest endoscopy 1998; 47: 547-550. 4.- Rivera P, Santisteban Y, Blasco M, Vicente M, García V, Pérez-Flores R. Úlceras esofágicas por clindamicina. Rev Esp Enferm Dig 2004; 96: 143-145 5.- Bozmyski E, Isacs K. Miscellaneous Diseases of the Esophagus. In: Yamada, T. ed. Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Co, 1995; 1283-1302. 6.- Del Valle García M, Gómez F, Poyato A, Vignote M L, Miño G. Úlcera esofágica producida por doxiciclina. Gastroenterol Hepatol 2001; 24: 390391. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 36-39

ESOFAGITIS POR DOXICICLINA

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Correspondencia a: Dr. Mauricio González Moncada E-mail: [email protected], [email protected] Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 36-39

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

Rol del estómago en la regulación del apetito: La ghrelina en condiciones fisiológicas y en patología digestiva Astrid Von Oetinger G.(1) ROLE OF THE STOMACH IN THE REGULATION OF THE APPETITE: GHRELIN IN PHYSIOLOGIC CONDITIONS AND DIGESTIVE DISORDERS The brain regulates energy homeostasis in response to signals from both adipose and the gastrointestinal tract. The drive to eat and energy expenditure are adjusted so that over time, body weight remains stable. Ghrelin is a peptide hormone that stimulates appetite by acting on the arquate nucleus, a region known to control food intake. It is secreted from the stomach and circulates in the bloodstream under fasting conditions. Its regulation depends on a variety of mechanisms such as, hormones, autonomic control, bloodstream nutrients and exercise. Ghrelin also play an important role in growth hormone release. Ghrelin changes observed in several gastro duodenal disorders are analyzed. Key words: Ghrelin, appetite, obesity, stomach. Introducción Aspectos generales del control de la ingesta Actualmente se sabe que el proceso de regulación de la ingesta de alimentos es altamente complejo e involucra diferentes señales hormonales, metabólicas y neuronales, que son integradas a nivel hipotalámico, dando una respuesta de aumento o bien de disminución de la ingesta, la que mediante un fino balance energético, donde la ingesta calórica debe igualar el gasto, permite mantener en forma relativamente constante nuestro peso corporal. En el hipotálamo, el núcleo arquado, contiene dos grupos neuronales que juegan un rol crucial en el control de la ingesta alimentaria. Un grupo de neuronas produce el péptido orexígeno llamado neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado-agouti (AgRP) (del in-

(1)

Universidad Andres Bello, Universidad de Las Américas.

Recibido: 10/3/2009 Aceptado: 23/4/2009

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glés Agouti related). El otro grupo produce péptidos anorexígenos derivados de la proopiomelanocortina (POMC) y el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) (del inglés cocaine-anfetamine-regulated-transcript). El POMC es un precursor de la hormona alfamelanocito estimulante (α-MSH). Estos dos grupos de neuronas actúan de manera tal que al activarse un grupo, el otro grupo es inhibido, lo que finalmente determina ya sea un incremento o bien una disminución de la ingesta. El núcleo arquado presenta una barrera hematoencefálica parcial que permite selectivamente el paso de algunas sustancias al sistema nervioso central, controlando el paso, vía sanguínea, de varios péptidos y hormonas circulantes. Tal como ocurre en el núcleo arquado, otras regiones en el hipotálamo como el núcleo paraventricular (PVN) y el área hipotalámica lateral (LHA) son blancos de estas

GHRELINA EN APETITO Y ENFERMEDAD

neuronas y están involucrados en la regulación del apetito. En el LHA la hormona concentrante de melanina (MCH) y la orexína A y B están expresadas. Ambos péptidos son determinantes del aumento de la ingesta cuando son administrados centralmente. El núcleo arquado, así como el núcleo del tracto solitario (NTS) y el PVN, están involucradas en esta red neuronal compleja1-6. La ghrelina se conoce actualmente como la única hormona endógena capaz de inducir hambre en el ser humano; actúa a través de la estimulación de las neuronas productoras de NPY/AgRP e inhibe las neuronas productoras de POMC/CART; la leptina e insulina inhiben las neuronas productoras de NPY/AgRP y a la vez estimulan las productoras de POMC/ CART. La información se integra a nivel de núcleo del tracto solitario donde llega la información por mecanismos nerviosos del tracto

gastrointestinal, tanto de aquellos relacionados con aspectos mecánicos (distensión gástrica) como la de hormonas del tubo digestivo colecistoquinina (CCK) y péptido YY (PYY), información que llega principalmente a través de la vía vagal. A su vez el núcleo paraventricular integra las señales del núcleo arquado, provenientes del área hipotalámica lateral, también del núcleo del tracto solitario, de la corteza cerebral (región infraorbitaria, hipocampo e insular), sistema límbico y amígdala4-6. Figura 1. El papel de la ghrelina en el control de la ingesta En el año 1996 se descubrió el receptor GHS (receptor secretagogo de la hormona de crecimiento). Se determinó que se expresaba principalmente en el hipotálamo y en la glándula pituitaria. Un descubrimiento sorprendente por Kojima M. et al4, fue la identificación

Figura 1. Presentación esquemática de la regulación a corto y largo plazo de la ingesta alimentaria. NPY: Neuropéptido Y. AgRP: Péptido relacionado al agouti. POMC: Proopiomelanocortina. MSHα: hormona α-melanocito estimulante, CART: el transcipto regulado por cocaína y anfetamina. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

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A. VON OETINGER G.

de un péptido de 28 aminoácidos en el estómago de rata con especificidad para unirse al receptor GHS, y cuya aplicación tenía un efecto orexígeno intraventricular. Se le llamó ghrelina: ghre, que significa crecer y relin, refiriéndose a actividad liberadora (del inglés, release) de hormona de crecimiento. Así, la ghrelina es conocida como el primer péptido orexígeno descrito, proveniente de los tejidos esplácnicos, debido a lo cual generó gran interés en la comunidad científica4-6. En la circulación sanguínea se encuentran dos formas de ghrelina, las que difieren entre sí porque una de ellas se encuentra acilada (es decir, tiene un ácido graso unido covalentemente), mientras que la otra no. La forma acilada, que corresponde a un 10-20% del total, es la que presenta mayor actividad biológica y además puede cruzar la barrera hematoencefálica para tener acciones a nivel del sistema nervioso central. Ambas formas de ghrelina provienen mayoritariamente del estómago, aunque los riñones, pulmones, páncreas, hipotálamo y placenta pueden producir cantidades menores del péptido3,5,6. En ratas y en humanos, la expresión del mRNA de ghrelina ha sido descrita en las células tipo X/A (en las glándulas oxínticas) en el fondo del estómago, las que son la mayor fuente de ghrelina circulante. Por tal razón, la remoción del fondo gástrico disminuye las concentraciones séricas de ghrelina en ratones en un 80% y en el hombre ocurre algo similar. Sin embargo, las células inmuno reactivas no están confinadas estrictamente a la mucosa oxíntica porque la ghrelina es también sintetizada y secretada en duodeno, íleon, ciego y colon3,5. La ghrelina actúa a nivel del hipotálamo a través de tres vías: 1. Acceso al núcleo arquado, vía sanguínea y posiblemente a través de un mecanismo de transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. 2. A través de aferencias vagales que llegan al hipotálamo. Algunas evidencias sugieren que las señales de ghrelina desde el estómago son transmitidas al cerebro vía nervio vago. 42

