Fallo De Implante Primario O Secundario Y Mucositis. José Luis Piñana Unidad de Trasplante-Hematología Clínica Hospital Universitari i politécnic la Fe Valencia

2º CURSO MASTER EN TPH módulo VI: COMPLICACIONES DEL TPH Fallo de implante y mucositis

Bloque A: FALLO DE IMPLANTE ÍNDICE 1. Introducción 2. Definiciones

3. Incidencia 4. Factores de riesgo 5. Estrategias de rescate 6. Bibliografía

INTRODUCCIÓN • Capacidad de los progenitores hematopoyéticos para circular y anidar M.O. • Composición del microambiente: • Moléculas: mol. de adhesión (Selectina), integrinas, Ig de superficie (I-VCAM),… • Células: linfocitos, osteoblastos, fibroblastos, adipocitos o células mesenquimales.

DEFINICIONES-1 El injerto mieloide el primer día de 3 consecutivos • Neutrófilos en sangre periférica >0.5 x109/L. • Plaquetas >20 x109/L sin transfusión en los 7 días posteriores. • Hemoglobina > 8g/dl sin requerimientos transfusionales.

En el día + 28 (+/- 14 días)

DEFINICIONES-2 Fallo de injerto primario Falta de recuperación hematopoyética de células del donante en 2 o más líneas celulares en el día 28 tras la infusión de progenitores hematopoyéticos, sin evidencia de recidiva de la enfermedad de base.

Fallo de injerto secundario Recuperación hematológica inicial cumpliendo los criterios especificados anteriormente y que posteriormente desarrollan citopenias en 2 o más series de forma persistente.

Injerto pobre recuentos de neutrófilos, plaquetas o hematíes inferiores a la normalidad pero en donde más del 95% de las células son del donantes. Esta situación frecuentemente requiere de G-CSF para mantener cifras de neutrófilos adecuadas para prevenir procesos infecciosos. Este fenómeno también se divide en primario o secundario.

DEFINICIONES-3 Quimerismo En la mitología griega QUIMERA se refería a un monstruo imaginario que, según la fábula, vomitaba llamas y tenía cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón (logotipo del GETH).

QUIMERISMO EN EL ALOTPH-1 La quimera se utiliza para describir en qué proporción los elementos celulares sanguíneos pertenecen al donante o son propios del paciente, independientemente de los recuentos celulares en sangre periférica. Quimerismo completo de células del donante : Presencia de > 95% de las células hematopoyéticas del donante.

Quimerismo mixto: Coexistencia de células hematopoyéticas del receptor y células del donante (que van desde 5% al 95% de la totalidad de las células de la sangre). quimerismo mixto persistente: condición estable durante >2 años después de TPH. Frecuente en pacientes con inmunodeficiencias primarias, anemia aplásica o hemoglobinopatías.

QUIMERISMO EN EL ALOTPH-2

QUIMERISMO EN EL ALOTPH-3 Compartimentos • Glóbulos rojos (fenotipo eritrocitario, grupo sanguíneo si hay diferencias) • Células mononucleadas (PCR, FISH cromosoma Y si hay diferencia de sexo) • Linfocitos T, B, NK (selección CD3 y analisis por PCR) • Neutrófilos (selección CD15 y análisis por PCR) • PH CD34+

Técnicas fenotipo eritrocitario Grupo sanguíneo (si hay diferencias) FISH si hay diferencia de sexo PCR:

Variable number of tandem repeats ,VNTR) Short tandem repeats (STR)(Microsatellites: STR, VNTR) Restriction fragment length polymorphism (RFLP)

SITUACIONES DE QUIMERISMO • Quimerismo completo del donante: > 95 % de células del donante • Quimerismo mixto inicial: presencia de células del paciente y del donante.  Disminución de las células del donante

 Aumento de las células del donante  Quimerismo mixto persistente • Quimera dividida: linfocitos del donante y neutrófilos del paciente • Reconstitución autóloga • Aplasia: médula ósea vacía

INCIDENCIA El trasplante autólogo la incidencia de fallo de injerto se sitúa entre el 1% y el 5%. Trasplante alogénico la incidencia es claramente mayor y se sitúa del 5% al 20%.

