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E UROPÄISCHE Z EITSCHRIFT

FÜR

G ERIATRIE

European Journal of Geriatrics Dranginkontinenz, Diabetes und Demenz

S1/07

EURO J GER VOL. 9 (2007) SUPPL. 1, 1–44

Organ der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie (DGG), der Österreichischen Gesellschaft für Geriatrie und Gerontologie (ÖGGG) und des Dachverbandes der Gerontologischen und Geriatrischen Wissenschaftlichen Gesellschaften Deutschlands e. V. (DVGG) – gerikomm Media GmbH Wiesbaden THIS JOURNAL IS REGULARLY LISTED IN EXCERPTA MEDICA (EMBASE)

EUROPEAN JOURNAL OF GERIATRICS

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Junior Editors C. Becker, Ulm F. Bopp-Kistler, Zürich (CH) M. Bruchez, Sierre (F) Ph. Chassagne, Rouen (F) E. Dejaeger, Leuven (B) D. Felsenberg, Berlin (D) R. Kressig, Thonex (CH) A. Kwetkat, München (D) D. Lüttje, Osnabrück (D) R. Muche, Ulm (D) H.J. Naurath, Neumünster (D) H.D. Pfisterer, Heidelberg (D) R. Püllen, Velbert (D) G. Stoppe, Göttingen (D) A. Welz-Barth, Wuppertal (D)

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EUROPÄISCHE ZEITSCHRIFT

FÜR

G E R I AT R I E

Eur opean Jour nal of Geriatrics Organ der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie (DGG), der Österreichischen Gesellschaft für Geriatrie und Gerontologie (ÖGGG) und des Dachverbandes der Gerontologischen und Geriatrischen Wissenschaftlichen Gesellschaften Deutschlands e.V. (DVGG) Herausgeber: E. Lang, Erlangen G. Kolb, Lingen-Ems

INHALT

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■ EDITORIAL

■ GERIATRISCHE VERSORGUNG / PROVISION OF GERIATRIC CARE

I. FÜSGEN Die vielen Aspekte der Harninkontinenz – ein großes, noch immer nicht vollständig gelöstes Problem The manyfold aspects of urine incotinence – a big, still not completely resolved problem

Koordination: I. Füsgen, Velbert

A. WELZ-BARTH Demenz und Inkontinenz in der Pflege Dementia patients in nursing homes

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4 ■ PHARMAKOTHERAPIE / PHARMACOTHERAPY

■ ÜBERSICHT / REVIEW

A. WIEDEMANN, I. FÜSGEN Die diabetische Zystopathie – eine Standortbestimmung Diabetic cystopathy – the situation today

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■ IMPRESSUM

■ ORIGINALIE / CLINICAL INVESTIGATION

S. ALLOUSSI, J.C. REINHARDT Harnblasenentleerungsstörungen in Folge autonomer diabetischer Neuropathie Bladder dysfunctions due to diabetic autonomic neuropathy

A. WIEDEMANN, P. A. SCHWANTES Anticholinergika zur Behandlung der überaktiven Blase: wirklich eines wie das andere? Antimuscarinic drugs for the treatment of overactive bladder: Are they realy all the same? 28

■ EDITORIAL BOARD

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Editorial

Die vielen Aspekte der Harninkontinenz – ein großes, noch immer nicht vollständig gelöstes Problem I. FÜSGEN

Wie viele Menschen in Deutschland genau an Harninkontinenz leiden, lässt sich derzeit nicht genau sagen, da es sich immer noch um ein Tabuthema handelt. Geschätzt wird, dass fast vier Millionen Menschen unter unfreiwilligem Harnabgang leiden. Dabei stellt mit zunehmendem Alter die Dranginkontinenz die häufigste Inkontinenzform dar und bekommt angesichts des demographischen Wandels für die Gesellschaft eine hohe gesundheitspolititsche Bedeutung. Der ungewollte Harnverlust und die Drangsymptomatik sind keine lebensbedrohlichen Erkrankungen. Dennoch bedeutet dieses Problem mit der Blase für viele Betroffene seelisches Leid, verbunden mit Ängsten, Depressionen und zunehmender Einsamkeit. Für den älteren geriatrischen Patienten kann bereits eine Drangsymptomatik alleine oder in Verbindung mit Harninkontinenz eine Einweisung ins Pflegeheim bedeuten. Nicht nur der Begriff Harninkontinenz hat in den letzten Jahren eine neue Definition erfahren, sondern auch im Hinblick auf die Drangsymptomatik wurde eine neue Definition verabschiedet [1]. Der Begriff „überaktive Blase“ wurde 2002 von der ICS (International Continence Society) eingeführt. Gegenüber den früheren Definitionen bringt diese neue Standardisierung den Vorteil, dass grundsätzlich jede Drangsymptomatik auch ohne Inkontinenz als Krankheitsbild erfasst und damit eine Behandlungsbedürftigkeit ausgedrückt wird. Da die Dranginkontinenz häufig im Zusammenhang mit Detrusoraktivität steht, war es sicherlich auch sinnvoll, sie unter diesem Begriff gemeinsam mit der überaktiven Blase mit aufzunehmen. Bei der Definition der „überaktiven Blase“ handelt es sich um ein Set von Symptomen, hinter denen sich physiologische Alternsveränderungen, Krankheitsbilder oder Medikamenteneinflüsse verbergen können. Meist handelt es sich beim älteren Menschen um ein multifaktorielles Geschehen, wobei noch Umweltbedingungen und soziale Faktoren eine nicht unbedeutende Rolle spielen können. Der direkte Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Inkontinenz und bestimmten Krankheiten ist in vielen Untersuchungen belegt worden. Dieser Zusammenhang gilt in besonderer Weise für die Drangproblematik. Zwei Krankheiten sind hier besonders herauszugreifen, weil sie

