Farmakoterapia stwardnienia rozsianego nadzieje i kontrowersje Dagmara Mirowska-Guzel Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii
Stwardnienie rozsiane (SM) Przewlekła, postępująca, demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej, prawdopodobnie autoimmunologicznej etiologii Autoimmunologia versus Neurodegeneracja
1
Przekształcenie procesu zapalnego w neurodegeneracyjny
Etiologia • Nadal nieznana • Choroba prawdopodobnie rozwija się u genetycznie predysponowanych osób (uwarunkowania wielogenowe; obecnie zakrojone na szeroką skalę badania wpływu występowania odmian polimorficznych różnych genów na ryzyko wystąpienia i przebieg SM – Mirowska-Guzel i
) pod wpływem zadziałania dodatkowego, dotąd nieznanego czynnika: wsp., J. Neuroimmunol. 2008, 2009, 2011
– Środowiskowego (szerokość geograficzna, migracja?, nasłonecznienie – witamina D3), – Infekcyjnego (wirusy!)
2
• Brak jednoznacznych czynników prognostycznych • Brak markerów postępu choroby • W badaniach klinicznych: parametry kliniczne: EDSS, liczba nowych rzutów, postęp niesprawności parametry rezonansowe: liczba i objętość ognisk (ogniska wzmacniające się po podaniu kontrastu Gd, ogniska T2)
FORMY KLINICZNE SM Rzuty - remisje
Pierwotnie postępująca
10%
Wtórnie postępująca
Postępująca z rzutami
< 5%
3
STWARDNIENIE ROZSIANE ROZSIANIE W CZASIE I PRZESTRZENI
CIS Clinically Isolated Syndrome • klinicznie izolowany zespół objawów (pierwszy izolowany zespół objawów neurologicznych) jest ostro lub podostro przebiegającą/pojawiającą się w czasie grupą objawów neurologicznych
4
RIS Radiologically Isolated Syndrome • Zmiany w incydentalnie wykonanym badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) głowy sugerujące SM u osób, u których nie stwierdza się objawów choroby (Okuda i wsp., Neurology 2009) • Większe ryzyko wystąpienia SM u osób, u których stwierdzono jednoczesne występowanie zmian patologicznych w obrębie rdzenia szyjnego (Okuda i wsp., Neurology 2011)
Aktualnie stosowane metody terapii • leczenie objawowe - zmniejszenie dolegliwości towarzyszących: np. ból, wzmożone napięcie mięśniowe, zaburzenia nastroju, zaburzenia zwieraczy • leczenie rzutów – glikokortykosteroidy (Mirowska-Guzel i wsp., 2004, 2006, 2010)
• leczenie immunomodulujące interferon, octan glatirameru, natalizumab, fingolimod • leczenie immunosupresyjne – np. mitoksantron, cyklofosfamid
5
INTERFERON (IFN) • 1957 r. – Isaac i Lindenmann • w warunkach fizjologicznych produkowany i wydzielany przez komórki w odpowiedzi na infekcję wirusową • w leczeniu SM – IFN-beta: rekombinowany IFN-beta-1b, identyczny z naturalnym IFN-beta-1a • mechanizm działania wielokierunkowy, nie do końca poznany (Mirowska i wsp., J. Neurol. 2003, Dressel, Mirowska-Guzel i wsp., Acta Neurol. Scand. 2007)
IFN - mechanizm działania • działanie przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwmitotyczne • hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T • hamowanie ekspresji cząstek antygenów HLA II • hamowanie migracji komórek układu immunologicznego do oun • aktywacja cytokin o działaniu przeciwzapalnym
6
IFN - działania niepożądane • odczyn w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, ból, zasinienie, martwica) • objawy grypopodobne: uczucie znużenia, podwyższona temperatura ciała, dreszcze, bóle mięśni i stawów (nasilenie zwykle zmniejsza się z czasem trwania terapii) • inne: reakcje z nadwrażliwości (pokrzywka, reakcje anafilaktyczne) podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych zaburzenia w obrazie krwi zaburzenia miesiączkowania zaburzenia nastroju i osobowości, próby samobójcze, splątanie i drgawki, łysienie i niedoczynność tarczycy (rzadko w trakcie stosowania IFN-β-1b)
IFN beta – wczesne leczenie IFN-beta-1a: CHAMPS (Jacobs i wsp., N. Engl. J. Med., 2000, 343, 898-904) ETOMS (Comi i wsp., Lancet, 2001, 357, 1576-1582) IFN-beta-1b: BENEFIT (Kappos i wsp., Neurology, 2006, 67, 1242-1249) Wczesne rozpoczęcie leczenia zmniejsza ryzyko wystąpienia klinicznie pewnego SM, istotnie korzystnie wpływa na obrazy MR, ale opóźnienie terapii o 2 lata nie wpływa istotnie stopień niesprawności w odległej obserwacji (Kappos i wsp., Lancet Neurol., 2009, 8, 987-997) Podejmowanie wczesnego leczenia nadal pozostaje dyskusyjne – brak odległego wpływu na postęp niesprawności, jakość życia (?)