3. Producción intrahipotalámica de ghrelina, la cual medía estímulos sobre neuronas NPY/ AgRP y también en el área hipotalámica lateral1-4. Se ha demostrado que en el hipotálamo, se expresa el mRNA del receptor GHS en neuronas que contienen NPY/AgRP, POMC y GHRH (hormona liberadora de la hormona de crecimiento). Estudios en ratas, con inyecciones de NPY, AgRP y GHRH han demostrado que incrementa la ingesta de alimento. Por el contrario, cuando se inyectan anticuerpos contra NPY y AgRP en los ventrículos cerebrales se observa una inhibición de la capacidad de la ghrelina en inducir la ingesta alimenticia. Finalmente, existe evidencia clara sobre el rol de NPY/AgRP en mediar el efecto orexígeno de la ghrelina, lo que ha sido estudiado también con ratones knock-out que carecen de NPY de AgRP o bien de ambos3,5. Otras acciones de la ghrelina Se han descrito otras acciones de la ghrelina: estimulación de la secreción de la hormona de crecimiento en la pituitaria anterior, estimulación del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal, modifica la motilidad gástrica. Induce una fase III prematura e incrementa el tono gástrico proximal, acelerando así el vaciamiento gástrico, induce adiposidad, induce un efecto inótropo positivo sobre el corazón, causa vasodilatación y está relacionada con el metabolismo energético. La ghrelina en los últimos años ha sido considerada como una incretina3,4,6. Entendiéndose por incretinas a las hormonas secretadas por el aparato digestivo en respuesta al alimento, cuya acción principal es un aumento de la secreción de insulina postprandial. Mecanismos involucrados en la secreción gástrica de ghrelina Ayuno La ghrelina normalmente es secretada de manera cíclica, teniendo los niveles plasmáticos una amplitud y frecuencia menor en estado de saciedad (2 ciclos por hora) y las que aumentan en ayunos (3 ciclos por hora)5. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

GHRELINA EN APETITO Y ENFERMEDAD

Varios estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de ghrelina se incrementan en los períodos de balance energético negativo, como es el ayuno y sus niveles se normalizan al ingerir alimento1-3. Efecto de la ingesta alimentaria En seres humanos, los niveles de ghrelina muestran un ritmo de secreción cíclica, coordinado en forma inversa con la leptina (alcanzando la ghrelina el valor más alto a la 1 AM y su nivel más bajo a 9 AM, durante una alimentación normal de tres comidas diarias5. El factor más importante en la regulación de la secreción de ghrelina es la alimentación. Los niveles de ghrelina aumentan a niveles cercanos al doble de los basales antes de la ingesta y disminuyen de manera significativa entre 60 y 120 minutos después de una comida. El mecanismo exacto de supresión postprandial de ghrelina no está totalmente dilucidado. Además existe controversia en cuanto a la información sobre la supresión de ghrelina y el tipo de alimento ingerido4,5,6. En un estudio se evaluó la exposición a diferentes nutrientes (glucosa, proteínas y lípidos) en ratas; concluyendo que la supresión periférica más débil de la ghrelina fue por parte de los lípidos (50%) comparado con glucosa, y aminoácidos (ambos con un 70%), lo que podría ser una de las muchas razones por las cuales dietas altas en grasas promueven una ganancia de peso. Estos resultados se explican parcialmente debido a que la glucosa y los aminoácidos, son rápidamente absorbidos desde el intestino, suprimiendo la ghrelina en un tiempo menor y con una magnitud mayor. En contraste con los triglicéridos los cuales requieren ser digeridos antes de la absorción7. Otros autores han confirmado el efecto supresor de los hidratos de carbono y proteínas en la secreción de ghrelina, como en el estudio de Blom et al9, en humanos, en donde se concluyó que desayunos ricos en proteínas disminuyen de manera más significativa la concentración de ghrelina circulante que los desayunos ricos en hidratos de carbono. Análogamente, la secreción de ghrelina disminuye por la administración de una carga oral10 o intravenosa de glucosa12, así como también duranGastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

te un clamp euglicémico-hiperinsulinémico (maniobra en que se mantiene una glicemia fija mediante la administración de insulina y glucosa)11. Es interesante notar que tanto en estudios, realizado en ratas10, como en humanos la supresión de la secreción de ghrelina se prolonga por un tiempo mayor al que toma el retorno a valores normales de glicemia, indicando que es poco probable que el efecto se deba solamente a los niveles circulantes de glucosa12. Sin embargo, el o los factores adicionales involucrados no son conocidos en la actualidad. En conclusión, los niveles plasmáticos de ghrelina son suprimidos por comidas ricas en carbohidratos o proteínas más que de lípidos, la glucosa es capaz de disminuir la secreción de ghrelina plasmática, pero al parecer este rol no estaría confinado sólo a la acción directa de la glucosa. Regulación hormonal La regulación de la ghrelina está relacionada con varias hormonas: Leptina La leptina es una hormona anorexígena sintetizada preferentemente en el tejido adiposo, siendo su acción principal la regulación de la ingesta a nivel hipotalámico. Leptina y ghrelina tendrían al parecer una interacción recíproca, donde un incremento gradual en las concentraciones de leptina precede a la declinación postprandial de ghrelina. Asimismo, se ha observado que la leptina ejerce un freno tónico sobre la secreción de ghrelina en el estómago de ratas y que la leptina suprime la liberación de ghrelina en estómago aislado. Por otra parte, en la obesidad los niveles de leptina se encuentran elevados (debido a la mayor adiposidad), mientras que los de ghrelina en ayuno se encuentran disminuidos. Más aún, cuando se produce una disminución del peso corporal en obesos a consecuencia de dieta, los niveles de ghrelina comienzan a elevarse, reforzando la idea que la leptina proveniente del tejido adiposo mantiene baja la secreción de ghrelina y que ambas hormonas participan además en la regulación del balance energético a largo plazo1,5,13. 43

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Insulina La secreción de insulina se correlaciona negativamente con el balance energético, debido a lo cual, se ha propuesto, que la insulina podría regular la secreción de ghrelina. Sin embargo, el rol de la insulina en la regulación de la ghrelina es motivo de controversia. Diferentes estudios han demostrado que dosis supra fisiológicas de insulina pueden suprimir la ghrelina; además se ha demostrado que insulina y ghrelina muestran un perfil recíproco de 24 hrs. Estudios recientes han demostrado que la ghrelina puede suprimir la secreción de insulina "in vitro" e "in vivo"3,4. Se ha descrito un grupo de células, en los islotes de Langerhans diferentes, llamadas células "ε" las cuales producen ghrelina. Adicionalmente una pequeña cantidad de ghrelina es co-producida con glucagón por las células alfa15. La ghrelina actuaría de manera paracrina hacia sus células vecinas, las células beta, por lo que se ha postulado un hipotético eje ghrelina/insulina. Variaciones en la insulina y cambios metabólicos asociados a resistencia insulínica pueden estar involucradas en un sistema de retroalimentación regulando la ghrelina a largo plazo. En apoyo a lo anteriormente expuesto se demostró en un estudio que la infusión de insulina en ratas inhibe la secreción de ghrelina, a nivel gástrico, de manera dosis dependiente16. Sin embargo, otros estudios han demostrado lo contrario, concluyendo que la insulina no regula la secreción postprandial de ghrelina17. Hormona de crecimiento La hormona de crecimiento (GH) exógena disminuye la concentración plasmática de ghrelina y exhibe una regulación tipo retroalimentación negativa sobre la producción de ghrelina a nivel del estómago. Además existe relación entre ghrelina y el ritmo de secreción de GH ya que la ghrelina participa en la liberación de GH a través de la interacción de ghrelina con el receptor GHS (receptor secretagogo de hormona de crecimiento) a nivel de la pituitaria6,18. Somatostatina El tratamiento exógeno con somatostatina y sus análogos suprime la secreción de ghrelina. La administración de dosis farmacológicas de 44