FACTORES DE RIESGO Factores dependientes del paciente Factores dependientes del paciente y del donante Factores dependientes del donante Calidad del inóculo Factores dependientes del tipo de procedimiento

FACTORES DEPENDIENTES DEL PACIENTE Enfermedad de base Aplasia medular

Hemoglobinopatías Síndromes mieloproliferativos Síndromes mielodisplásicos

Estado de la enfermedad de base o Enfermedad avanzada o Enfermedad activa o Tratamiento previo con IFN

Sensibilización por transfusiones de componentes sanguíneos o Ac anti-HLA

APLASIA MEDULAR

MIELOFIBROSIS

S Slot et al BMT 2015

FACTORES PACIENTE Y DONANTE Disparidad HLA entre donante y receptor Diferencias de grupo AB0

R Olsson et al BMT 2013

FACTORES DEPENDIENTES DEL DONANTE Donantes alternativos •

Donantes HLA-haploidénticos

•

Sangre de cordón umbilical

Calidad del inóculo •

CNT

•

CD34

R Olsson et al BMT 2013

FACTORES DEPENDIENTES DEL PROCEDIMIENTO Características e intensidad del acondicionamiento Profilaxis de la EICH Depleción de LT del donante

DIAGNÓSTICO DE FALLO DE IMPLANTE • Descartar infecciones: De origen viral asociadas a fallo de implante como el CMV, VHH6 y Parvovirus.

• Revisar la medicación que lleva o ha llevado el paciente y minimizar el uso de septrin y ganciclovir. • Analizar la M.O. y especial atención al estado de quimerismo

REDUCIR EL RIESGO DE FALLO DE IMPLANTE Selección del donante • Identidad HLA • Edad • Grupo sanguíneo

Celularidad infundida

Celularidad de unidades de cordón umbilical

EXPANSIÓN DE CD34+ DE SCU

Acondicionamientos apropiados

Inmunomodulación ¡Descenso de la quimera de células del donante! • Reducir progresivamente los inmunosupresores. • Aumentar la IS en aplasia medular y en Ac. no mieloablativos. • ILD para incrementar la quimera de células del donante. • Monitorización semanal/bisemanal de la quimera. • En enfermedades no malignas efecto beneficiosos de la quimera mixta persistente.

TRATAMIENTO DE RESCATE Factores de crecimiento y otros factores estimulantes. • G-CSF • Eritropoyetina • Trombopoyetina

Productos celulares • Back-up de PH autólogos • Infusión de linfocitos del donante • Infusión de CD34+ seleccionados

Segundo trasplante alogénico-1  Tratamiento de elección en caso de fallo de implante con

aplasia prolongada.  Valorar urgencia y disponibilidad de donante.  El mismo donante o donante diferente.  Sangre periférica.

 Mayor dosis de CD34+.  Mayor inmunosupresión.

Segundo trasplante alogénico-2

Segundo trasplante alogénico-3 Estudio de la British Society of Bone Marrow Transplantation. N= 130, fallos de injerto primarios y secundarios. ¡¡88% de injertos!!!

Segundo trasplante alogénico-4 Estudio EuroCord: Análisis de pacientes con fracaso de injerto tras AloTPH de SCU. N= 113, 54 de los cuales recibieron un 2º AloTPH.

Segundo trasplante alogénico-5 EXPERIENCIA GETH

CONCLUSIONES-1 • El fracaso del injerto todavía representa una causa importante de morbilidad y mortalidad tras trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. • Las principales variables / factores de riesgo que se correlaciona con un mayor riesgo de fracaso del injerto son:  la disparidad HLA entre el donante y receptor  la enfermedad de base y estado de la misma al trasplante  la sensibilización a antígenos HLA  las infecciones  el tipo de acondicionamiento  el grado de inmunosupresión farmacológica  la fuente, la calidad y la cantidad de células madre empleadas.

CONCLUSIONES-2 • El análisis del quimerismo es de gran utilidad para definir el fallo de injerto,

especialmente cuando los recuentos celulares son normales. • El factor de crecimiento de colonias (G-CSF) se emplea ampliamente para mantener el recuento de neutrófilos en pacientes que experimentan el fracaso del injerto o injerto pobre, pero su eficacia para revertir el fenómeno está lejos de ser eficaz. • El trasplante a partir de otro donante o del mismo donante (si no hay evidencia de fracaso del injerto mediado inmunológicamente) o la infusión de células CD34+ del donante es el tratamiento de elección para muchos pacientes con fracaso del injerto primario y secundario.

Bloque B: MUCOSITIS ÍNDICE 1. Introducción

2. Factores de riesgo 3. Sintomas, Graduación y valoración 4. Manejo de la mucositis 5. Bibliografía

INTRODUCCIÓN • Lesión/apoptosis de las células epiteliales y de mucosas desde la boca hasta el ano producida por agentes quimio y/o radioterápicos utilizados en el acondicionamiento de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. • Incidencia en el TPH: hasta un 47% a 100%. • Una de las complicaciones más debilitantes del TPH. • Importantes efectos directos:  Aumenta los días de hospitalización  Requerimiento de opiáceos  Uso de nutrición parenteral  Generación de angustia y sufrimiento en los pacientes  Necesidades de un cuidado intensivo por parte del personal de enfermería • Importantes efectos indirectos:  Procesos febriles e infecciones graves  Toxicidades de NPT, opiáceos, etc  Sequelas a corto y medio plazo (intolerancia oral +/- diarreas persistentes)

FACTORES DE RIESGO AGENTES QUIMIO/RADIO TERÁPICOS:  Tto de acondicionamiento: FR más relevante. Se consideran de alto

riesgo (definido como probabilidad para mucositis grado 3-4 WHO):  Melfalan a altas dosis  Etopósido a altas dosis  Ciclofosfamida a altas dosis  Radiación corporal total.  En cuanto a la intensidad del acondicionamiento, una reciente revisión sugiere que la incidencia y severidad de la MO es comparable en acondicionamientos mieloablativos y de intensidad reducida.  Uso de metotrexate (MTX) como profilaxis de EICR.

