Farmakogenetyka depresji

INTEGRACJA W PSYCHIATRII – PERSPECTIVES IN PSYCHIATRY STRESZCZENIE W niedalekiej przysz∏oÊci wyniki badaƒ farmakogenetycznych b´dà mia∏y istotne zna...
Author: Zofia Kubiak
7 downloads 4 Views 179KB Size
INTEGRACJA W PSYCHIATRII – PERSPECTIVES IN PSYCHIATRY

STRESZCZENIE

W niedalekiej przysz∏oÊci wyniki badaƒ farmakogenetycznych b´dà mia∏y istotne znaczenie w terapii zaburzeƒ afektywnych. Celem tych badaƒ jest okreÊlenie genetycznej predyspozycji zwiàzanej z wynikami farmakoterapii oraz wyst´powaniem objawów niepo˝àdanych. W ciàgu ostatnich lat zainteresowanie badaniami farmakogenetycznymi jest ogromne, poniewa˝ w badaniach asocjacyjnych opisano zwiàzek funkcjonalnego polimorfizmu w rejonie promotora genu transportera serotoniny z efektem leczenia depresji. Kolejne badania genów kandydujàcych farmakoterapii depresji sà niejednoznaczne . Replikacji wymagajà pozytywne badania asocjacyjne genów, takich jak: hydroksylaza tryptofanu, gen kodujàcy bia∏ko Gbeta 3, receptor 5HT2A. Wyniki badaƒ farmakogenetycznych sà cz´sto niejednoznaczne, co wià˝e si´ z problemami metodologicznymi, np. ró˝nie definiowanà poprawà stanu psychicznego w czasie farmakoterapii i zbyt ma∏ymi grupami pacjentów. Wniosek: farmakoterapia depresji jest w pewnym stopniu zwiàzana z czynnikami genetycznymi, wst´pne badania wskaza∏y na geny zwiàzane z wynikami terapii depresji. S ∏ o w a k l u c z o w e : depresja, farmakogenetyka, genetyka S U M M A RY

Pharmacogenetics will be of substantial help in the field of affective disorders pharmacotherapy. The definition of genetic liability profile for drug efficacy and for drug side – effects will be of great help in the treatments of depression. During the last years pharmacogenetics studies in mood disorders are raising increasing interest, after the first finding of a significant association between antidepressant response and a functional polymorphism in the upstream regulatory region of the serotonin transporter gene. A number of further candidate genes were not associated with treatment response. Further unreplicated positive findings included tryptophan hydroxylase, G-protein beta 3-subunit and serotonin receptor 2A. The results of pharmacogenetic studies are not unequivocal. The reason of this discordances could be: the small samples, the use of different methodologies to assess the response. In conclusion, pharmacotherapy of depression appear to be under genetic influence and preliminary data have identified possible liability genes. K e y w o r d s : depressive disorders, pharmacogenetics, genetics

JOANNA HAUSER (1), ANNA LESZCZY¡SKA-RODZIEWICZ (2), (1) Pracownia Genetyki, Katedra Psychiatrii Akademii Medycznej w Poznaniu , (2) Klinika Psychiatrii Doros∏ych, Katedra Psychiatrii Akademii Medycznej w Poznaniu

Farmakogenetyka depresji Pharmacogenetics of major depressive disorder

WST¢P Od ponad pó∏ wieku w psychiatrii stosowane sà leki przeciwdepresyjne. W zale˝noÊci od mechanizmu dzia∏ania leki przeciwdepresyjne mo˝na podzieliç na: leki hamujàce wychwyt zwrotny monoamin, do grupy tej nale˝à niemal wszystkie trójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory noradrenaliny i serotoniny (SNRI), leki hamujàce aktywnoÊç monoaminooksydazy, leki wp∏ywajàce na receptory neuronów noradrenergicznych i serotoninergicznych, selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny, inhibitory wychwytu dopaminy [1]. Pomimo ogromnej ró˝norodnoÊci dost´pnych leków nadal u oko∏o 30–40% pacjentów pierwszy przepisany lek nie jest w pe∏ni skuteczny, co wi´cej, efekt dzia∏ania leku jest znaczàco odroczony, skutecznoÊç zastosowanego leczenia mo˝emy oceniç dopiero po 6 tygodniach stosowania leku [2]. Ta sytuacja jest wielkim problemem zarówno dla pacjenta, jak i dla lekarza. Niestety, dotychczas nieznane sà kliniczne czynniki prognostyczne, wskazujàce, który lek b´dzie dzia∏aç skutecznie u okreÊlonego pacjenta. Farmakoterapia lekami przeciwdepresyjnymi jest tak˝e zwiàzana z wyst´powaniem objawów niepo˝àdanych, co cz´sto wià˝e si´ z odstawieniem leku przez pacjenta [3]. W ciàgu ostatnich lat wielkie nadzieje pok∏ada si´ w badaniach genetycznych, które mogà byç w przysz∏oÊci przydatne w decyzjach psychiatry, dotyczàcych indywidualnego wyboru leku dla pacjenta. Wyniki badaƒ sugerujà bowiem znaczenie czynników genetycznych w farmakoterapii lekami przeciwdepresyjnymi i tym samym sà podstawà do podj´cia badaƒ farmakogenetycznych. Sugeruje si´, ˝e w przysz∏oÊci wyniki badaƒ farmakogenetycznych mogà pos∏u˝yç jako narz´dzie doboru leczenia celowanego dla danego pacjenta. Dodatkowo wyst´pujàca u danego pacjenta polimorficzna forma genu bàdê genów mo˝e byç odpowiedzialna nie tylko za efekt leczenia, ale tak˝e za wyst´powanie i nasilenie objawów ubocznych. Badania rodzin wskazujà na podobny efekt terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych wÊród krewnych. O’Rielley i wsp. [4] opisali rodzin´, w której u 8 osób rozpoznano depresj´; u chorych tych obserwowano popraw´ stanu psychicznego po zastosowaniu inhibitora monoaminooksydazy, tranylcyprominy. Franchini i wsp. [5] analizowali wyniki terapii fluwoksaminà w grupie 45 par krewnych pierwszego stopnia, leczonych z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego. U 30 (67%) par krewnych skutecznoÊç terapeutyczna leku by∏a podobna,