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besondere Bedeutung für unsere Gesellschaft haben. Die zwei Krankheiten des 21. Jahrhunderts sind der Diabetes mellitus und die Demenz. Dies wird nicht nur in den entsprechenden medizinischen Publikationen deutlich, sondern auch in den offiziellen gesundheitspolitischen Aussagen (z. B. Familienbericht der Bundesregierung 2005). War der Typ-II-Diabetes (Altersdiabetes) in Deutschland im Jahr 1946 so gut wie nicht vorhanden, so beträgt die Prävalenz heute in der Gesamtbevölkerung 7 bis 9 %, bei den Älteren bis zu 25 %. Im Rahmen des demographischen Wandels ist ein weiterer massiver Anstieg dieses Krankheitsbildes zu erwarten. Ähnliches gilt für das Krankheitsbild Demenz. Eine Reihe von internationalen Untersuchungen liegen inzwischen zur Bedeutung des Diabetes mellitus als Risikofaktor für eine Harninkontinenz vor [Lit. bei 2]. Im Gegensatz zu früheren Ansichten – die immer die chronische Harnretention im Mittelpunkt beim Diabetes sahen – weiß man heute, dass der überaktiven Blase beim Diabetes mellitus wahrscheinlich die wesentlich größere Bedeutung zukommt. Inwieweit man von einer eigenen diabetogen bedingten Detrusorhyperaktivität sprechen kann, muss allerdings hinterfragt werden. Zu dem Thema diabetische Zystopathie existieren bisher nur wenige Untersuchungen. Für die Praxis umsetzbare Leitlinien liegen bisher nicht vor, auch wenn in den Leitlinien für die Diabetesbehandlung des Älteren (Deutsche Gesellschaft für Geriatrie gemeinsam mit der Deutschen Diabetes Gesellschaft) die Inkontinenz erstmals für den Bereich der Diabetesbehandlung als wichtige Funktionsstörung hervorgehoben wurde. Es ist Herrn Kollegen Dr. Andreas Wiedemann zu danken, dass er in diesem Heft versucht, eine Standortbestimmung zur diabetischen Zystopathie an Hand der vorliegenden Literatur durchzuführen. Diese Standortbestimmung zeigt auf, dass zwar eine ganze Reihe interessanter Untersuchungsergebnisse und Theorien zur Pathophysiologie vorliegen, aber hier noch großer Forschungsbedarf besteht. Herr Prof. Dr. Schahnaz Alloussi und Mitarbeiter haben in ihrem praxisbezogenen Artikel dazu aufgrund eigener Untersuchungsergebnisse die Multiformität der autonomen diabetischen Neuropathie hervorgehoben. Bei fast

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ähnlicher Symptomatik finden sich doch sehr unterschiedliche Pathophysiologien, die dann auch einer unterschiedlichen Therapieantwort bedürfen. Ähnlich wie beim Diabetes mellitus steht auch bei der Demenz die Dranginkontinenz im Vordergrund. Bedingt durch die neurogene Degeneration fallen hemmende Einflüsse auf dem Detrusorreflex weg. Erschwerend bei Dementen kommt noch hinzu, dass die Blasenfüllung überhaupt nicht bzw. teilweise zu spät wahrgenommen wird. Im fortgeschrittenen Stadium wird auch der Verschluss des Blasensphinkters nicht mehr willkürlich kontrolliert. So ist bei Demenzkranken eine Harninkontinenz mindestens doppelt so häufig wie in gleichaltrigen Vergleichsgruppen. Störungen der Harninkontinenz mit dem damit verbundenem vermehrten Pflegeaufwand, insbesondere auch bei nächtlichem Harnabgang, gehören zu den Hauptrisikofaktoren für eine Heimeinweisung. Entsprechend sind in Alten- und Pflegeheimen bis zu 90 % der Bewohner inkontinent [3]. Frau PD Dr. Annette Welz-Barth greift dieses Thema anhand einer eigenen Untersuchung auf und zeigt aufgrund der vorliegenden Ergebnisse, welch dringender Handlungsbedarf hier für die Medizin besteht. Ob allerdings eine Enttabuisierung dieses Themenbereiches durch die Mediziner erfolgen wird, hat nicht nur mit Fort- und Weiterbildung zu tun, sondern sicherlich auch mit den bestehenden finanziellen Beschränkungen im medizinischen Handlungsbereich. Im Gegensatz zur Belastungsinkontinenz, für die in den letzten Jahren neue therapeutische Vorstellungen diskutiert wurden und werden (z.B. Stammzelltherapie, Einführung des Wirkstoffes Duloxetin), sind die therapeutischen Vorstellungen für die Drangsymptomatik mit oder ohne Inkontinenz gleichgeblieben. Neben der Verhaltenstherapie und Hilfsmittelversorgung stehen die Anticholinergika im Vordergrund der therapeutischen Möglichkeiten. Dabei sollte die Anticholinergika-Gabe möglichst zu-