somatostatina, reduce los niveles circulantes de ghrelina en humanos, incluso en una magnitud mayor que lo observado luego de la administración de insulina o glucosa19. A su vez se ha demostrado que la ghrelina es capaz de incrementar los niveles circulantes de somatostatina, sugiriendo la existencia de un sistema de retroalimentación entre estos dos péptidos20. Nerviosa La ghrelina estaría bajo control colinérgico, muscarínico en humanos y ratas y, al parecer, en ratas habría algún control de tipo simpático. La ghrelina es estimulada por agonistas muscarínicos e inhibida por antagonistas muscarínicos. Como lo demuestran estudios en que la elevación de los niveles de ghrelina inducida por deprivación de alimentación, es suprimida por vagotomía sub-diafragmática y considerablemente disminuida por tratamiento con atropina21. Sin embargo, tanto la supresión postprandial de ghrelina como los niveles basales de ghrelina, no requiere de la indemnidad del nervio vago. El mecanismo exacto responsable de la supresión postprandial de ghrelina aun no está totalmente dilucidado, sin embargo, algunos estudios sugieren que en la supresión postprandial de ghrelina, podrían estar involucradas estructuras nerviosas del plexo mientérico22. La vista, el olor, el sabor y textura de los alimentos modifican diferentes funciones del tubo digestivo; entre ellas la secreción gástrica, en lo que se denomina fase cefálica de la digestión, la que es mediada por el nervio vago. Cuando un individuo se expone a estímulos sensoriales, las fibras eferentes vagales del núcleo del tracto solitario son activadas y se produce un aumento de la secreción gástrica debido a estimulación de la célula parietal y liberación de gastrina3-5. En estas circunstancias la secreción de ghrelina disminuye. El mecanismo involucrado ha sido estudiado en ratas10, donde se compararon grupos de animales controles, vagotomizados o con bloqueo colinérgico los que fueron deprivados de alimento por 36 h y luego se les permitió oler y ver comida durante 15 min, determinándoseles los niveles Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

GHRELINA EN APETITO Y ENFERMEDAD

plasmáticos de ghrelina. Los resultados indican que la exposición a los alimentos disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de ghrelina en los animales controles, pero no en los vagotomizados o con bloqueo colinérgico, indicando la importancia de la actividad parasimpática en la inhibición de la secreción de ghrelina durante la fase cefálica de la digestión. En conclusión, el nervio vago es fundamental en los incrementos de niveles plasmáticos de ghrelina en ayuno y en la disminución de las concentraciones plasmáticas de ghrelina gatillada por la fase cefálica de la ingesta. Respecto a la participación del sistema nervioso simpático y la regulación de la secreción de ghrelina, hay pocas evidencias experimentales al respecto. Un estudio realizado en ratas, a las que se les activó el sistema nervioso simpático, eléctrica y químicamente (tiramina), dio como resultado un incremento en los niveles portales de ghrelina. Se observó además que era un efecto directo sobre las células productoras de ghrelina y no debido a la inhibición indirecta de la secreción de insulina23. Mecánica Datos recientes han sugerido que la distención gástrica no está involucrada en la secreción gástrica de ghrelina, por lo menos en ratas 3. Un estudio en ratas a las cuales se les realizaron cuatro protocolos experimentales, con infusión de agua con o sin glucosa, mientras se les mantenía el píloro abierto o cerrado, dio como resultado que las infusiones con agua o con glucosa no modificaron las concentraciones plasmáticas de ghrelina, mientras el píloro estaba ocluido. Concluyendo así que la distensión gástrica no modifica la secreción de ghrelina gástrica24. Ejercicio Varios estudios que han investigado la influencia del ejercicio aeróbico de alta intensidad sobre las concentraciones plasmáticas de Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

ghrelina; han concluido que una sesión de ejercicio aeróbico no tiene influencia en las concentraciones de ghrelina25-27. Sin embargo, un estudio reciente, que determinó la ghrelina acilada, demostró que, una sesión de ejercicio de alta intensidad reduce el área bajo la curva de la ghrelina acilada (AUC), comparado con el grupo control (que no realiza ejercicio) y disminuye el apetito por más de 9 horas28. Siendo estos resultados concordantes con el efecto anorexígeno obeservado por varias horas luego de realizar ejercicio físico. La ghrelina en patología gastrointestinal Cirugía bariátrica y gastrectomía Se dispone en la actualidad de diferentes técnicas para el tratamiento de la obesidad mórbida, generalmente con el propósito de reducir el espacio para el alimento en la cavidad gástrica y lograr una reducción de la ingesta calórica. En estos pacientes se ha evaluado los niveles de ghrelina luego de la pérdida exitosa de peso corporal. La secreción total de ghrelina se ha encontrado reducida en más de un 77% comparado con sujetos controles de peso corporal normal y en 72% comparado con grupos obesos y con los mismos pacientes antes y después de la cirugía. Las fluctuaciones de ghrelina y su ritmo diurno están ausentes en este tipo de pacientes. Esta disminución ghrelina luego del bypass gástrico, podría ser responsable de la reducción de la hiperfagia y contribuir a la pérdida de peso. Estos resultados no han sido del todo homogéneos y al parecer se relacionan con el tipo de técnica al que son sometidos los enfermos y en especial con la magnitud de la superficie del fondo gástrico que haya sido extirpada29. Un estudio con 25 pacientes, que habían sido sometidos a dos tipos de cirugía bariátrica banda gástrica o bien manga gástrica, se determinó que a los dos años del post-operatorio el grupo de pacientes sometidos a cirugía del tipo banda gástrica tenía los niveles de ghrelina elevados, sin embargo, los pacientes que eran sometidos a la cirugía del tipo manga gástrica presentaban niveles de ghrelina disminuidos significativamente respecto a los niveles pre45

A. VON OETINGER G.

operatorios. Sin embargo, la evidencia aún es insuficiente, en cuanto a que la ghrelina sea la única causa de pérdida de peso al realizar la cirugía de manga gástrica30. En los sujetos sometidos a gastrectomía, por diferentes causas, dependiendo del tipo de protocolo quirúrgico en relación a la magnitud de extirpación del fondo gástrico se ha observado correlación con los niveles de ghrelina plasmáticos29. En 42 pacientes con gastrectomía por cáncer gástrico, se evaluó el efecto de la anastomosis; (Billroth I y II). Se estudiaron los niveles plasmáticos de ghrelina al día 1, 7, 30 y 360 post-cirugía. En las fases tempranas (1 y 7 días) no se encontraron diferencias significativas en los niveles plasmáticos de ghrelina entre ambas anastomosis, sin embargo, en la fase tardía (30 y 360 días) los niveles de ghrelina el grupo con Billroth I fueron prácticamente iguales a los niveles preoperatrios, en cambio en el Billroth II la ghrelina fue un 20% menor que sus niveles preoperatorios32. Gastritis por Helicobacter pylori Existe la posibilidad que el daño persistente de la mucosa gástrica debido al Helicobacter pylori, así como la gastritis crónica atrófica puedan afectar la producción de ghrelina, llevando a cambios en la ingesta y el peso corporal. Diferentes investigaciones han demostrado que las concentraciones plasmáticas de ghrelina son significativamente menores en pacientes colonizados por Helicoacter pylori comparado con controles negativos. Los niveles fueron independientes del sexo y el índice de masa corporal. Existen evidencias que esta relación entre Helicobacter pylori y ghrelina dependería de la presencia de atrofia de la mucosa gástrica. La infección con Helicobacter pylori no influye en la secreción de ghrelina cuando los pacientes no presentan gastritis atrófica. Las concentraciones plasmáticas de ghrelina se incrementan luego de la erradicación del Helicobacter pylori33. Úlcera péptica Un estudio reciente demostró que después de la cicatrización de la úlcera péptica y la 46

erradicación del Helicobacter pylori, la expresión de mRNA gástrico de ghrelina fue significativamente mayor asociado a un aumento de niveles plasmático de ghrelina34. Gastritis autoinmune Se ha demostrado que los pacientes con gastrits atrófica autoinmune presentan niveles de ghrelina bajos comparado con el grupo control, que sus niveles séricos representarían un marcador no invasivo específico para el diagnóstico de gastritis atrófica35. Además se ha encontrado un incremento en los niveles de ghrelina acilada y aumento en la relación de ghrelina acilada/ghrelina total. Se ha especulado que en presencia de atrofia gástrica el proceso de acilación aumentaría, como un mecanismo compensatorio36. Conclusión La ghrelina es una hormona producida principalmente en el fondo del estómago; sus niveles se incrementan antes de las comidas y disminuyen posterior a éstas. La regulación de su secreción aun no está totalmente dilucidada, sin embargo, existen varios estudios que otorgan responsabilidad a mecanismos hormonales, sistema nervioso, nutrientes sanguíneos y al ejercicio. En cirugía gástrica y en algunas patologías del tubo digestivo alto sus niveles se modifican. Resumen El cerebro regula la homeostasis energética en respuesta a señales del tracto gastrointestinal y adiposo. La vía de ingesta y el gasto energético se ajustan constantemente, manteniéndose así el peso de manera estable. La ghrelina es una hormona peptídica que estimula el apetito actuando a nivel del núcleo arquato, región conocida por controlar la ingesta de alimento. Se secreta desde el estómago y circula en el plasma bajo condiciones de ayuno. Su regulación depende de varios mecanismos como son, hormonas, control autonómico, nutrientes sanguíneos y el ejercicio. Además la ghrelina juega un rol importante para manGastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