302

WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004

co wskazuje na udzia∏ czynników genetycznych w farmakoterapii depresji. Poj´cie farmakogenetyka zosta∏o zaproponowane przez Vogel w 1959 r. [6]. W badaniach farmakogenetyczych analizowany jest zwiàzek pomi´dzy czynnikami genetycznymi a wynikiem leczenia okreÊlonym lekiem. Najcz´Êciej stosowanà metodà badaƒ farmakogenetycznych jest badanie asocjacyjne tzw. genów kandydujàcych. Pierwszym etapem tych badaƒ jest analiza farmakologicznego mechanizmu dzia∏ania leków, a wi´c wskazanie, które geny (geny kandydujàce) mogà byç teoretycznie zwiàzane z odpowiedzià na leczenie (np. geny kodujàce bia∏ka receptorów serotoninowych, które sà miejscem dzia∏ania leków przeciwdepresyjnych). Nast´pnie, przy zastosowaniu metod biologii molekularnej okreÊlane sà polimorficzne formy wybranego genu kandydujàcego. Polimorfizm jest to zmiana sekwencji DNA wyst´pujàca cz´Êciej ni˝ 1% w populacji. Podstawowymi wariantami sà: polimorfizm d∏ugoÊci prostych sekwencji (np. VNTR – variable numer of tandem repeats) oraz polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphism), które bardzo cz´sto oznaczane sà metodà RFLP – restriction fragment length polymorphism. Kolejnym etapem badaƒ jest badanie asocjacyjne, tj. porównanie cz´stoÊci wyst´powania okreÊlonych form polimorficznych genu (allelu lub genotypu) w grupie pacjentów, u których stosowanie leku wiàza∏o si´ z poprawà stanu psychicznego w porównaniu z osobami, u których lek by∏ nieskuteczny. To, czy dany allel/genotyp jest zwiàzany z efektem terapii stwierdza si´ poprzez wykazanie, ˝e wyst´puje on znacznie cz´Êciej u osób, u których lek by∏ nieskuteczny, a kodowane przez niego bia∏ko ma zmienionà struktur´ lub ekspresj´ i w konsekwencji nie spe∏nia w sposób prawid∏owy swojej biologicznej funkcji. Genetycznie uwarunkowane ró˝nice dotyczàce skutecznoÊci terapii pacjentów z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego zwiàzane sà z farmakokinetycznym i farmakodynamicznym mechanizmem dzia∏ania leków przeciwdepresyjnych. Metoda analizy asocjacji jest przydatna w przypadku badania genów o ma∏ym wp∏ywie na fenotyp, stàd jej du˝a popularnoÊç w farmakogenetyce zaburzeƒ psychicznych. Mo˝liwe utrudnienia zwiàzane sà z tzw. stratyfikacjà populacji. Jest to zjawisko b´dàce rezultatem obecnoÊci w populacji badanej podgrup, które istotnie ró˝nià si´ cz´stoÊcià alleli. Mo˝e to doprowadziç do stwierdzenia fa∏szywie pozytywnego zwiàzku allelu z odpowiedzià na leczenie, jak i do pomini´cia go, podczas gdy faktycznie istnieje [7–9]. BADANIE GENÓW KANDYDUJÑC YCH Z W I Ñ Z A N YC H Z FA R M A KO DY N A M I C Z NYM MECHANIZMEM DZIA¸ANIA LEKÓ W P R Z E C I W D E P R E S Y J N YC H Neurobiologiczne hipotezy patogenetyczne chorób afektywnych dotyczà g∏ównie hipotezy katecholaminowej [10] i serotoninowej [11]. Badania farmakologiczne potwierdzajà, ˝e wi´kszoÊç leków przeciwdepresyjnych dzia∏a poprzez wp∏yw na uk∏ad serotoninergiczny i noradrenergiczny. W badaniach farmakogenetycznych analizowane sà geny kodujàce te bia∏ka, które majà znaczenie w farmakologicznym mechanizmie dzia∏ania leków przeciwdepresyjnych.