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sammen mit Verhaltenstherapien eingesetzt werden. Allerdings ist mit der Einführung von neuen Galeniken und auch neuen Substanzen eine Anticholinergika-Diskussion aufgeflammt. Diese Diskussion wird häufig aus nachvollziehbaren Gründen von den betroffenen Firmen recht einseitig geführt. Es ist deshalb verdienstvoll, dass Herr Dr. Andreas Wiedemann diesen Themenkomplex einmal objektiv anhand der publizierten Datenlage aufarbeitet. Inkontinenz findet sich häufig beim älteren Patienten, muss aber nicht als altersgegeben hingenommen werden. Insbesondere die beim Älteren häufig zu beobachtende Drangsymptomatik bzw. Dranginkontinenz kann erfolgreich diagnostiziert und behandelt werden. Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie liegen vor und auch die Bamberger Gesprächen 2005 und 2006 der Deutschen Kontinenz Gesellschaft haben zu dem Themenkomplex eindeutige Aussagen erbracht. Wir müssen sie nur aufgreifen und versuchen, sie im Rahmen der Möglichkeiten umzusetzen. Die Arbeiten in diesem Heft ergänzen bzw. bestätigen die vorliegenden Kenntnisse und weisen gleichzeitig darauf hin, welche dringender Forschungsbedarf für dieses die Lebensqualität so stark beeinträchtigende Leiden besteht. Prof. Dr. Ingo Füsgen Literatur 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M et. al.: Standarisation Sub-Commitee of the International Continence Society. The standarisation of terminology in lower urinary tract function: report from the standarisation sub-committee of the International Continence Society. Urology 61 (2003) 37-49 2. Lifford KL, Curhan GC, Hu FB, Barbieri RL, Grodstein F: Typ 2 Diabetes Mellitus and Risk of Developing Urinary Incontinence. JAGS 53 (2005) 1851-1875 3. Thom DH: Variation in estimates of urinary incontinence prevalence in the community: effects of differences in definition, population characteristics and study type. JAGS 46 (1998) 473-480

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Übersicht / Review

Die diabetische Zystopathie – eine Standortbestimmung A. WIEDEMANN1, E. MESCHEDE2, I. FÜSGEN3 1Urologische

Abteilung, Evangelisches Krankenhaus Witten, Germany Praxis, Castrop-Rauxel, Germany 3Lehrstuhl für Geriatrie der Universität Witten Herdecke, Germany 2Urologische

Zusammenfassung Der wissenschaftliche Kenntnisstand über die diabetische Zystopathie ist in Anbetracht der Prävalenz und volkswirtschaftlichen Bedeutung dieser Diabetes-Folgeerkrankung immer noch überraschend unscharf. Unabhängig vom Diabetes-Typ entwickelt nahezu jeder zweite Diabetiker Zeichen einer diabetischen Blasenstörung je nach Latenz des Diabetes mellitus. Sowohl die Entwicklung einer überaktiven Blase als auch die Entstehung einer hypokontraktilen Blase ist möglich. Die zu Grunde liegenden pathophysiologischen Vorgänge betreffen die Eigenschaften der Detrusormuskulatur unter den Bedingungen oxidativen Stresses, die cholinerge, purinerge und Endothelin-Rezeptor-vermittelte Innervation, die muskarinergen Rezeptorsubtypen, Stickoxid als Mediator, die Na+-Pumpe, Prostaglandine, Nerve Growth Factor und andere Faktoren. Therapeutische Ansätze zu einer gezielten Therapie der diabetischen Zystopathie sind rar und im Experimentalstadium. Während – wie für alle Diabetes-Folgeerkrankungen bewiesen – eine optimale Blutzuckereinstellung günstige Effekte hinsichtlich der Progredienz der Erkrankung zeigt, liegen lediglich tierexperimentelle Untersuchungen z. B. über gentechnische Ansätze zur Substitution des „Nerve Growth Factors“ vor. Schlüsselwörter Diabetes mellitus – diabetische Zystopathie – LUTS – Urodynamik – Detrusordysfunktion