GHRELINA EN APETITO Y ENFERMEDAD

tener la secreción de la hormona de crecimiento. Se analizan cambios observados en varias patologías gastro-duodenales. Palabras clave: Ghrelina, apetito, obesidad, estómago. Bibliografías 1.- Huda M S B. Gut peptides and the regulation of appetite. The International for the Study of Obesity. Obesity Reviews 2006; 7: 163-182. 2.- Pusztai P. Ghrelin: a new peptide regulating the neurohormonal system, energy homeostasis and glucose metabolism. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 343-352. 3.- Korner J. To eat or not eat-How the gut talks to the brain. N Engl Med 2003; 349: 10 -17. 4.- Kojima M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656-660. 5.- Kalra S P. Stimulation of appetite by ghrelin is regulated by leptin Restraint:Peripheral and central sites of action. J Nutr 2005; 135: 1331-1335. 6.- Del Rincon P. Ghrelina, un peptido modulador del metabolismo energético. Endocrinol and Nutrition 2007; 15: 138 -148. 7.- Overduin J. Role of the duodenum and macronutrient type in ghrelin regulation. Endocrinol 2005; 146: 845-850. 8.- Greenberg D. Time course for entry of intestinal infused lipids into blood of rats. Am J Physiol 1995; 269: R432-R436. 9.- Bloom W A M. Effect of a high-protein breakfast on the postprandial ghrelin response. Am J Clin Nutr 2006; 83: 211-220. 10.- Seoane L. Sensory stimuli directly acting at the central nervous system regulate gastric ghrelin secretion. An ex vivo organ culture study. Endocrinol 2007; 148: 3998-4006. 11.- Ghigo E. Ghrelin: more than a natural GH secretagogue and/or an orexigenic factor. Clinical Endocrinol 2005; 62: 1-17. 12.- Nakagawa E. Hyperglycaemia suppresses of ghrelin, a novel growth-hormone-releasing peptide:responses to intravenous and oral administration of glucose. Clin Sci (Lond) 2002; 103: 329-330. 13.- Kohno D. Leptin Suppresses Ghrelin-induced activation of Neuropeptide Y Neurons in the Arcuate Nucleus via Phosphatidylinositol 3-kinase- and Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 40-48

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A. VON OETINGER G.

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Correspondencia a: Dra. Astrid Von Oetinger G. E-mail: [email protected]

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RESULTADO "TEST" RADIOLÓGICO

Respuesta A) Observaciones: 1) Gran hernia en pared anterior del abdomen con intestinos delgado y grueso en el celular sub-cutáneo, sin complicaciones (sin obstrucción, ni isquemia ni perforación; 2) Disección aórtica con flap e hipo-

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perfusión a izquierda. B) Debe de inmediato tratar la disección aórtica, actualmente por endoprótesis y posteriormente podría operarse la hernia abdominal. Comentario: Si no detectó el aneurisma aórtico en la primera imagen, valió la pena el TEST RADIOLÓGICO.

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THE PUERTO VALLARTA DOCUMENT

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Latin-American Endoscopy. A Perspective The Latin American Digestive Endoscopy Forum FLAED Hawes R., Lambert R., Villa Gómez G., Maluf Fauze, Bronstein M., Sáenz R., Sakai P., Landaeta J., Cimmino D., Ferrari A., Anselmi M., Navarrete C., Arantes V., Forero E., De La Mora G., Caro L., Barrera H., Burgos H., Baptista A., Tchekmedyan A., Soto JR., Chávez D., Emura F., Rey M., Kuga R., Galiano MT., Corzo V., Vásquez C., Salazar F., Rodríguez JM, López M. Claudia, Takemasa K., Ishiguro T., Mendel M., Karaki H., Stringer C., Caycedo L.

Introduction Late January 2009, a selected group of Expert Endoscopists from the Latin American area meet in Puerto Vallarta-México. They were coordinated by Dr. Guido Villa Gómez and with the expertise of 2 worlds well known specialists Drs. R. Hawes and R. Lambert. The aim of the workshop was to discuss with an open mind, the regional characteristics of the Gastrointestinal Endoscopy Development, which necessary differs from more advanced areas such as Europe, North America or Asian countries. To review the "state of the art", of diagnostic as well as therapeutic endoscopy and to visualize the development of our specialty in the years to come. Method Under the Umbrella of Olympus Latin America, a group of senior and junior endoscopists were selected according to their position as chairmen of important latin-american endoscopy units, university units or training centers. There was a consensus on the names of endoscopists, invited to be part of the

Recibido: 20/02/2009 Aceptado: 2/03/2009

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workshop focusing in young experts, by a direct questionnaire to the elders. 6 sub-groups of interest were defined with an expert as coordinator. Endoscopic ultrasound (EUS), CPRE, colonoscopy, images in endoscopy, endoscopical submucosal Disection (ESO) and Enteroscopy Capsule. After two days of discussion a position paper with the results of the analysis and recommendations could be stated. NOTES advances pros and cons were also discussed. Results There is an enormous inequity in the LatinAmerican area of equipment, training and expertise. Endoscopies are not equal. The Quality Control Should be always present in education, in the endoscopy performance, in the need of better equipment and finally on the reimbursement for the procedures. Those quality criteria (ASGE) should be known by the endoscopists as well as the patients, and searched for as a real instrument for continuous improvement. Colonoscopy is becoming the most frequent endoscopic procedure nowadays (> 50-70%) according to the different countries and colon cancer incidence, being polyps

THE PUERTO VALLARTA DOCUMENT

resection the most required therapeutic procedure. New technology, such as magnification, chromo endoscopy, electronic staining, video capsule, balloon enteroscopes, EUS, ESO, are available but they are probably part of the secondary arsenal in advanced centers. Progressively it should be adopted for most handicapped units. Better knowledge of the related pathology and the endoscopic semiology is desirable. Staining is of great help and its use should be encouraged. Continuous Medical Education is a must for recognized endoscopists who need to jump into a new technique or a new application. The new colonic explorations such as CT colonography and Colon Capsules were critically evaluated, suggesting a complementary role for the regular diagnostic and therapeutic colonoscopy, established as the goal standard. Those new methods probably could give a higher compliance rate, but as a consequence more regular colonoscopies, most of them therapeutic. Colonoscopists should be alerted when a colon capsule or a CT are required. Colography is scheduled in order to perform a regular colonoscopy and polipectomy if necessary. Adenomas and flat right colonic lesions should be searched, as the best formula to prevent colorectal cancer (Searching cancer is old fashioned and too late). Daily endoscopic schedule should be designed properly according to the cases permitting to fulfill the QC-

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standards. Employers schedule pressing is unacceptable. Published results usually are the bests with the bests endoscopists and it is our goal. Left colonoscopy is not considered a screening procedure anymore. There is significant concern about Phosphosoda use due to adverse effects. Tailored preparation is desirable. Usually procedures scheduled AM have better outcomes than those PM. Flexibility in the assigned procedures and timing permits better cost/effectiveness of the endoscopy units and shortening of the waiting lists. Due to population aging patients are becoming at a higher risks, more cancer, more vascular diseases, more diverticular diseases, more co-morbidities and less insurance companies support. Sedation and anesthesia is a real issue, with different scenarios. Anesthesiologist nurses are not available in Latin- America. Diprivan Propofol® has emerged as a safer and easier alternative. Critical evaluation of the indications permits waiting list shortening. (Avoiding overcontrol of polypectomies and Inflammatory Bowel Disease). Extra replacement equipment should be provided by the suppliers in order to continue with the daily necessary work. Better relationship with referral doctors and pathologists is also desirable and should be encouraged.