7
Dlaczego rozpoczynać wcześnie? • rozwój choroby ogranicza możliwość kontrolowania patologicznej reakcji immunologicznej • opóźnienie nieodwracalnego uszkodzenia aksonów • mniejszy odsetek chorych, u których wystąpił kolejny rzut, wydłużenie średniego czasu do pojawienia się kolejnego rzutu oraz zmniejszenie ilości nowych ognisk w MR • korelacja między nasileniem zmian w MR a postępem choroby
Dlaczego czekać? • leczenie bez rozpoznania („rozsianie w miejscu i czasie”); CIS nie zawsze znaczy SM • brak jednoznacznych czynników prognostycznych • łagodna postać SM • krótki czas obserwacji w dotychczasowych badaniach klinicznych • brak zmiany naturalnego przebiegu SM w krajach, w których szeroko stosuje się IFN-beta • działania niepożądane • przeciwciała neutralizujące (ok. 38% leczonych IFN-beta-1b) • koszty
8
Pytania i kontrowersje • Czy leczenie rzeczywiście wpływa na niesprawność? • Czy leczenie poprawia jakość życia? • Jak długo utrzymuje się efekt leczenia? • Kiedy rozpocząć terapię? • Jak długo stosować lek? • Jaka jest optymalna dawka leku? • Jak często powtarzać leczenie i czy powtarzać? • Jakie są odległe działania niepożądane?
Octan glatirameru • podawany podskórnie codziennie w dawce 20 mg • mieszanka 4 syntetycznych aminokwasów w formie lewoskrętnej (kwas glutaminowy, lizyna, alanina i tyrozyna w stosunku molarnym odpowiednio: 0.14 : 0.34 : 0.43 : 0.1)
9
Octan glatirameru mechanizm działania • mimikra antygenowa z zasadowym białkiem mieliny (MBP) - reakcje krzyżowe z przeciwciałami monoklonalnymi i limfocytami T skierowanymi przeciwko MBP. • hamowanie aktywności limfocytów T swoistych dla białek mieliny (MBP, PLP, MOG) hamowaniu łączenia lub usuwania z miejsc wiązania białek mieliny z antygenami układu HLA (DR2, DR4 – ich udział w etiopatogenezie SR) na powierzchni komórek prezentujących antygen antagonistyczne działanie leku w stosunku do swoistych receptorów dla limfocytów T – TCR • zwiększenie aktywności populacji Th2 i produkcji cytokin (IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β), które hamują działanie czynników prozapalnych wydzielanych przez limfocyty Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ i TNF-α) oraz ograniczają powstawanie reakcji nadwrażliwości typu późnego • uwalnianie czynników neurotroficznych, np. BDNF • zwiększenie aktywności supresorowych limfocytów T (CD3+CD8+).