Summary Diabetic cystopathy – the situation today: In view of its prevalence and cost to the healthcare system, scientific understanding of diabetic cystopathy is surprisingly vague. No matter which type of diabetes they have, almost every second patient with diabetes mellitus develops diabetic urinary bladder symptoms depending on the latency period of the diabetes. Both overactive and hypocontractile bladder may develop. The underlying pathophysiological processes affect the properties of the detrusor musculature in situations of oxidative stress, cholinergic, purinergic and endothelin receptor-medicated innervation, muscarinic subreceptors, NOS as a mediator, the sodium pump, prostaglandins, nerve growth factor, and other factors. There are very few therapeutic approaches for the specific treatment of diabetic cystopathy. While – as has been proved for all diabetic complications – optimum blood glucose control has favourable effects on the progression of the disease, only experimental animal models have been published, e.g. on genetic approaches using NGF substitution. Key words diabetes – diabetic cystopathy – lower urinary tract symptoms – urodynamics – detrusor dysfunction

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Die meisten Diabetes-Kranken sind älter als 60 Jahre [25] mit dem stärksten Zuwachs der Prävalenz bei den über 75-Jährigen [8]. Die Prävalenz beträgt im Alter zwischen 60 und 69 Jahren etwa 20 %; bei weiteren 25 % der älteren Menschen wurde eine eingeschränkte Glukosetoleranz gefunden [17]. So darf der Diabetes mellitus als typisch altersabhängige Erkrankung gesehen werden. Auch die meisten von Inkontinenz betroffenen Patienten sind ältere Menschen. Harninkontinenz und Diabetes mellitus können dabei völlig unabhängig voneinander als altersabhängige Erkrankungen auftreten. Sie können kommittierend (begleitend) vorliegen, sie können auch kombiniert sein. Diese Kombination aus Harninkontinenz und Diabetes wirft eine Reihe von Fragen auf. Wie hoch ist die Prävalenz der diabetogenen Blasenfunktionsstörung? Lässt sich ein spezifischer Typus der Blasenspeicher- oder Blasenentleerungsstörung identifizieren? Besteht ein Zusammenhang mit der Diabetesdauer oder dem Diabetes-Typ? Was ist das pathophysiologische Korrelat? Ist die diabetische Zystopathie Folge der Mikroangiopathie oder der Polyneuropathie? Die Fülle dieser offenen Fragen war Anlass, mit einer gezielten Literaturrecherche den aktuellen Stand des Wissens um die Zystopathie zusammenzufassen. Über das Internet wurde nach den Stichworten „diabetic cystopathy“, „diabetes and detrusor“, „diabetes and urinary bladder“, „diabetes and incontinence“ sowie „diabetes and urinary retention“ gesucht (http://www.pubmed.gov). Eine Handrecherche identifizierte relevante Arbeiten und Kongressbeiträge zum Thema, die nicht in der genannten Datenbank aufgelistet sind. Ausgeschlossen von der weiteren Bearbeitung wurden Artikel, die nicht in Deutsch oder Englisch verfasst waren, die mehr als 25 Jahre alt waren (Publikationsdatum vor 1980) sowie Kasuistiken. Es erfolgte die thematische Einordnung nach den Kategorien „Epidemiologie“, „Urodynamik“ und „Pathophysiologie“. Die Terminologie der besprochenen Arbeiten wurde aus Gründen der Einheitlichkeit und Vergleichbarkeit dem Terminologievorschlag des Standardisierungskomitees der International Continence Society aus dem Jahre 2003 angepasst [1]. ERGEBNISSE Epidemiologie Epidemiologische Daten über die diabetische Zystopathie sind rar und datieren überwiegend aus den 70er Jahren [13]. Sie werden auch heute noch in extensiven Reviews über das Thema zitiert [35]. So zeichnen Sasaki und Chancellor das Bild, dass rund 45 % aller Patienten mit Diabetes mellitus im Laufe ihrer Erkrankung Symptome einer diabetischen Zystopathie entwickeln, ohne dass eine Bevorzugung eines Alters oder