TR ANSPORTER SEROTONINY Mechanizm dzia∏ania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) jest zwiàzany z czynnoÊcià transportera serotoniny (SERT), który odpowiada za wychwyt zwrotny serotoniny z przestrzeni synaptycznej [12]. Gen kodujàcy SERT znajduje si´ na chromosomie 17q11.117q12 [13]. Najcz´Êciej badanym polimorfizmem tego genu jest polimorfizm w promotorze genu, który charakteryzuje si´ insercjà lub delecjà fragmentu wielkoÊci 44 par zasad (polimorfizm to ró˝ne formy danego genu pojawiajàce si´ w populacji, charakteryzujàce si´ inercjà, czyli dodaniem lub delecjà czyli utratà fragmentu genu). Polimorfizm ten, opisany jako 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polymorphic region) jest zwiàzany ze zró˝nicowanà aktywnoÊcià transkrypcyjnà genu. Badania ekspresji SERT w p∏ytkach krwi i w komórkach limfoblastów wykaza∏y trzykrotnie ni˝szà aktywnoÊç transkrypcyjnà allelu s (short) z delecjà 44 par zasad, ni˝ allelu l (long) [14]. W 1998 r. Smeraldi i wsp. (grupa z Mediolanu) [15] jako pierwsi opisali korelacj´ polimorfizmu 5-HTTLPR z wynikami leczenia fluwoksaminà. Stu dwudziestu dwóch pacjentów, hospitalizowanych z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego by∏o leczonych po randomizacji fluwoksaminà i placebo lub fuwoksaminà i pindololem przez okres 6 tygodni. Autorzy w podsumowaniu badaƒ wskazali na statystycznie cz´stsze wyst´powanie homozygot l/l i heterozygot l/s u pacjentów, u których stwierdzono pozytywne wyniki leczenia fluwoksaminà wzgl´dem homozygot s/s. W kolejnym badaniu tej grupy badaczy (Zanardi i wsp. [16]), obejmujàcym grup´ 155 pacjentów hospitalizowanych z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego w przebiegu choroby afektywnej jedno- lub dwubiegunowej, potwierdzono zwiàzek cz´stszego wyst´powania allelu s z gorszà odpowiedzià na leczenie fluwoksaminà. W innym badaniu, przeprowadzonym przez ten sam oÊrodek badawczy, Zanardi i wsp. [17] zaobserwowali cz´stsze wyst´powanie allelu s w grupie pacjentów, u których paroksetyna by∏a nieskuteczna w leczeniu depresji. Pollock i wsp. [18] potwierdzili zwiàzek allelu s z gorszym wynikiem leczenia paroksetynà i nortryptylinà w grupie obejmujàcej 95 pacjentów. Podobnie w populacji hiszpaƒskiej – u osób z genotypem l/l objawy depresji ust´powa∏y cz´Êciej ni˝ u osób z genotypem s/s w trakcie leczenia citalopramem [19]. Kolejne badania obejmujàce populacj´ kaukaskà potwierdzi∏y korelacj´ pomi´dzy genotypem s/s a brakiem skutecznoÊci terapeutycznej leków przeciwdepresyjnych – sertraliny [20], paroksetyny [21] i fluoksetyny [22]. Deprywacja snu powoduje u niektórych pacjentów z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego okresowà popraw´ stanu psychicznego [23]. W badaniach grupy mediolaƒskiej wykazano zwiàzek allelu l z poprawà stanu psychicznego po deprywacji snu [24]. Podobnà zale˝noÊç opisano w zwiàzku z badaniami dotyczàcymi wyników leczenia SSRI, tj. stwierdzono, ˝e allel l wyst´puje cz´Êciej u osób „odpowiadajàcych” na leczenie farmakologiczne. W badaniach asocjacyjnych 5HTTLPR wykazano te˝ zwiàzek genotypu s/s z ryzykiem wystàpienia zespo∏u maniakalnego w czasie stosowania leków przeciwdepresyjnych [25]. Wyniki przedstawionych badaƒ wskazujà na znaczenie

INTEGRACJA W PSYCHIATRII

J. Hauser, A. Leszczyƒska-Rodziewicz – Farmakogenetyka depresji

polimorfizmu 5HTTLPR w farmakoterapii selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny w populacji kaukaskiej. Kim i wsp. [26] przedstawili jednak wyniki sprzeczne z wynikami przedstawionych powy˝ej prac. W grupie koreaƒskiej (n=120) wykazano asocjacj´ mi´dzy homozygotycznym genotypem (s/s) a pozytywnym efektem leczenia fluoksetynà i paroksetynà. Podobne wyniki opisa∏a grupa badaczy japoƒskich – Yoshida i wsp. [27]. Wykazali oni zwiàzek pomi´dzy allelem s a pozytywnym klinicznie dzia∏aniem fluwoksaminy w farmakoterapii depresji (n=66). Przyczyna zasadniczych ró˝nic w wynikach badaƒ europejskich i azjatyckich nie jest w pe∏ni zrozumia∏a. Wskazuje si´ na istotne znaczenie ró˝nic etnicznych badanych grup pacjentów. Rozk∏ad genotypów w obu grupach etnicznych jest zró˝nicowany, cz´stoÊç allelu s w populacji kaukaskiej szacuje si´ na 50%, natomiast w populacji koreaƒskiej na 75%; w grupie japoƒskiej allel s wyst´puje u 79% populacji [28]. Przyczyna sprzecznych wyników badaƒ jest jednak nadal niejasna, zak∏ada si´ bowiem, ˝e funkcjonalne ró˝nice zwiàzane z polimorfizmem 5HTTLPR sà niezale˝ne od przynale˝noÊci do grupy etnicznej. Mo˝liwe jest te˝, ˝e polimorfizm 5-HTTLPR jest sprz´˝ony z innym jeszcze nieznanym funkcjonalnym polimorfizmem, co wyjaÊnia∏oby ró˝nice w wynikach badaƒ grupy kaukaskiej i azjatyckiej.