SÍNTOMAS Mucositis Oral:  Eritema y/o edema en mucosa yugal, lengua y/o encías.

 Sensación de quemazón, sequedad, dolor, alteración del gusto.  Sangrado en mucosa yugal, lengua y/o encías.  Salivación espesa, imposibilidad a la deglución, dificultad en el habla.  Dificultad para abrir la boca

La afectación gastro-intestinal se manifiesta como:  Diarrea acuosa  Dolor abdominal difuso  Aumento del perímetro abdominal (colitis neutropénica)  Obstrucción intestinal, perforación o la formación de fístulas

GRADUACIÓN

VALORACIÓN FÍSICA En la fase pre-trasplante : • Valoración por un dentista o maxilo-facial: Reparación/extracción de piezas dentarias en mal estado, tratamiento de la gingivitis crónica, realización de ortopantomografía y/o Tac de senos maxilares en caso de absceso dentario, etc.

En la fase del trasplante: • Inspección diaria y valoración del grado de MO enfermería y del médico • En caso de lesiones ulcerativas, recomendable realizar estudio microbiológico • Valoración diaria de la capacidad de ingesta calórica y estado nutricional • Valoración diaria del tracto gastrointestinal:  Preguntar activamente por la tolerancia oral, dolor, diarrea, nauseas o vómitos.  La exploración abdominal diaria

PREVENCIÓN Higiene oral: reducir la carga microbiana de la cavidad oral. (enjuagues de clorhexidina del 0.5 al 0.02% cada 8h, soluciones de bicarbonato, nistatina, evitar soluciones alcohólicas).

Palifermin: Factor de crecimiento de los queratinocitos. El único fármaco aprobado por la FDA para la prevención de la mucositis. EMA lo limita a TASP radiación corporal total.

La crioterapia: vasoconstricción local y reducción del flujo sanguíneo. Recientemente un metanálisis ha demostrado que la crioterapia reduce la gravedad de la mucositis oral, la estancia hospitalaria y en uso de nutrición parenteral.

Otros: enjuagues orales con fosfato cálcico supersaturado, extracto de hoja de Camellia Sinensis (Baxidil Onco) (estudios randomizado). Otros agentes como la glutamina, el ácido hialurónico, el hydrochlorito de Benzydamina, la amifostina o la terapia con láser no han demostrado un claro beneficio.

TRATAMIENTO DE SOPORTE Nutrición Estado nutricional y el peso (enfermería, médico y nutricionista). En fases iniciales de MO, dieta blanda y suplementos de dieta líquida. En pacientes con MO severa, nutrición parenteral total cuando: • La duración prevista de una pobre o nula ingesta oral sea superior a 3 días • Exista un periodo prolongado de ingesta oral insuficiente • Exista ineficacia farmacológica (náuseas, vómitos, diarrea, dolor) • Cuando la ingesta oral produzca diarrea severa o dolor abdominal severo.

Analgesia En fases iniciales de MO: Tópico, cubitos de hielo y enjuagues bucales tópicos con anestésico de acción local, como lidocaína al 2% viscosa. Antes de la ingesta. Fase MO moderada: momentos antes de la ingesta, preferiblemente opiáceos, tanto por vía oral como subcutáneo o i.v. (evitar AINES para no encubrir procesos febriles iniciales). Fase de MO severa: Morfina. En bomba de infusión continua iv o subcutánea o dispositivos que permiten la autoadministración. Conveniente contar con profesionales dedicados al manejo del dolor (Unidades hospitalarias de clínica del dolor), evitar sobredosificación.

CONCLUSIONES • La MO es uno de los efectos adversos más debilitantes e invalidantes para los pacientes y uno de los determinantes más importantes del coste del trasplante por sus efectos directos e indirectos. • El principal determinante de MO es la utilización de agentes como melfalan, ciclofosfamida, etoposido, ICT y metotrexate. • La base del manejo de la MO se fundamenta en la prevención, en el tratamiento del dolor y el soporte nutricional.

ENLACES DE INTERÉS: http://www.bmtinfonet.org/who http://www.asbmt.org

https://www.ebmt.org/Contents/Education/Materials/Pages/Materials.aspx https://www.nccn.org/JNCCN/PDF/mucositis_2008.pdf