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Figura 1. Participantes Latin-American Endoscopy.

HAWES R.

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HITOS EN GASTROENTEROLOGÍA

La historia de los científicos involucrados en el descubrimiento del Helicobacter pylori, en especial del pionero Giulio Bizzozero Raúl Lazarte Cuba.(1) THE HISTORY OF THE CIENTISTS INVOLVED IN THE DISCOVERY OF THE HELICOBACTER PYLORI WITH SPECIAL REFERENCE TO THE PIONNER GIULIO BIZZOZERO Helicobacter pylori is a microrganism closely associated to mankind, with a high prevalence an associated to several gastroduodenal disorders. It was introduced in the cientific community in 1983 by Robin Warren and Barry Marshall, however hundred years before in was described by the italian pathologist Giulio Bizzozero in dog stomach. In the present review we have analyzed the different steps in the discovery of H. pylori and a biography of the pionner Giulio Bizzozero is presented. Key words: Helicobacter pylori, history, Bizzozero. El Helicobacter pylori es un organismo que ha tenido una asociación íntima con la humanidad desde hace muchas generaciones1. Recientes estudios sugieren que el H. pylori se pudo haber diseminado desde el este de África con la migración humana hace aproximadamente 58.000 años2. Se evidenció presencia de Helicobacter pylori por medio de la técnica de ELISA en examen de heces en autopsia de momias preincaicas de 1.700 años de antigüedad en Sudamérica3,4. En otro estudio, con técnicas de PCR, se encontró que las cepas de H. pylori de una población indígena nativa de la amazonía en Sudamérica tenían genotipos del este de Asia, en cambio en una población mestiza de una ciudad sudamericana (del mismo país), estuvieron ausentes. Estos hallazgos brindan evidencias de que el H. pylori estuvo presente en humanos de los ancestros de americanos que migraron de Asia hace 11.000 años5-7.

(1)

El H. pylori es miembro de un grupo de bacterias adaptadas para vivir en el moco del tracto digestivo de vertebrados. Tiene características específicas incluidas su morfología (forma espiralada, presencia de flagelos) y su metabolismo (microaeróbico, asacarolítico). Los Helicobacter gástricos probablemente evolucionaron de un ancestro bacteriano intestinal cuando el estómago apareció en los vertebrados, el H. pylori es un Helicobacter específico de los humanos1. Antes de su aislamiento, se asumía que el estómago era un ambiente estéril debido a sus altos niveles de ácido, lo cual lo excluía como nicho ecológico para cualquier organismo8. El H. pylori es entonces, una bacteria gramnegativa en forma de espiral (de la cual deriva su nombre), asociada con algunas patologías del tubo digestivo alto en humanos8. Tiene alta prevalencia universal ya que aproximadamente la mitad de la población mundial está infectada8.

Hospital Clínico Universidad de Chile. Universidad Finis Terrae.

Recibido: 04/05/2009 Aceptado: 26/05/2009

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R. LAZARTE C.

Desde su descubrimiento, ha existido un interés creciente en la investigación de su rol etiopatogénico en varias enfermedades gastroduodenales. Hoy en día, se conoce que el H. pylori juega un rol crucial en la patogénesis de la gastritis crónica, enfermedad ulcerosa péptica; linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma) gástrico y adenocarcinoma gástrico9. Fue incluido como agente carcinogénico tipo 1 por la OMS en 199410. Este microorganismo, fue finalmente introducido a la comunidad científica en 198311; por los trabajos de Robin Warren y Barry Marshall; quienes describieron una bacteria parecida al Campylobacter (Campylobacter-like bacterium) que había sido observada en gran cantidad en la mucosa gástrica de pacientes con gastritis crónica y úlceras duodenales11. Este descubrimiento les significó obtener el Premio Nobel en Fisiología y Medicina en el año 2005. Barry Marshall editó en el año 2002 un libro titulado "Helicobacter Pionners" ("Pioneros del Helicobacter")14; en él, se recolectaron estudios hechos por muchos investigadores que habían visto o sospechado la presencia de una bacteria en el estómago; pero cuyos trabajos languidecieron o fueron "borrados" de la memoria científica15. En los aproximadamente 100 años previos a la primera publicación de Warren y Marshall hubo muchos reportes de investigadores que descubrieron una bacteria en la mucosa gástrica13,16,17 y hasta lograron la curación de la enfermedad ulcerosa péptica con antibióticos sólos o asociados18. Los trabajos de estos investigadores (en Italia13,14, Irlanda19, Bélgica20, Alemania4, Reino Unido21, Estados Unidos20, Grecia18, China22, Unión Soviética17 y otros) nunca fueron tomados en consideración como trascendentes y ocasionalmente fueron desacreditados18. Para el Dr. Robin Warren, como menciona en su capítulo del libro editado por Barry Marshall, la historia del Helicobacter comenzó en su cumpleaños el 11 de junio de 1979; al estar examinando una biopsia gástrica que mostraba gastritis crónica, él notó una línea azul en la superficie de la mucosa gástrica. Con alta magnificación, pudo ver numerosos bacilos pequeños, muy 54

adheridos al epitelio23. En febrero de 1983, Warren y Marshall prepararon un resumen llamado "Spiral Bacteria in gastritis and associated disease" (Bacteria espiralada en gastritis y enfermedad asociada) para su presentación en el Congreso Australiano de Gastroenterología, siendo éste rechazado24. Entonces ellos, enviaron una carta al Editor del Lancet titulada "Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis" ("Bacilo curvo no identificado en el epitelio gástrico en gastritis crónica activa") que fue publicada en junio de 1983, ésta contenía excelentes fotografías de la histología, con la visión en microscopía electrónica de los organismos. Sin éstas ilustraciones probablemente no hubieran sido noticia o hubieran tenido menor poder de convencimiento11,24. Más adelante Marshall probó el tercer postulado de Koch ingiriendo un cultivo de Helicobacter pylori con producción de gastritis25, lo cual fue repetido y confirmado por Morris26. Skirrow, microbiólogo que estudiaba el Campylobacter, sugirió que estos organismos eran miembros del género Campylobacter, y el nombre de Campylobacter pyloridis (derivado del griego pyloro y cuyo significado es "portero") se usó por su localización específica en la región antral o pilórica27. El cultivo exitoso de la bacteria resultó en una aceptación del nombre, cambiado luego a Campylobacter pylori27. Estudios posteriores de este organismo, particularmente a nivel genético, concluyeron que este germen correspondía a un nuevo género, Helicobacter (helico: curvo; bacter: bastón)5,28. En 1997, la secuencia genómica completa de H. Pylori cepa 26695 fue publicada 29 . Circunstancias que llevaron al descubrimiento del H. Pylori Marshall en 2005, luego de ganar el premio Nobel, se preguntaba cómo es que siendo la existencia de H. pylori tan obvia, recién en 1983 dos investigadores de Australia del Oeste, lograron su descubrimiento. El Comité del Premio Nobel, en la publicación de su comunicado de prensa, responde a esta pregunta sucintamente. En la delineación de la importancia del H. Pylori, reconoció que la "mente Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 53-62