HYDROKSYLAZA T RY P T O FA N U (TPH) Hydroksylaza tryptofanu (TPH) jest enzymem zwiàzanym z biosyntezà serotoniny, stàd gen kodujàcy TPH jest analizowany w badaniach farmakogenetycznych leków przeciwdepresyjnych. Gen kodujàcy TPH znajduje si´ na chromosomie 11p15.3-p14 [29]. Opisano dwa polimorfizmy, 218 (A218) i 779 (A779C) w rejonie intronu genu [30]. Polimorfizm A218C wp∏ywa na ekspresj´ genu TPH [31]. Serretti i wsp. [32] analizowali zale˝noÊç mi´dzy polimorfizmem A218C a efektem leczenia paroksetynà w grupie 121 pacjentów. Zaobserwowali korelacj´ genotypu A/A z gorszymi wynikami leczenia zespo∏u depresyjnego. Genotyp A/A jest zwiàzany ze zmniejszonà syntezà serotoniny [33]. Wyniki badaƒ farmakogenetycznych nie by∏y dotychczas replikowane. RECEPTOR 5HT2A Gen kodujàcy receptor 5HT2A jest kolejnym „genem kandydujàcym” w badaniach farmakogenetycznych leków przeciwdepresyjnych [34]. Gen kodujàcy receptor 5HT2A znajduje si´ na chromosomie 13q14-q21 [35]. Niema substytucja T/C (substytucja niepowodujàca zmiany w aktywnoÊci transkrypcyjnej genu) w kodonie 102 pozwala wyró˝niç allel 1 (T) oraz allel 2 (C) [36]. Polimorfizm ten nie prowadzi do zmiany aminokwasu, ale jest sprz´˝ony z substytucjà G/A w pozycji –1438 promotora genu, która potencjalnie mog∏aby mieç znaczenie funkcjonalne [37]. Polimorficzne warianty genu 5HTR2A mogà byç zatem zwiàzane z efektem leczenia depresji. Minov i wsp. [38] nie wykazali korelacji pomi´dzy polimorfizmem 5HTR2A a efektem leczenia przeciwdepresyjnego. Murphy i wsp. [39] opisali zwiàzek polimorfizmu

303

102T/C genu HTR2A z wyst´powaniem objawów ubocznych w czasie stosowania paroksetyny. U osób charakteryzujàcych si´ genotypem C/C cz´Êciej wyst´powa∏y objawy uboczne, tj. dolegliwoÊci ze strony przewodu pokarmowego [39]. Mechanizm wyst´powania objawów niepo˝àdanych, takich jak zaburzenia snu, zaburzenia ze strony uk∏adu pokarmowego, zaburzenia seksualne jest zwiàzany z receptorem 5-HT2A [40]. Autorzy pracy sugerujà, ˝e polimorfizm genu 5HT-2A mo˝e byç jednym z czynników zwiàzanych z odstawieniem paroksetyny, w szczególnoÊci przez pacjentów geriatrycznych. JeÊli przypuszczenia autorów zosta∏yby potwierdzone w dalszych badaniach, to wówczas mo˝na by na podstawie genotypu ustaliç, który pacjent nie powinien byç leczony paroksetynà, poniewa˝ istnieje genetycznie uwarunkowane zwi´kszone ryzyko wystàpienia objawów ubocznych.

MONOAMINOOKSYDAZA A Monoaminooksydaza A jest enzymem metabolizujàcym aminy biogenne, stàd postulowane jest znaczenie polimorficznych form genu kodujàcego MAO A w farmakoterapii leków przeciwdepresyjnych. Muller i wsp. [41] nie wykazali jednak zwiàzku mi´dzy polimorfizmem genu kodujàcego MAO A a efektem leczenia moklobemidem w grupie 64 pacjentów z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego. R E C E P T O RY D O PA M I N E R G I C Z N E : DRD2, DRD4 Dzia∏anie SSRI jest zwiàzane g∏ównie z uk∏adem serotoninergicznym o. u. n., jednak badania in vivo wskazujà, ˝e ich dzia∏anie nie jest ca∏kowicie wybiórcze [42]. Kapur i Remigton [43] opisali hamujàcy wp∏yw serotoniny na uk∏ad dopaminergiczny w Êródmózgowiu. Clark i wsp. [44] wskazujà, ˝e agoniÊci receptorów 5HT, a tak˝e leki z grupy SSRI zwi´kszajà inhibicj´ systemu dopaminergicznego, co w konsekwencji prowadzi do zwi´kszonego uwalniania dopaminy. W Êwietle wyników tych badaƒ geny kodujàce receptory dopaminergiczne by∏y przedmiotem analiz asocjacyjnych dotyczàcych farmakoterapii zespo∏ów depresyjnych. Serrettti i wsp. [45] nie wykazali zwiàzku pomi´dzy polimorfizmem genów kodujàcych receptor DRD2 i DRD4 a odpowiedzià na leczenie fluwoksaminà. Dotychczas brak jednak badaƒ replikacyjnych. TR ANSPORTER NOR ADRENALINY (NET) Mechanizm dzia∏ania leków przeciwdepresyjnych jest zwiàzany z uk∏adem noradrenergicznym [46]. W dotychczasowych badaniach dwóch polimorfizmów transportera noradrenaliny (-182-T/C oraz 1287-G/A) nie zaobserwowano zwiàzku polimorfizmu genu kodujàcego NET z wynikiem terapii lekami przeciwdepresyjnymi [47]. GENY ZWIÑZANE Z PRZEKAèNICT W E M W E W N ÑT R Z KO M Ó R KO W Y M Pojedyncze badania farmakogenetyczne depresji dotyczà genów zwiàzanych z przekaênictwem wewnàtrzkomórkowym. W retrospektywnym badaniu niemieckim obejmujàcym 121 pacjentów leczonych z rozpoznaniem zespo∏u depresyjnego Zill i wsp. [48] stwierdzili zwiàzek genotypu

304

WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004

T/T polimorfizmu C825T genu kodujàcego bia∏ko Gß3 ze skutecznym dzia∏aniem leków przeciwdepresyjnych. Badania te zosta∏y replikowane przez grup´ z Mediolanu [49].