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eines Geschlechtes vorliegt. Die Prävalenz beträgt in Abhängigkeit von der Diabetes-Dauer 25 % bei 10-jährigem und 50 % bei 45-jährigem Bestehen des Diabetes mellitus Dabei dürfte die Dunkelziffer nicht unerheblich sein: Ueda et al. konnten bei 53 ihnen zugewiesenen vermeintlich asymptomatischen Patienten allein durch eine gezielte Anamnese bei 21 (40 %) Miktionsbeschwerden erfragen [41]. Aktuelle epidemiologische Daten legten Lifford und Mitarbeiter aus der „Nurses Health Study“ 2005 vor [23]. Hier wurden 1976 über 121 000 verheiratete Krankenschwestern zwischen 30 und 55 Jahren regelmäßig zu ihrer Krankengeschichte und zu ihrem Lebensstil befragt. 1996 enthielt der Fragenkatalog erstmals Fragen zur Harninkontinenz. Diese Fragen wurden im Zwei-JahresAbstand bis 2000 wiederholt. Als „inkontinent“ wurde definiert, wer wenigstens einmalig pro Woche unfreiwillig Urin verlor. Der Schweregrad der Harninkontinenz wurde nach den Kategorien „wenige Tropfen“, „genug, die Unterwäsche zur befeuchten“, „genug, die äußere Kleidung zu befeuchten“ oder „genug, den Boden zu befeuchten“ erfasst. Wer in dem allgemeinen Fragenkatalog einen Diabetes mellitus angab, erhielt in der Folgezeit einen ergänzenden Fragebogen zur Erfassung vaskulärer Komplikationen. 1996 berichteten 17,6 % der 81 000 Teilnehmerinnen über eine Harninkontinenz. Mehr als die Hälfte (10,9 %) gab bei dem Schweregrad an, „genug, um die äußere Kleidung bzw. den Boden zu befeuchten“, zu verlieren. Teilnehmerinnen mit Diabetes mellitus Typ 2 hatten ein mit 1,28 statistisch signifikant höheres relatives Risiko (RR), an einer Harninkontinenz zu erkranken. Das Risiko zeigte sich stärker erhöht für eine höhergradigere Inkontinenz (Kategorie „genug, die Unterwäsche zu befeuchten“: RR = 1,42, „genug, die äußere Kleidung zu befeuchten“: RR = 1,78). Das Risiko der Entwicklung einer Harninkontinenz nahm mit der Diabetes-Dauer zu. So hatten Schwestern mit einer Diabetes-Dauer von mehr als zehn Jahren ein relatives Risiko von 1,47 der Entwicklung einer Harninkontinenz (Kategorie „genug, die Unterwäsche zu befeuchten“: RR = 1,75, „genug, die äußere Kleidung zu befeuchten“: RR = 2,62). Mit vaskulären Komplikationen zeigte sich das Risiko einer Harninkontinenz gegenüber einem Diabetes ohne vaskuläre Komplikationen mehr als verdoppelt (RR = 2,26). Brown und Mitarbeiter entnahmen Daten zur Harninkontinenz aus einer epidemiologischen Erhebung zu osteoporotischen Frakturen an nahezu 8000 Patienten. 41 % der Frauen gaben eine Harninkontinenz an, 14 % litten unter täglichen Inkontinenzereignissen. In der statistischen Analyse führte die Koinzidenz mit den Risikofaktoren „zunehmendes Alter“, „vorangegangene Hysterektomie“, „durchgemachter Schlaganfall“, „COPD“, „Multimorbidität“ und „Diabetes mellitus“ zu einem signifikant höhe-

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ren Risiko einer Harninkontinenz mit täglichen Inkontinenzereignissen [9]. In der sog. Pflegererhebung, einer bundesweiten epidemiologischen Untersuchung mit Erfassung von 5842 älteren inkontinenten Patienten in der Praxis, wurde deutlich, dass bei 32 % der Betroffenen der Diabetes mellitus im Rahmen der Multimorbidität mit Inkontinenz eine besondere Rolle spielt [14]. Urodynamik Kaplan und Mitarbeiter werteten 1995 retrospektiv 183 video-urodynamische Untersuchungen bei Patienten mit Diabetes mellitus aus [20]. Bei den 115 Männern und 68 Frauen betrug die mittlere Diabetes-Dauer 58 Monate, die der Miktionsbeschwerden 27 Monate. 37 % der Patienten waren diätetisch, 28 % mit Insulin und 35 % mit oralen Antidiabetika eingestellt (Tab. 1). Rapidi et al. untersuchten 26 Patienten mit einem mittleren Alter von 51,4 Jahren und einer Diabetes-Dauer von 15,7 Jahren [33]. Neun dieser Patienten waren insulinpflichtig, die restlichen 17 mit oralen Antidiabetika eingestellt. Gemessen wurde zusätzlich zur Urodynamik eine Vielzahl elektrophysiologischer Parameter wie die motorische und sensorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. suralis, EEG-Veränderungen durch Stimulation des N. suralis bzw. des N. pudendus mit somatosensorischen evozierten Potentialen sowie die elektrisch stimulierte Bulbocavernosus-Reflexantwort. Die urodynamische Messung wies bei 69,2 % aller Patienten bzw. 92,9 % der symptomatischen und 47,1 % der asymptomatischen diabetischen Patienten Pathologika auf. Vorherrschender Typ war hier eine reduzierte Blasensensibilität. Der Unterschied in beiden Gruppen war signifikant (p = 0,009). Patienten mit Veränderungen in der Urodynamik konnten am besten identifiziert werden durch pathologische tibiale somatosensorische evozierte Potentiale mit einer Sensitivität von 77,7 % und einer Spezifität von 87,5 %. In ähnlicher Weise korrelierten Ueda und Mitarbeiter die Ergebnisse der Urodynamik mit der elektrophysiologischen Untersuchung der sympathischen Hautantwort als Urodynamischer Befund

Anteil der Patienten (%)

OAB mit Detrusordysfunktion

52

Detrusorhypokontraktilität

23

Detrusorakontraktilität

10

Intermediär

11

Normal

1

Tab. 1: Urodynamische Befunde bei 183 Patienten mit diabetischer Zystopathie [nach 20].