Octan glatirameru działania niepożądane • u około 15% leczonych vs 3% w grupie placebo • u 90% leczonych: odczyny w miejscu wstrzyknięcia, przerwanie terapii z tego powodu u 2% chorych • ból w miejscu wstrzyknięcia • w ciągu kilku minut od podania leku mogą wystąpić objawy ogólne, wykazujące jednak tendencję do samoograniczania: ból w klatce piersiowej, uczucie kołatania serca i ściskania w klatce piersiowej, duszność, nadmierna potliwość i uderzenia gorąca z towarzyszącym lękiem trwające od pół minuty do godziny, mijające bez pozostawienia objawów rezydualnych • wyjątkowo reakcje alergiczne lub zmiany o charakterze lipodystroficznym w miejscu wstrzyknięcia
10
Kogo leczyć ? • Postać z rzutami i remisjami • Brak dowodów na skuteczność w postaci wtórnie postępującej i pierwotnie postępującej
Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
Jak długo leczyć? • Wieloletnie leczenie nie powoduje większej liczby działań niepożądanych • Wiele retrospektywnych obserwacji sugeruje wieloletni korzystny efekt leczenia, ale oparte jest to na retrospektywnej analizie
Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
11
Jak długo leczyć? • Kontynuować leczenie regularnie monitorując efekt jeżeli: - efekt wydaje się korzystny (utrzymuje się mniejsza liczba rzutów niż przed leczeniem, brak wyraźnego postępu choroby - działania niepożądane nie obniżają jakości życia Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
Inne leki wpływające na naturalny przebieg choroby MITOKSANTRON Pochodna antracendionu, lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu opornego na terapię hormonalną raka gruczołu krokowego i ostrej białaczki nielimfoblastycznej u dorosłych Hamuje aktywność limfocytów T, B i indukuje apoptozę komórek prezentujących antygen oraz hamuje aktywność makrofagów
12
MITOKSANTRON (AAN 2003, 2010) „Na podstawie badań można uznać, że mitoksantron może mieć korzystny wpływ na postęp choroby u pacjentów z SM, u których następuje kliniczne pogorszenie. Jednakże lek ten ma ograniczone zastosowanie i jest potencjalnie bardzo toksyczny (12% zaburzenia kurczliwości lewej komory, 0,8% TRAL – ostra białaczka indukowana lekiem). Dlatego powinien być zarezerwowany dla pacjentów z szybko postępującą chorobą doprowadzającą do dużego deficytu neurologicznego, jeżeli próby innych terapii się nie powiodły” „Ze względu na potencjalną toksyczność lek powinien być podawany pod nadzorem lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Dodatkowo pacjent leczony mitoksantronem musi być poddany rutynowemu monitorowaniu czynności serca, wątroby i nerek”
MITOKSANTRON dawka 5 lub 12 mg/m2 powierzchni ciała (pc) iv co 3 miesiące przez 3 lata (alternatywnie 20 mg) ze względu na działanie kardiotoksyczne nie powinien być stosowany w dawce łącznej przekraczającej 140 mg/m2 pc.