BDNF (BRAIN-DERIVED NEUROT R O P H I C FAC T O R ) BDNF wp∏ywa na rozwój neuronów dopaminergicznych [50], serotoninergicznych [51] i cholinergicznych [52]. BDNF jest wa˝nym czynnikiem rozwoju kory czo∏owej i hipokampa, ma wp∏yw na proliferacj´ komórek nerwowych i plastycznoÊç synaptycznà, jak równie˝ bierze udzia∏ w procesach uczenia i pami´ci [53]. BDNF nale˝y do rodzin bia∏kowych neurotrofin i jest zwiàzany z receptorem b∏onowym TrkB (tyrosine–kinase–B). Zwiàzanie BDNF z receptorem prowadzi do aktywacji z∏o˝onych wewnàtrzkomórkowych szlaków przekazywania sygna∏ów [54], co uzasadnia uwzgl´dnienie polimorfizmu tego genu w badaniach farmakogenetycznych depresji. Gen BDNF zlokalizowano w rejonie chromosomowym 11p13 [55]. W genie tym polimorfizm funkcjonalny Val66Met (substytucja guaniny adeninà w pozycji 196 sekwencji kodujàcej) na poziomie bia∏ka prowadzi do substytucji aminokwasu waliny66 metioninà [56]. Badania farmakogenetyczne polimorfizmu Val66Met wykaza∏y cz´stsze wyst´powanie genotypu ValMet u osób, u których stwierdzono pozytywny wynik leczenia fluoksetynà [57]. Dotychczas nie opublikowano badaƒ replikacyjnych. INTERAKCJA GENÓW, GENÓW I CZYNNIKÓW ÂRODOWISKOWYCH W przypadku chorób o z∏o˝onej, wieloczynnikowej etiologii udzia∏ jednego, pojedynczego polimorfizmu genu w patogenezie choroby jest niewielki. Podobnie, w badaniach farmakogenetycznych depresji, zak∏ada si´, ˝e pojedynczy polimorfizm genu wyjaÊnia tylko 2–7% wariancji [58, 59]. Stàd zastosowanie praktyczne, predykcyjne pojedynczych genotypów wydaje si´ byç nieuzasadnione [60]. Nale˝y te˝ wskazaç, ˝e pojedyncze doniesienia opisujàce pozytywnà asocjacj´ nie zosta∏y potwierdzone w badaniach replikacyjnych. Mechanizm dzia∏ania leków przeciwdepresyjnych jest z∏o˝ony, zale˝ny od interakcji ró˝nych systemów neuroprzekaêników w o. u. n. Jednak, jak dotàd, w niewielu pracach dotyczàcych badaƒ asocjacyjnych uwzgl´dniono interakcj´ mi´dzy kilkoma genami. Segeman i wsp. [61] obserwowali interakcj´ pomi´dzy wariantami genów cytochromu P450, genu DRD3 a wyst´powaniem póênych dyskinez. Autorzy ci opisali te˝ interakcj´ czynników genetycznych i Êrodowiskowych. Stwierdzili korelacj´ polimorfizmu genu receptora serotoniny z wyst´powaniem póênych dyskinez tylko w grupie osób starszych, leczonych z rozpoznaniem schizofrenii; asocjacja ta nie dotyczy∏a m∏odych pacjentów. Badanie to wskazuje jak istotne w badaniach farmakogenetycznych jest uwzgl´dnienie nie tylko polimorfizmu genów, ale i innych czynników nie-genetycznych, zwiàzanych z efektem terapii (np. wieku pacjenta). Opisywane w tym opracowaniu polimorfizmy genów majà te˝ zwiàzek z ryzykiem zachorowania na depresj´.

PROBLEMY METODOLOGICZNE Wyniki badaƒ farmakogenetycznych w depresji sà niejednoznaczne, co mo˝e byç zwiàzane z ró˝nymi czynnikami metodologicznymi, takimi jak: definicja wyników leczenia, czas trwania leczenia, liczebnoÊç badanej grupy, przynale˝noÊç do grupy etnicznej. Przyjmowanie przez autorów ró˝nych kryteriów, np. odpowiedzi na leczenie, powoduje, ˝e porównanie wyników badaƒ jest bardzo trudne. Wp∏yw pojedynczego genu na fenotyp jest niewielki, stàd konieczne sà badania wielooÊrodkowe, obejmujàce bardzo liczne grupy pacjentów, a stosowana metoda badaƒ powinna byç ujednolicona. W przypadku badaƒ farmakogenetycznych nale˝y uwzgl´dniç dane dotyczàce takich czynników, jak: 1. opis pacjenta, 2. opis objawów choroby, wed∏ug których oceniana jest skutecznoÊç terapii, 3. opis oceny odpowiedzi na leczenie [62–64]. Zalecenia metodologiczne, które powinny byç respektowane w badaniach farmakogenetycznych przedstawiono w opracowaniu Rietschel i wsp. [65]. a) Opis pacjenta Opis kliniczny pacjenta powinien uwzgl´dniaç dane demograficzne (wiek, p∏eç, grupa etniczna) oraz szczegó∏owe informacje dotyczàce obrazu i przebiegu choroby a tak˝e przebieg dotychczasowego leczenia. b) Opis objawów choroby, wed∏ug których oceniana jest skutecznoÊç terapii Opis objawów choroby powinien obejmowaç ró˝ne aspekty obrazu klinicznego depresji (np. wyst´powanie objawów depresji melancholicznej, wyst´powanie objawów psychotycznych, depresji sezonowej itp.) Dodatkowo wskazane jest uwzgl´dnienie takich czynników, jak np. wyniki badaƒ funkcji poznawczych, badaƒ neurofizojologicznych, biochemicznych, hormonalnych, a tak˝e ocena tzw. jakoÊci ˝ycia. c) Ocena wyników leczenia W badaniach farmakogenetycznych, podobnie jak w innych badaniach klinicznych leków, wskazane jest opracowanie protoko∏u badania oraz okreÊlenie kryteriów poprawy klinicznej a priori, a nie po zakoƒczeniu badania. PRZYSZ¸OÂå BADA¡ FARMAKOGENETYCZNYCH W przedstawionym przeglàdzie piÊmiennictwa, badania farmakogenetyczne depresji dotyczy∏y najcz´Êciej analiz asocjacyjnych pojedynczych polimorfizmów genów zwiàzanych z farmakologicznym mechanizmem dzia∏ania leków przeciwdepresyjnych. Ten model badaƒ nie uwzgl´dnia jednak z∏o˝onego mechanizmu dzia∏ania leków (udzia∏u czynników Êrodowiskowych i interakcji wielu genów). W ciàgu ostatnich lat, w dobie „post-genomu”, obserwuje si´ jednak znaczny post´p technologiczny w dziedzinie genetyki molekularnej, prowadzone sà badania sekwencjonowania ca∏ego genomu, badania ekspresji tysi´cy genów oraz badania proteomiczne. Badania kliniczne, wielooÊrodkowe, obejmujà bardzo liczne grupy pacjentów. Pojawiajà si´ zatem nowe perspektywy badaƒ farmakogenetycznych – przewiduje si´, ˝e wyniki tych poszukiwaƒ b´dà mia∏y w przysz∏oÊci zastosowanie w praktyce lekarskiej, pozwolà bowiem na identyfikacj´ genów zwiàzanych z farmakoterapià zaburzeƒ psychicznych. Zak∏ada si´, ˝e wynik badania genetycznego b´dzie czynnikiem prognostycznym efektu leczenia i ryzyka wyst´powania objawów niepo˝àdanych.