UNA MIRADA RETROSPECTIVA AL HELICOBACTER PYLORI Y SUS DESCUBRIDORES. GIULIO BIZZOZERO

preparada" y la "tenacidad" de los nuevos galardonados fueron claves para su éxito, coincidiendo con Louis Pasteur, quien dijo en su célebre frase que: el azar sólo favorece a la mente preparada ("Dans les champs de l´observation le hasard ne favorise que les esprits prépares"). Sin embargo, el Comité omitió mencionar a la suerte15. Hubo muchos factores que intervinieron a favor de este descubrimiento. En un capítulo del libro mencionado; Warren menciona en particular, el avance en la endoscopia de fibra óptica como un factor clave para el éxito. Antes de la endoscopia moderna, el tejido gástrico sólo era obtenido por autopsia o resección quirúrgica. Cuando la biopsia endoscópica fue realizada en forma rutinaria, en los años 70; se empezaron a observar los detalles finos de la mucosa gástrica en pacientes vivos15. Sin embargo, años antes, el desarrollo del microscopio, permitió anticiparse a estos descubrimientos. El microscopio significó uno de los avances más importantes en el desarrollo de la medicina y de las ciencias en general30. El uso de lentes ya se conocía en la antigüedad, y durante la Edad Media se fabricaban monóculos. Zacharias Janssen, un fabricante holandés de anteojos, y su hijo introdujeron la combinación de dos o más lentes para incrementar la capacidad de amplificación, pero estos primeros microscopios fueron muy toscos y no lograron sobrepasar los diez aumentos30. La palabra microscopio, fue utilizada por primera vez por los miembros de la Accademia dei Lincei, una sociedad científica a la que pertenecía Galileo, allí publicaron un trabajo sobre la observación microscópica del aspecto de una abeja. A mediados del siglo XVII, un comerciante holandés Anton Van Leuwenhoek, comerciante de tejidos de Deft (Holanda), en su tiempo libre utilizando un microscopio simple de fabricación propia describió por primera vez protozoos, bacterias, espermatozoides y glóbulos rojos. Autodidacta y sin saber latín, tuvo dificultades para acumular información sobre el desarrollo científico. Antes de morir había acumulado unos 400 microscopios, parte de los cuales legó a la Royal Society de Londres, donde había enviado informes de sus informaciones30. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 53-62

En 1660, Marcello Malpighi, considerado como el creador de la microscopía biológica, redactó sus observaciones en forma de breves informes que mandaba a la Royal Society de Londres. Sus contribuciones en el campo de la botánica y de la biología influyeron decisivamente en el desarrollo de la microscopía. Fue el primero en confirmar, mediante examen microscópico de los pulmones, la presencia de los capilares a los que se había referido Harvey30. Por su parte, Robert Hooke obtiene la visión microscópica de un corcho. La observación de que el corcho estaba formado por compartimientos, a los que denominó "celdillas" fue usada en el siglo XIX para construir la teoría celular, en la que la célula es la unidad básica de la vida de un organismo30. Estas experiencias y otras fueron publicadas en su libro "Micrographia"31 con dibujos de sus observaciones. En la mitad tardía del siglo XIX, Roberto Koch, bacteriólogo alemán plantea la teoría científica de que la acción de bacterias eran la causa de algunas de las enfermedades. En 1881 Klebs patólogo alemán, notó la presencia de organismos parecidos a bacilos en el lumen de las glándulas gástricas, con una correspondiente infiltración celular inflamatoria de la mucosa gástrica32. Luego en Italia (1892), se observó la colonización bacteriana en el estómago en seis perros, comunicándose que organismos en forma de "espiroqueta" o "espiralados" estaban presentes tanto en mucosa pilórica como fúndica y distribuidos en la base de las glándulas gástricas en las células epiteliales superficiales 13. "...Ancora piu curiosi sono degli spirilli che ho trovato costanti nello stomaco del cane e che, oltre all‘essere numerosi nello strato di muco che riveste la mucosa, penetrano nel lume delle ghiandole tanto del píloro quanto del fondo…"12,13. ("…Aún más curioso es que constantemente he observado espirilos en el estómago del perro y que además de encontrarse en numerosa cantidad en la capa de mucus que cubre la mucosa, penetran hasta el fondo del lumen de las glándulas del píloro…") 12,13. 55

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Así con estas palabras, hace más de 100 años; el patólogo italiano Giulio Bizzozero, describió por primera vez la presencia de Helicobacter en el estómago de mamíferos (perros)13. Estas observaciones se publicaron en un apéndice de la publicación principal sobre las glándulas tubulares del tracto gastroentérico y su relación con la capa epitelial mucosa. Bizzozero comunicó su descubrimiento durante un encuentro de la Academia Médica de Turín el 18 de marzo de 1892. La descripción del espirilo fue acompañada por numerosas ilustraciones incluidas en la publicación (Figura 1)12,13. El autor lo describe textualmente así: "Tales espirilos son delgados de 3-8 micrones de largo y poseen 3-7 flagelos espiralados. Ellos se tiñen intensamente con fucsina o safranina disuelta en una solución de anilina, seguida con un lavado en alcohol. Son GramNegativos. Están usualmente en pequeño número en la parte más profunda de la glándula; en las partes superficiales, por el contrario son más abundantes, y a veces, se disponen en sucesión uno tras otro, formando un grupo que está en el eje del lumen de la glándula"12,13. El descubrimiento no fue fortuito, fue el resultado de una concurrencia de factores: un raro espíritu de observación (considerando la limitada tecnología), una singular habilidad en las técnicas histológicas y una nueva disciplina, la fisiología patológica. Previamente, la suma de estos diferentes determinantes fue resumida en su Manual de Microscopía Clínica, publicado en 1879 y traducido al francés, inglés y ruso 12,33. A través de este libro, Bizzozero quiso promocionar el uso del microscopio como un instrumento de diagnóstico entre los médicos e incluyó una descripción del microscopio, con varios capítulos dedicados a las bacterias patógenas y al examen de fluidos corporales13,33. El descubrimiento de que los estómagos caninos podían ser colonizados por organismos espirilados, es una consecuencia del interés de Bizzozero por este órgano. Su profundo conocimiento de las técnicas histológicas y microscópicas lo habilitaron para diferenciar las células parietales de las células principales. Además, incluyó en sus investigaciones a su discípulo favorito, Camilo Golgi más conocido por 56

su descubrimiento del aparato reticular celular que lleva su nombre13. Durante el desarrollo del descubrimiento del Helicobacter pylori, han surgido varios hitos, los principales son resumidos en la Tabla 134. El género Helicobacter consiste en 18 especies bien conocidas y otras 10 especies potenciales nuevas. Del primer grupo, 7 son de origen gástrico y los restantes han sido encontrados en el tracto intestinal de una amplia variedad de especies animales (Tabla 2)8. El espirilo descrito por Bizzozero fue presumiblemente el Helicobacter heillmannii o H. felis13,35. La morfología in vivo de estas dos bacterias es similar, aunque difieren en el patrón de enrollamiento (más sutil o escaso en H. felis; y más consistente en H. heilmannii) y en el caso de H. felis, por la presencia de fibrilos periplásmicos13,35, los cuales ciertamente no pudieron ser detectados por los toscos instrumentos que Bizzozero usaba a finales del siglo XIX. Ambas especies, en particular H. heillmannii, pueden colonizar transitoriamente

Figura 1. Detalle de un dibujo de Bizzozero, mostrando espirilos libres en el lumen de la glándula gástrica canina y recogidas en vacuolas (x 3)12,13. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 53-62

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el estómago humano. El estómago del perro puede ser colonizado por otra especie de Helicobacter recientemente reconocida, morfológicamente similar al H. heilmannii: El H.

Bizzozeronii13,35,36. Es ahora conocido que estas especies, las cuales recibieron su nombre en honor al científico italiano, pueden ser trasmitidas a humanos13.