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Modell für eine autonome Neuropathie bei 53 Diabetikern und zehn gesunden Kontroll-Personen [41]. Das mittlere Alter der diabetischen Patienten betrug 61,7 Jahre; die mittlere Diabetes-Dauer betrug 9,9 Jahre. Während kein Patient initial blasenbezogene Beschwerden angab, konnten Miktionsbeschwerden letztlich bei 40 % gezielt erfragt werden. Die Arbeitsgruppe um Ueda sah einen signifikanten Unterschied bei dem ersten Harndrang (184 vs. 133 ml), der maximalen Blasenkapazität (364 vs. 284 ml), dem maximalen Detrusordruck (39 vs. 80 cm H2O) und der Restharnbildung (99 vs. 5 ml). Während bei allen gesunden Probanden die sympathische Hautantwort normal ausgeprägt war, fehlte sie bei 52 % der Diabetiker. Bei den diabetischen Patienten, bei denen eine sympathische Hautantwort messbar war, waren Einzelparameter wie Latenz und Amplitude signifikant gegenüber den gesunden Probanden verändert. Eine Beziehung zwischen den urodynamischen Messungen und den Ergebnissen der Bestimmung der sympathischen Hautantwort stellten Soylu et al. bei 24 Kindern mit einem im Mittel 60 Monate bestehenden insulinpflichtigen Diabetes mellitus und 19 altersgleichen gesunden Kindern her [36]. Bei 75 % der diabetischen Kinder fanden sich pathologische Ergebnisse bei der Urodynamik. In der Mehrheit war dies eine erhöhte Blasenkapazität (bei elf Kindern), eine verringerte Compliance (bei sieben) und instabile Detrusorkontraktionen (bei vier). Im Gegensatz zur palmar abgeleiteten Hautantwort war sich die Latenzzeit der genital abgeleiteten sympathischen Hautantwort bei den diabetischen Kindern verlängert. Bereits bei diabetischen Kindern ohne urodynamische Veränderungen waren im Vergleich mit gesunden Kindern Veränderungen der genital abgeleiteten sympathischen Hautantwort messbar. Diesen Befund interpretierten die Autoren in der Hinsicht, dass sich besonders diese Form der Bestimmung der sympathischen Hautantwort zur nicht-invasiven Untersuchung einer diabetischen Zystopathie in der asymptomatischen Periode eignet. Ishigooka und Mitarbeiter untersuchten die Beteiligung der vesikalen Thermorezeptoren am Geschehen der diabetischen Zystopathie im sog. Eiswassertest [19]. 32 diabetische Patienten wurden zusätzlich zur Standard-Urodynamik der Füllung mit 0–2° C kalter physiologischer Kochsalzlösung unterzogen. Es gelang nicht, beide Gruppen durch Unterschiede im Eiswassertest zu diskriminieren. Torffvit et al. versuchten, eine Beziehung zwischen der Progression einer diabetischen Nephropathie mit der diabetischen Zystopathie herzustellen [40]. Sie untersuchten 17 Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ohne Miktionsbeschwerden urodynamisch und teilten sie je nach dem Fortschreiten der Nephropathie in schnell progredient bzw. langsam progredient ein. Die Autoren ka-