INTEGRACJA W PSYCHIATRII

J. Hauser, A. Leszczyƒska-Rodziewicz – Farmakogenetyka depresji

Prace farmakogenomiczne przyczynià si´ tak˝e do odkrycia „nowych” genów, które majà znaczenie w patogenezie zaburzeƒ psychicznych. Poznanie nowych genów zwià-

305

zanych z patogenezà schizofrenii, czy te˝ depresji umo˝liwi opracowanie leków o dotychczas nieznanym mechanizmie dzia∏ania [66, 67].

PIÂMIENNICTWO

1. Rzewuska M.: Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych. [w:] M. Rzewuska (red.) Leczenie zaburzeƒ psychicznych, PZWL 2003, s. 221–241. 2. Doris A., Ebmeier K., Shajahan P.: Depressive illness, Lancet 1999, 354, 1369–1375. 3. Goldberg R.J.: Selective serotonin reuptake inhibitors: infrequent medical adverse effects, Arch. Fam. Med. 1998, 7, 78–84. 4. O’Reily R.L., Bogue L., Singh S.M.: Pharmacogenetic response to antidepressants in a multicase family with affective disorder, Biol. Psychiatry 1994, 36, 467–471. 5. Franchini L., Serretti A., Gasperini M., Smeraldi E.: Familial concordance of fluvoxamine response as a tool for differentiating mood disorders pedigrees, J. Psychiatr. Res. 1998, 32, 225–259. 6. Vogel F.: Moderne probleme der humangenetik, Ergebn. Inn. Med. Kinderheilk. 1959, 12, 52–125. 7. Kang A.M., Palmatier M.A., Kidd K.K.: Global variation of 40-bp VNTR in the 3– untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3), Biol. Psychiatry 1999, 46, 151–160. 8. Mancama D., Kerwin R.: Role of pharmacogenomics in individualizing treatment with SSRIs, CNS Drugs 2003, 17, 143–151. 9. Serretti A., Lilli R., Smeraldi E.: Pharmacogenetics in affective disorders, Eur. J. Pharmacol. 2002, 438, 117–128. 10. Schildkraut J.: Catecholamine hypothesis of affective disorders, Am. J. Psychiatr. 1965, 122, 509–522. 11. Lapin I., Oxenkrug G.: Intensification of the central serotonergic process as a possible determinant of thymoleptic effect, Lancet 1969, 1, 132–136. 12. Stahl S.M.: Basic psychopharmacology of antidepressants. Antidepressants have distinct mechanisms of action, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 5–14. 13. Ramamoorthy S., Bauman A.L., Moore K.R., Han H., Yang-Feng T., Chang A.S., Blakely R.D.: Antidepressant and cocaine sensitive human serotonin transporter molecular cloning expression and chromosomal localization, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 90, 2542–2546.

14. Greenberg B.D., Tollvier T.J., Huang S.J., Bengel D., Murphy D.L.: Genetic variation in the serotonin transporter promotor region affects serotonin uptake in human blood platelts, Am. J. Med. Genet. 1999, 88, 83–87. 15. Smeraldi E., Zanardi R., Benedetti F., Dibella D., Perez J., Catalano M.: Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine, Mol. Psychiatry 1998, 3, 508–511. 16. Zanardri R., Serretti A., Rossini D., Franchini L., Cusin C., Lattuada E., Dotoli D., Smeraldi E.: Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity: influence of pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression, Biol. Psychiatry 2001, 50, 323–330. 17. Zanardi R., Benedetti F., DiBelle D., Catalano M., Smeraldi E.: Efficacy of paroxetine in depression is influenced by a functional polymorphism within the promoter of serotonin transporter gene, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20, 105–107. 18. Pollock B.G., Ferrell R.E., Mulsant B.H., Mazumdar S., Miller M., Sweet R.A., Davis S., Kupfer D.J.: Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression, Neuropsychopharmacology 2000, 23, 587–590. 19. Arias B., Catalan R., Gasto C., Gutierrez B., Fananas L.: Genetic variability in the promoter region of the serotonin transporter gene is associated with clinical remission of major depression after long term treatment with citalopram, World J. Biol. Psychiatry 2001, 2, Suppl. 1, 9S9. 20. Durham L.K., Webb S.M., Milos P.M., Clary C.M., Seymour A.B.: The serotonin transporter polymorphism, 5-HTTPR is associated with a faster response time to sertraline in an eldery population with major depressive disorder, Psychopharmacology 2003, 4, 4–9. 21. Murphy G.M., Kremer C., Rodrigues H.E., Schatzberg A.: Effects of the serotonin transporter promoter polymorphism on paroxetine and mirtazepine efficacy and side effects in geriatric major depression. [w:]