Tabla 1. Historia del descubrimiento del Helicobacter pylori* 1875 1881 1881 1888 1893 1906 1917 1924 1940 1966 1979 1983 1984 1985-1987 1989 1994 1997

Bottchet/Letulle Klebs Letulle Jaworski Bizzozzero Krienitz Dragstedt Luck Freegberg/Barron Aoyagi Warren Warren Inoue Marshall/Morris Goodwin OMS Tomb

Bacterias en márgenes ulcerosos Colonización bacteriana e inflamación Staphylococcus aureus induce gastritis en cuyes Vibrio rugula en el estómago Espiroquetas en el estómago de perro Espiroquetas en estómagos con cáncer gástrico Bacteria no induce úlcera gástrica Actividad de ureasa en el estómago Espiroquetas gástricas inducen úlcera gástrica Muy alta actividad de ureasa en estómago Bacteria espirilada en estómago humano Bacteria espirilada gástrica asociada con gastritis en humanos Primer cultivo exitoso de H. Pylori en Japón Inoculación con H. Pylori probando el tercer postulado de Koch Bacteria espirilada nueva llamada H. pylori OMS declara a H. Pylori como agente carcinogénico para cáncer gástrico10 Publicación secuencia genómica completa H. pylori29 *25

Tabla 2. Hospedero natural y sitio usual de aislamiento de especies de helicobacter8 Especie de Helicobacter

Hospedero principal

Origen

H. pylori H. mustelae H. nemestrimae H. felis H. acinonychis H. bizzozeroni H. salomonis H. heilmannii H. cinaedi H. fennelliae H. muridarum H. canis H. pullorum H. pamentesis H. hepaticus H. bilis H. cholecistystus H. trogontum H. rodentium

Humano Hurón Mono macaco Perro, gato Chita Perro Perro Humano, gato, perro, cerdo Humano, hámster Humano, hámster Rata, ratón Perro Aves de corral Ternero Ratón Ratón Hámster Rata Ratón

Gástrico Gástrico Gástrico Gástrico Gástrico Gástrico Gástrico Gástrico Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal Intestinal

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N. Figura y L. Biancardi13, piensan que la designación de Helicobacter bizzozeroni dado a las especies reconocidas de helicobacter que colonizan el estómago de los perros, no es gramáticamente correcta. Una regla taxonómica que regula la designación de especies de todas las bacterias debe ser binomial y los nombres deben ser latinos o latinizados. Consecuentemente debería ser Helicobacter bizzozeri 13,35. Guilio Bizzozero: Biografía Giulio Cesare Bizzozero nació en Varese el 20 de marzo 184613,14,37. Sus padres fueron Felice Bizzozero, industrial y Carolina Veratti37. Su apellido probablemente deriva de "Bizzozzero", una localidad cercana a Varese13,14. Perteneció a una familia de clase media que se vió profundamente involucrada en la Unificación y el Risorgimento (que comprendió las actividades sociales y políticas militares, directamente relacionadas con la liberación de Italia del dominio austríaco37). Creció en un medio cultural estimulante, y en 1861 luego de completar sus estudios escolares clásicos en Milán, se enroló en la Universidad de Pavia como estudiante de Medicina37,39. Esta universidad durante el siglo XIX fue el principal centro cultural de La Lombardía y albergó a grandes investigadores entre ellos: Cardano, Scarpa, Volta, Tissot. Entre los siglos XIX y XX incluyó entre sus miembros a: Golgi, Bassi, Corti, Sertoli, Negri, Grassi y Carini37. En 1862, a la edad de 16 años, estudió por un año en el Instituto de Fisiología Experimental de Eusebio Oehl en Pavia37, allí desarrolló su primer trabajo en Anatomía microscópica referente a la distribución de vasos sanguíneos13,14. Mientras que como estudiante del Instituto de Patología General, publicó muchos trabajos experimentales concernientes a la histología normal y patológica. En 1866, a la edad de 20 años se graduó en Medicina y ganó el premio Matteucci por tener excelentes notas obtenidas en sus exámenes y por sus excelentes trabajos de investigación13,14,37. Participó como médico militar en la Tercera Guerra de Independencia contra Austria. Via58

jó para expandir su conocimiento científico, visitando los laboratorios del histólogo Heinrich Frey en Zurich37 y al fundador de la patología celular, Rudolf Virchow en Berlín, a quien se refería como: "Bizzozero mi mejor pupilo"38. En 1867, de vuelta en Pavia, inició su carrera como profesor de patología general e histología, regresando como un "profeta" italiano de las nuevas teorías propuestas por Virchow en la estructura celular y patología celular37. Bizzozero se interesó en muchos campos de la medicina. El estudio de las células sanguíneas y el mecanismo de la coagulación fueron dos contribuciones con las que ganó un lugar en la Historia de la Medicina. Sus principales observaciones de la médula ósea datan de sus tiempos de estudiante, en él asistió al laboratorio de Mantegazza en el Instituto de Patología General (Universidad de Pavia). En 1868-1869, publicó una serie de observaciones sobre la función hematopoyética de la médula ósea: "Sulla funzione ematopoietica del midollo delle ossa. Due comunicazioni preventive sul

Figura 2. Giulio Bizzozero (1846-1901). Clendening History Of Medicine Library, University of Kansas Medical Center. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 53-62

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midollo delle ossa", en la cual confirmó la conjetura de que la médula ósea tiene una fuerte influencia en la hematopoyesis39; describió elementos medulares diferentes y sugirió la metaplasia de células rojas dentro de células blancas. Él también inició un examen sistemático de los desórdenes de la médula ósea13,37,40. En 1873 a la edad de 27 años, fue elegido Jefe de Patología General en la Universidad de Turín, donde fundó el Instituto de Patología General37,40. Su laboratorio permitió el crecimiento de grandes científicos, entre ellos algunos de los grandes investigadores de la medicina italiana (por ejemplo el Premio Nobel de Medicina en 1906: Camilo Golgi)13,14. Al mismo tiempo, inició una nueva interpretación de la patología general e inspiró un nuevo curso de estudio basado en un acercamiento biológico. Apoyó la publicación científica activamente en: El "Giornale di Scienze Fisiche e Naturali" (Revista de Ciencias Físicas y Naturales) y el Archivio Italiano per le Scienze Mediche (Archivo Italiano para la Ciencia Médica) con dos secciones: Revista Bibliográfica Italiana y Nuove Pubblicazioni; por todo esto, es reconocido como una autoridad en la Medicina Experimental italiana. Bizzozero también implementó muchas actividades cívicas en Turín, como el establecimiento del Laboratorio de Higiene y el Hospital "Amedeo d´ Aosta", y modernizó la distribución del agua y el sistema de drenaje13,14,37,40. La experiencia y la destreza de Bizzozero fueron útiles para la realización de su "Mannuale di Microscopia Clinica" ("Manual de Microscopía Clínica")33, publicado en 1879 y traducido al francés, inglés y ruso. A través de este libro de bolsillo, Bizzozero promovió el uso del microscopio como un instrumento diagnóstico entre los médicos; incluía una descripción del microscopio con instrucciones para su uso, y varios capítulos fueron dedicados a las bacterias patógenas y al examen de los fluidos corporales14,33. En 1879, Bizzozero también inventó el cromocitómetro, que sirve para realizar una estimación de la hemoglobina de la sangre; y es aún usado en la práctica clínica 14,37,40,41 . Los estudios del origen infeccioso de la tuberculosis (demostrados por Koch en 1882), Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 53-62

algunos aspectos de las reacciones inflamatorias y una descripción del proceso de fagocitosis (más tarde demostrado por Ilya Ilyich Metchnikoff; quien en 1908 compartió con Paul Erlich el premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus trabajos en fagocitosis e inmunidad)42, dieron a Bizzozero el título de Padre de la Histología Italiana y se le reconoció como uno de los próceres de la medicina preventiva 14 . En 1881, teniendo como antecedente previo la publicación de Max Schultze (en 1865) en la que se realiza la primera descripción exacta y convincente de las plaquetas, como un constituyente normal de la sangre43; Bizzozero alcanzó el pináculo de su productividad científica con el descubrimiento de una "partícula sanguínea constante, diferente de las células rojas y blancas", la existencia de la cual "había sido sospechada por varios autores durante algún tiempo"37,43,44. Mostró que la plaqueta es el primer componente de la sangre que se adhiere a las paredes de los vasos sanguíneos dañados in vivo e in vitro; siendo subsecuentemente cubiertos por fibrina. Así, uno de los primeros nombres de la plaqueta fue "corpúsculo de Bizzozero". Bizzozero llamó a este tercer elemento morfológico de la sangre como "piastrina" (18831884) (en Italiano: "placas pequeñas", Bulnchplätten en alemán y "petites plaques" en Francés) posteriormente llamadas "plaquetas" 37,45,46,47. Además del descubrimiento de las plaquetas en la homeostasis, también identificó a la médula ósea como el sitio de producción de las células sanguíneas43. Desde 1884, Bizzozero fue Director de la Escuela Veterinaria de Turín; en 1886 a la edad de 40 fue nombrado Canciller de la Universidad de Turín13,14,37. En 1887, fue miembro del Consejo Italiano Superior de Salud, en 1888 fue acogido como miembro de la Academia de Ciencias de Berlín y en 1890 fue senador del Reino de Italia13,14,37. En 1892, descubrió que el estómago del perro podía ser colonizado por organismos espiralados, cuya morfología se confirmó posteriormente con su identificación como Helicobacter, todo esto fue una consecuencia del interés de Bizzozero por este órgano. Su pro59