13
NATALIZUMAB „many a beautiful theory was killed by un ugly fact” Tomas Huxley
NATALIZUMAB • antagonista alfa4beta1 integryny, hamuje migrację limfocytów i monocytów do oun • 2 badania kliniczne (u chorych z postacią rzutową: natalizumab vs placebo - AFFIRM, natalizumab + IFN-beta-1a vs IFN-beta1a - SENTINEL) • redukcja rzutów o 78% w ciągu pierwszego roku i 80% nowych ognisk w MRI • sugestie zwolnienia postępu
14
NATALIZUMAB • pierwsza rejestracja w USA – listopad 2004 • wycofanie leku w lutym 2005 z powodu odnotowania 3 przypadków PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) • nowa akceptacja FDA - 5 czerwca 2006 (w ramach programu TOUCH) O’Connor, Expert Opin Biol Ther. 2007, 7:123-36. • EMEA - stosowanie w monoterapii stwardnienia rozsianego przebiegającego z rzutami u chorych, u których nie uzyskuje się poprawy stosując standardowe leki immunomodulujące lub, u których występuje duża aktywność choroby od początku jej trwania
NATALIZUMAB • stały nadzór doświadczonego specjalisty; możliwość wykonania badania MR • obecnie łącznie 14 przypadków PML u chorych z SM, 12 po ponownym wprowadzeniu do obrotu (9 w Europie, 3 w USA) • ryzyko PML 1/1000 chorych w ciągu 18 miesięcy leczenia
• Związek z czasem trwania terapii? • Ile nowych przypadków? • Jak rozpoznawać chorych, u których ryzyko jest największe? Major, New Engl. J. Med., 2009, 361, 1041-1043
15
NATALIZUMAB • Których pacjentów leczyć natalizumabem? • Jak długo prowadzić leczenie? • Czy występuje efekt z odbicia po zaprzestaniu terapii? • Czy terapia przerywana zmniejsza ryzyko wystąpienia PML? Naishmith i Bourdette, Neurology, 2011, 76, 1854-1855
FINGOLIMOD • Antagonista receptorów sfingozynowych (S1P) zlokalizowanych na limfocytach, hamuje migrację limfocytów z węzłów chłonnych i ich przenikanie przez barierę krew-mózg • Pierwszy zarejestrowany lek immunomodulujący podawany doustnie • FDA – rejestracja 22 września 2010 r. • EMEA – 17 marca 2011 r. • Roczny koszt terapii 48 tys. dolarów
16
Nowe leki • • • • •
Mechanizmy działania Skuteczność Działania niepożądane (znane i nieznane) Droga podania Częstość stosowania
Leki stosowane doustnie Kladrybina – faza III w RRMS i CIS Syntetyczny analog nukleotydów purynowych, uszkodzenie DNA, selektywny wpływ na limfocyty T i B Lakwinimod – faza II w RRSM Przesunięcie równowagi limfocytarnej Th1 do Th2 Teriflunomid – faza III w RRSM i CIS Niekompetycyjny inhibitor dehydrogenazy dihydroorotanowej istotnej dla syntezy pirymidyny, zaburza podziały limfocytów T i B BG00012 (dimetyl fumaranu) – faza III w RRSM Działanie antyoksydacyjne Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, 1449-63
17
Przeciwciała monoklonalne Alemtuzumab – faza III w RRMS Zmniejsza liczbę CD52 komórek B i T monocytów, makrofagów i eozynofili Daklizumab – faza II w RRMS Zmniejsza liczb leukocytów; wiąże receptor IL2; hamuje proliferację i aktywację limfocytów T Rituksymab – faza III w RRMS; faza II w terapii dodanej Zmniejsza liczbę limfocytów CD20
Doustne i parenteralne substancje neuroprotekcyjne Ochorona oligodendrocytów/aksonów przed stresem oksydacyjnym Antyoksydanty: kwas liponowy Ochrona zdemielinizowanych aksonów przed uszkodzeniem Antagoniści NMDA: riluzol Blokery kanałów sodowych: fenytoina, lamotrygina, topiramat Pobudzenie remielinizacji Komórki macierzyste Hormony: estriol Czynniki neurotroficzne GDNF, IGF, CNTF, neuruturina, artemina, persefina NGF, BDNF, NT3/4
18
DALFAMPRIDYNA • Wybiórczy antagonista kanałów potasowych, pobudzający przewodnictwo w zdemielinizowanych aksonach • The mechanism by which exerts its therapeutic effect has not been fully elucidated
• Zaakceptowany przez FDA w styczniu 2010 r. • Stosowany w celu poprawy sprawności chodu • Działania niepożądane: ryzyko napadów drgawkowych (!), infekcje dróg moczowych, rzuty choroby
PODSUMOWANIE Obecnie stosowane leczenie ma umiarkowaną skuteczność Kilka nowych leków stosowanych doustnie i parenteralnie jest bliskich wprowadzeniu na rynek Żaden z leków o działaniu neuroprotekcyjnym nie zostanie wprowadzony na rynek w najbliższej przyszłości Wprowadzenie skutecznego leczenia neuroprotekcyjnego jest niezbędne dla pacjentów z postępującą postacią choroby
19