Hospital TZH. Pharmacogenetics in psychiatry meeting, vol.1, New York, 2003. 22. Raush J.L., Johnson M.E., Fei Y.J., Li J.Q., Shendarkar N., MacHobby H., Ganapathy V., Leibach F.H.: Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype influence on SSRI treatment, trial control outcome, Biol. Psychiatry 2002, 51, 723–732. 23. Wirz Justice A., Van den Hoofdakker R.H.: Sleep deprivation in depression: what do we know, where do we go? Biol. Psychiatry 1999, 46, 445–453. 24. Benedetti F., Serretti A., Colombo C., Campori E., Barbini B., DiBella D., Smeraldi E.: Influence of a functional polymorphism within promoter of the serotonin transporter gene on the effects of total sleep deprivation in bipolar depression, Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1450–1452. 25. Mundo E., Walker M., Cate T., Macciardi F., Kennedy J.: The role of serotonin transporter protein gene in antidepressant – induced mania in bipolar disorder, Arch. Gen. Psychiatry. 2001, 58, 539–544. 26. Kim D.K., Lim S.W., Lee S.: Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response, Neuroreport 2000, 11, 215–219. 27. Yoshida K., Ito K., Sato K.: Influence of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japonese depressed patients, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2002, 26, 383–386. 28. Gelernter J., Cubells J.F., Kidd J.R.: Population studies of polymorphisms of the serotonin transporter protein gene, Am. J. Med. Genet. 1999, 88, 61–66. 29. Craig S.P., Boularand S., Darmon M.C., Mallet J., Craig W.: Localization of human tryptophan hydroxylase (TPH) to chromosome 11p15.3-p.14 by in situ hybridization, Cytogenet. Cell. Genet. 1991, 56, 157–159. 30. Nielsen D.A., Jenkins G.L., Stefanisko K.M., Jefferson K.K., Goldman D.: Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7, Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1997, 45,145–148.

306

WIADOMOÂCI PSYCHIATRYCZNE (tom VII) Nr 4/2004

31. Jonsson E.G., Goldman D., Spurlock G., Gustavsson J.P., Nielsen D.A., Linnoila M., Owen M.J., Sedvall G.C.: Tryptophan hydroxylase and catchol-O-methyltransferase gene polymorphism: relationship to monoamine metabolite concentration in CSF of healthy volunteers, Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1997, 247, 297–302. 32. Serretti A., Zanardi R., Cusin C., Rossini D., Lorenzi C., Smeraldi E.: Tryptophan hydroxylase gene associated with paroxetine antidepressant activity, Eur. Neuropsychopharmacol. 2001, 11, 375–385. 33. Johnson J.: Pharmacogenetics: potential for individualized drug therapy, Trends Genet. 2003, 19, 660–665. 34. Burnet P.W., Eatswood S., Lacey K., Harrison P.J.: The distribution of 5HT1A and 5HT2A receptor mRNA in human brain, Brain Res. 1995, 676, 157–168. 35. Hsieh C.L., Bowcock A.M., Farrer A., Hebert J.M., Huang K.N., Francke U.: The serotonin subtype 2 locus HTR2 is on human chromosome 13 near genes for esterase D and retinoblastoma 1 and on mouse chromosome 14, Somat. Cell. Mol. Genet. 1990, 16, 567–574. 36. Rotondo A., Schuebel K.E., Bergen A.W., Aragon R., Virkkunen M., Linnolia M., Goldman D., Nielsen D.A.: Identification of four variants in the tryptophan hydoxylase promoter and association to bahavior, Mol. Psych. 1998, 4, 360–368. 37. Spurlock G., Heils A., Holmans P., Williams J., D’Souza U.M., Cardno A., Murphy K.C., McGuffin P., Lesch K.P., Owen M.J.: A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in promotor, Mol. Psych. 1998, 3, 42–49. 38. Minov C., Baghai T.C., Schuke C., Zwanzger P., Schwarz M.J., Zill P., Rupprecht R., Bondy B.: Serotonin 2A receptor and transporter polymorphisms: lack of association in patients with major depression, Neurosci. Lett. 1999, 303, 119–122. 39. Murphy G., Kremer C., Rodrigues H., Schatzberg A.: Pharmacogenetics of antidepressant medication intolerance, Am. J. Psychiatry 2003, 160, 1830–1835. 40. Alda M.: Genetic factors and treatment of mood disorders, Bipolar. Dis. 2001, 3, 318–324. 41. Muller D.J., Schultze T.G., Macciardi F., Ohlraun S., Groß M.M., Bauer I., Grassle M., Nothen M., Maier W., Lesch K.P., Rietschel M.: Moclobemide response in depressed patients: association study with func-