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fundo conocimiento de las técnicas histológicas y microscópicas le permitieron diferenciar las células parietales de las células principales, y establecer que las células cervicales generaban tanto las células principales como las células epiteliales superficiales. Bizzozero involucró a su discípulo favorito, Camilo Golgi (más conocido por su descubrimiento en el aparato reticular interno celular, llamado aparato de Golgi) en su interés por las glándulas gástricas. La investigación fue fructífera y llevó al entendimiento de la función secretora ácida de la célula parietal gástrica y los canales luminales 13,14. Bizzozero escribió sobre las ventajas de la vacunación y de la aplicación práctica de los principios de higiene en el mejoramiento de la salud pública. Relacionó el cáncer con el hábito de fumar37. Bizzozero también dejó su huella en el campo de la nefrología. En 1896 en Turín, C. Sacerdotti, otro de sus discípulos, publicó su hipótesis sobre la hipertrofia renal compensatoria del riñón después de la uninefrectomía. Él postuló la existencia de mediadores liberados por el riñón, basado en la observación de muchas mitosis ocurridas en el epitelio renal (una expresión de la hipertrofia renal) cuando los riñones de un perro normal recibían una transfusión sanguínea de perros uninefrectomizados. Las observaciones de Sacerdotti fueron confirmadas años más tarde, con el descubrimiento de péptidos proliferativos13,14. En los últimos años de su vida, tuvo un serio brote de coroiditis que lo obligó a retirarse de la actividad de investigación con el microscopio, esto no impidió que tomara parte en el debate público, contribuyendo en 1879 con el trabajo "Sui Provvedimenti Contro la Trichina" (Medidas contra la Triquinosis)13,14. Un colega piamontés decía: "como Beethoven que compuso aún después de quedarse sordo; Bizzozero con ojos demasiado débiles para el trabajo en laboratorio; no dejó de enriquecer el arte de la curación con sus contribuciones maestras"38. Murió el 8 de abril de 1901, a la edad de 55 años, de bronconeumonía13,14, tuvo un funeral público de excepcional magnitud y solemnidad al cual asistieron sus colegas y compatriotas38. En la revista Lancet del 20 de abril de 1901, 60

se le rindió homenaje en el Obituario, haciendo mención de todos sus logros a través de una vida dedicada a la investigación38. Cien años después, el 4 de enero de 2001 en Nature, John Heillbron y William Bynun hicieron un reconocimiento de sus logros48. Asimismo, Paolo Mazzarello et al, en Nature Reviews (2001), hace una revisión de la historia de este pionero de la biología celular37. También, R. Vigliani en Pathologica (2002), hace una remembranza al centenario de su muerte40. Fue un hombre joven, dinámico, bien humorado, agraciado y sociable, Bizzozero fue un héroe para muchos estudiantes y médicos jóvenes, ya que muchos de ellos empezaron su carrera bajo su dirección. Su autoridad nunca fue impuesta, pero generalmente fue aceptada como consecuencia de su magnética personalidad, la cual fue la marca de un líder natural37. Resumen El Helicobacter pylori es un microorganismo que ha tenido una asociación íntima con la humanidad desde hace muchas generaciones. Con alta prevalencia universal, juega un rol crucial en la patogénesis de varias patologías gastroduodenales. Fue introducido a la comunidad científica en 1983; por los trabajos de Robin Warren y Barry Marshall. Sin embargo, cien años antes, fue el patólogo italiano Giulio Bizzozero, el que describió por primera vez la presencia del Helicobacter en el estómago de mamíferos (perros). En la presente revisión, se realizó una investigación sobre las diferentes etapas en el descubrimiento del H. pylori y se presenta una biografía del pionero Giulio Bizzozero. Palabras clave: Helicobacter pylori, historia, Bizzozero. Agradecimientos Agradezco a: Los bibliotecólogos documentalistas: Srta. Loreto Ugas Lisboa (Clínica Hospital del Profesor), Sr. Pedro Gutiérrez B. (Hospital Clínico Universidad de Chile), y al Dr. Jaime Poniachik Teller por su apoyo a la realización de este trabajo. Gastroenterol. latinoam 2009; Vol 20, Nº 1: 53-62

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Correspondencia a: Dr. Raúl Lazarte Cuba E-mail: [email protected]

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FE DE ERRATAS

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PH-15 RARE GENOTYPES OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) IN BRAZIL S.RP. Soares; L.M. Palomo; D.S.Vanni; T.N.S. Mont’Alverne; J.R.C. Pinho; M.S.V.B. Viana; E.F. Taddeo; B.Guz. Hospital do Servidor Público Estadual/ Gastroenterology Department. São Paulo-Brazil. Introduction: The determination of viral genotype for hepatitis C virus (HVC) is helpful in defining the epidemiology of hepatitis C. More important, knowing the genotype or serotype (genotype-specific antibodies) of HCV is helpful in making recommendations and counseling regarding therapy. Patients with genotypes 2 and 3 are two to three times more likely to respond to interferon-based therapy than patients with genotype 1. Furthermore, when using combination therapy, the recommended dose and duration of treatment depend on the genotype. For patients with genotypes 2, 3 and 5, a 24-week course of combination treatment using peg-interferon and 800 milligrams (mg) of ribavirin daily is adequate; whereas for patients with genotype 1 and 4, a 48-week course and full dose of ribavirin (1,000 to 1,200 mg daily) is recommended. For these reasons, testing for HCV genotype is clinically important. Infection with HCV genotypes 4 and 5 is distributed and studied less widely than genotypes 1, 2 and 3. However, genotypes 4 and 5 are very common in geographic areas where chronic hepatitis C is highly prevalent. In Brazil, the more frequent genotypes are 1, 2 and 3. The genotypes 4 and 5 are not common (0,4% for genotype 4 and 1,2 % for genotype 5). Objectives: The aim of this study is to report 2 cases with HCV genotypes 4a and 5a, both considered rare genotypes found in Brazil. Methods: Retrospective analysis of the records of 1250 patients with HCV positive confirmed by qualitative polymerase chain reaction (PCR). Results: The study has found a predominance of genotype 1 (72% of all patients) followed by genotype 2 and 3. The genotypes 4a and 5a (0,16%) were found in the serological evaluation of two women, both were submit to blood transfusion in 1996. The quantitative PCR of the patient with genotype 5a was 528.346 UI/ml, higher than the exam of the patient with genotype 4a, who had 54.220 UI/ml. The patient with genotype 5a did not undergo a liver biopsy because she underwent a renal transplant firstly. The liver biopsy stage of the patient with genotype 4a was described as F1 (METAVIR score). Both patients have been evaluated every six months; the aminotransferases blood levels have been normal or, at most, twice the superior limit. The measurements of serum albumin and prothrombin time have been normal. Conclusions: This report shows the importance of identifying HCV genotypes 4 and 5; the genotype information is important because it helps predict treatment response and length of treatment needed. Furthermore, this study has contributed to update the HVC epidemiological profile in Brazil.

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