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men mit der Einschränkung der geringen Patientenzahl und der so überproportional sich auswirkenden Geschlechterunterschiede der urodynamischen Parameter zu dem Ergebnis, dass eine schnell progrediente Nephropathie nicht mit einer Blasenfunktionsstörung assoziiert ist. Pathophysiologie Eine Fülle von Einzelbefunden zur möglichen Pathophysiologie der diabetischen Zystopathie liegt vor. Die überwiegende Mehrheit der vorliegen Arbeiten beschäftigt sich mit Untersuchungen im Tierversuch. Die beiden klassischen Tiermodelle sind dabei der durch Alloxan experimentell erzeugte Diabetes mellitus des Kaninchens sowie der mit Streptozocin induzierte Diabetes mellitus der Ratte. Detrusorfunktion und oxidativer Stress Changolkar et al. sahen bei dem Alloxan-induzierten Diabetes mellitus bei Kaninchen eine 57 %-ige Reduktion der Kontraktilität in der Antwort der Muskelstreifen auf Stimulation mit einer Kaliumchlorid-Lösung. Diese reduzierte Kontraktilität konnte durch die Gabe von Betanechol, einem Parasympathomimetikum partiell wieder rückgängig gemacht werden [10]. Mit dem Kontraktilitätsverlust ging eine Zunahme der Aldose-Reduktase, des Sorbitol-Gehaltes und anderer, oxidativen Stress indizierender Biomarker einher. Die Rolle dieses oxidativen Stresses in Blasenmuskelstreifen diabetischer Ratten untersuchten Beshey et al. [7]. Sie fanden neben weiteren Indikatoren für oxidativen Stress eine statistisch signifikante Reduktion der KatalaseAktivität. Ebenso ließ sich in diabetischen Detrusormuskelpräparationen eine vermehrte Zahl apoptotischer Muskelzellen nachweisen. Die Autoren schlossen daraus, dass oxidativer Stress einer der grundlegenden Faktoren bei der diabetischen Zystopathie ist. Karicheti und Mitarbeiter sahen Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften von Detrusormuskelstreifen von diabetischen Ratten im Vergleich mit nichtdiabetischen Kontrollen [21]: Die Zahl spontaner exzitatorischer Potentiale war bei Detrusorstreifen diabetischer Tiere gegenüber nicht diabetischen bis zum 20-fachen reduziert, der Eingangswiderstand der diabetischen Detrusorpräparationen lag um das Doppelte höher als bei den nicht-diabetischen. Mit speziellen, die Actin-Myosin-Interaktion modulierenden Proteinen Caldesmon, Tropomyosin und Calponin beschäftigte sich die Arbeitsgruppe um Mannikarottu im Tiermodell des Alloxan-induzierten Diabetes bei Kaninchen [24]. Da diese Proteine die Aktin-Myosin-Interaktion reduzieren, machten sie die Mehr-Expression der genannten Regulationsproteine für eine reduzierte Kontraktiliät verantwortlich.

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Poladia et al. beobachteten eine Zunahme der sympathischen Innervation der glatten Detrusormuskulatur und eine Abnahme der parasympathischen Innervation bereits drei Tage nach Induktion eines Diabetes bei Ratten mittels Streptozocin [32]. Sie sahen weiterhin zeitabhängige Veränderungen in der Expression von Zellwandproteinen, den sog. „Gap Junction Proteins“ oder Connexinen und vermuteten in diesen Veränderungen Teilaspekte der Pathophysiologie in der Frühform der diabetischen Zystopathie. Rezeptorsysteme Den Versuch der Separation der cholinergen, purinergen und peptid-verbundenen Komponenten der kontraktilen Antwort auf elektrische Reize bei der Ratte machten Benko et al. [5]. Sie fanden eine diabetes-induzierte selektive Reduktion der mit Capsicain ausgelösten peptid-verbundenen Stimulationsantwort und vermuteten für die auch nach Suppression der cholinergen und purinergen Übertragung verbleibende Kontraktiliät ein noch unbekanntes Transmittersystem. Zu ähnlichen Ergebnissen kam die Arbeitsgruppe um Ichyanagi [18]. Es wurden Blasenmuskelstreifen von Kaninchen mit Alloxan-induziertem Diabetes chemisch mit Kaliumchlorid (KCl), Carbachol, Adenosin-Triphosphat (ATP), 5-Hydroxytryptamin sowie elektrisch stimuliert. Bei den diabetischen Tieren ergab sich im Vergleich mit gesunden Kontrollen eine reduzierte Erregbarkeit des Detrusorgewebes bei Reizung mit Carbachol und elektrischem Strom, während sie bei der Reizung mit KCl und ATP unverändert blieb. Eine Potenzierung der Kontraktionsantwort war bei Stimulation mit Hydroxytryptamin zu sehen; diese konnte durch die Zugabe von Sarpogrelat, einem 5-Hydroxytryptamin-2A-Rezeptorantagonist, wieder normalisiert werden. Die Autoren wiesen der Hydroxytryptamin-vermittelten Kontraktilität des Detrusorgewebes bei reduzierter cholinerger Innervation eine zentrale Rolle in der Entstehung der diabetischen Blasenfunktionsstörung zu. Den möglicherweise zentralen Stellenwert der über 5Hydroxytryptamin-2A-Rezeptoren vermittelten kontraktilen Antwort auf 5-Hydroxytryptamin sah Kodama bei Messung der Kontraktionsantwort von isolierten Blasenmuskelstreifen von Ratten mit Streptozocin-induziertem Diabetes auf Hydroxytryptamin in Anwesenheit von 5Hydroxytrytpamin-3- und 5-Hydroxytryptamin-2A-Rezeptor-Antagonisten [22]. Die Kontraktilität nahm nach Reizung mit 5-Hydroxytryptamin zu und ließ sich dosisabhängig nur durch die Gabe des 5-Hydroxytryptamin2A-Rezeptor-Antagonisten hemmen. Mumtaz et al. sahen bei Muskelstreifen bei Alloxan-induziertem Diabetes mellitus des Kaninchens nach elektri-