tional polymorphism in the monoamine oxidase A promoter. 2000, Eight World Congress on Psychiatric Genetics, Vol 96, Neuropsychiatric Genetics, Wiley-Liss, Wersal, Francja, p.537. 42. Pozzi L., Invernizzi R., Garavaglia S., Samanin R.: Fluoxetine increases extracellular dopamine in the prefrontal cortex by a mechanism not dependent on serotonin: a comparison with Citalopram, J. Neurochem. 1999, 73, 1051–1057. 43. Kapur S., Remigton G.: Serotonin dopamine interaction and its relevance to schizophrenia, Am. J. Psychiatry 1996, 153, 466–476. 44. Clark R.N., Ashby C.R., Dewey S.L., Ramachandran P.V., Strecker R.E.: Effect of acute and chronic fuoxetine on extracellular dopamine levels in the caudate-putamen and nucleus accumbens of rats, Synapse 1996, 23, 125–131. 45. Serretti A., Zanardi R., Cusin C., Rossini D., Lili R., Lorenzi C., Smeraldi E.: No association between dopamine D2 and D4 receptor gene variants and antidepressant activity of two selective serotonin reuptake inhibitors, Psychiatry Res. 2001, 104, 195–203. 46. Correa H., Duval F., Claude M.M.: Noradrenergic dysfunction and antidepressant treatment response, Neuropsychopharmacology 2001, 11, 163–168. 47. Miller H.L., Ekstrom R.D., Mason G.A.: Noradrenergic function and clinical outcome in antidepressant pharmacotherapy, Neuropsychopharmacology 2001, 24, 617–623. 48. Zill P., Baghai T.C., Zwanzger P., Schulte C., Minov C., Riedel M., Bondy B.: Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment, Neuroreport 2000, 11, 1893–1897. 49. Serretti A., Lorenzi C., Cusin C., Zanardi R., Lattuada E., Rossini D., Lilli R., Pirovano A., Catalano M., Smeraldi E.: SSRIs antidepressant activity is influenced by Gbeta 3 variants, Eur Neuropsychopharmacol. 2003, 13, 117–122. 50. Altar C.A., Boyan C.B., Jackson C., Hershenson S., Miller J., Hyman C.: Brain – derived neurotrophic factor augments rotational behavior and nigrostriatal dopamine turnover in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, 11347–11351. 51. White L.A., Eaton M.J., Castro M.C., Klose K.J., Shaw G., Whittemore R.S.: Distinct regulatory pathways and control neurofilament expression and neurotransmitter syn-

thesis in immortalized serotoninergic neuron, J. Neurosci. 1994, 14, 6744– 6753. 52. Lindsay R.M.: Neuron saving schemes, Nature 1995, 373, 289–290. 53. Egan M.F., Kojima M., Callicott, Goldberg T.E., Bertolino A., Goldman D., Dean M.: The BDNF val66met polymorphism affects activity dependent secretion of BDNF an human memory and hippocampal function Cell, 2003, 112, 257–269. 54. Duman R.S.: Synaptic plasticity and mood disorders, Mol. Psychiatry 2002, 7, 29–34. 55. Maisonpierre P.C., Le Beau M.M., Espinosa R., Furth M.E.: Human and rat brain derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 gene structure and chromosal localization, Genomics 1991, 10, 588–568. 56. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., Sklar P., Ardile K., Patil N., Shaw N., Lane C.R., Lim E.P., Ziaugra L., Friedland L., Rolfe A., Lander E.S.: Characterization of single nucleotide polymorphism in coding regions of human genes, Nat. Genet. 1999, 22, 3, 231–238. 57. Tsai S.J., Wang Y.C., Hong C.J.: Association study of a brain-derived neurotrophic – factor genetic polymorphism and major depressive disorders, symptomatology and antidepressant response, Am. J. Med. Genet. 2003, 123, 19–22. 58. Risch N.: Linkage strategies for genetically complex traits. Multilocus model, Am. J. Med. Genetics 1990, 46, 222–228. 59. Serretti A., Lilli R., Smeraldi E.: Pharmacogenetics in affective disorders, Eur. J. Pharmacol. 2002, 438, 117–128. 60. Lerer B., Macciardi F.: Pharmacogenetics of antidepressant and mood- stabilizing drugs: a review of candidate- gene studies and future research directions, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2002, 5, 255–257. 61. Segman R.H., Heresco-Levy U., Yakir A., Goltser T., Strous R., Greenberg D., Lerer B.: Interactive effect of cytochrome P-450, 17alpha-hydroxylase and dopamine D3 receptor gene polymorphism on abnormal involuntary movements in chronic schizophrenics, Biol. Psychiatry 2002, 7, 137–139. 62. Gurwitz D., Weizman A.: Personalized psychiatry: a realistic goal, Pharmacogenomics 2004, 5, 213–217. 63. Basu A., Tsapakis E., Aitchison K.: Pharmacogenetics and psychiatry, Curr. Psychiatr. Rep. 2004, 6, 134–142. 64. Cichon S., Nothen M., Rietschel M., Propping P.: Pharmacogenetics of schizophrenia, Am. J. Medical. Genetics 2000, 87, 98–106.

INTEGRACJA W PSYCHIATRII 65. Rietschel M., Kennedy J., Macciardi F., Meltzer H and the Consensus Group for Outcome Measures in Psychoses for Pharmacological Studies. Application of pharmacogenetics to psychotic disorders: the first consensus conference, Schizophr. Res.

J. Hauser, A. Leszczyƒska-Rodziewicz – Farmakogenetyka depresji 1999, 37, 193–196. 66. Kirchheiner J., Nickchen K., Bauer M., Wong M., Licinio J., Roots I., Brockmoller.: Parmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variants to the phenotype of drug respon-

307

se, Mol. Psychiatry 2004, 1–32. 67. Schafer W.R.: How do the antidepressants work? prospect for genetic study of drug mechanisms, Cell 1999, 98, 551–554.

Adres do korespondencji: Joanna Hauser Pracownia Genetyki, Katedra Psychiatrii w Poznaniu ul. Szpitalna 27/33 e-mail: [email protected]