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scher Reizung eine Abnahme der mit Atropin hemmbaren cholinergen Komponente der Muskelkontraktilität und eine Zunahme der mit α,β-Methylen-ATP hemmbaren purinergen Komponente [28]. Beide Effekte waren gegenüber Kontrollen statistisch signifikant (p < 0.0001). Miyamae und Mitarbeiter untersuchten neben dem Detrusordruck nach elektrischer Stimulation des Plexus pelvicus histologisch den Azetylcholingehalt sowie den Gehalt an Nervenfasern im Tiermodell des nicht-insulin-abhängigen Diabetes mellitus bei acht und 32 Wochen alten Goto-Kakizaki-Ratten gegenüber nicht-diabetischen Kontrollen [26]. Während nach acht Wochen sich weder der Detrusor-Druck noch der Azetylcholingehalt unterschieden, war nach 32 Wochen der Detrusordruck mit im Mittel 37,3 cm H2O signifikant niedriger als bei Kontrollen mit 51,9 cm. Der Azetylcholingehalt und der Gehalt an autonomen Nervenfasern im Detrusor waren zu diesem Zeitpunkt ebenfalls signifikant geringer als bei den gesunden Kontrollen. Stickoxid (NO) Eine mögliche pathophysiologische Rolle im Geschehen bei der diabetischen Zystopathie sahen Mumtaz et al. im Hinblick auf die Stick-Oxid-Rezeptoren bei dem alloxan-induziertem Diabetes des Kaninchens [29]. Im Vergleich mit Kontrollen war eine statistisch signifikante Zunahme der für die Relaxation verantwortlichen NO-Rezeptoren des Blasenhalses bei diabetischen Tieren nachzuweisen. Die Qualität der Antwort auf eine exogene Zufuhr von NO war bei diabetischen Tieren signifikant verschlechtert. Na+-Pumpe Im gleichen Tiermodell untersuchten Gupta et al. die Veränderungen der Kontraktilität von Blasenmuskelstreifen in Abhängigkeit von der Aktivität der Na+-Pumpe [16]. Ihre Aktivität fand sich bei diabetischen Tieren um die Hälfte reduziert. Auch hierin wurde eine pathophysiologische Rolle im Geschehen bei der diabetischen Zystopathie gesehen. Dieselbe Arbeitsgruppe wies den Endothelin-1-Rezeptoren der Harnblase eine potentiell kausale Rolle in der Pathophysiologie der diabetischen Zystopathie zu [27]. Bindungsstellen für die beiden existierenden Rezeptor-Subtypen Endothelin-A und -B-Rezeptoren wurden sowohl im Urothel als auch in der glatten Muskulatur von Detrusor und Blasenhals gefunden. Die Zahl der Endothelin-B-Rezeptoren war im gleichen Tiermodell an beiden Lokalisationen bei diabetischen Tieren signifikant vermehrt. Ihre Funktion war bei diabetischen Tieren im Detrusor unverändert, im Bereich des Blasenhalses jedoch signifikant verschlechtert.

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Substanz P Dahlstrand et al. untersuchten die urodynamischen Auswirkungen eines Streptozocin-induzierten Diabetes mellitus bei 18 Ratten und die Effekte der „Substanz P“ auf die Kontraktilität von Detrusormuskelstreifen [11]. Zystometrisch ergab sich eine statistisch signifikante Zunahme der Blasenkapazität von 1,1 auf 2,9 ml. Die Hinzugabe von „Substanz P“ führte in allen Dosisbereichen zu einer Zunahme der Kontraktilität. Die Autoren werteten dies als Ausdruck einer erhöhten Sensitivität des Detrusorgewebes infolge einer stärkeren Denervierung. Nerve growth factor (NGF) Mit der Rolle des Nerve Growth Factors (NGF) beschäftigten sich Sasaki und Coautoren [34]. Sie untersuchten den Gehalt des für die Funktion und Entwicklung von Neuronen wichtigen neurotropen Faktors bei dem Streptozocin-induzierten Diabetes von Ratten und die Auswirkungen auf die Blasenkontraktiliät. Zwölf Wochen nach Induktion des Diabetes war der Gehalt an NGF in der Harnblase und in den Dorsalwurzel-Ganglia L6-S1 signifikant verringert. Es fand sich damit einhergehend eine ebenfalls statistisch signifikante Zunahme der Blasenkapazität und des Restharns im Vergleich mit nicht diabetischen Kontrollen. Muskarinrezeptorsubtypen Drei Unteruchungen aus Taiwan liegen zur Rolle der verschiedenen muskarinergen Rezeptor-Subtypen im Rahmen der diabetischen Zystopathie vor. Tong et al. sahen in einem identischen Versuchsansatz bei Ratten mit experimentell erzeugtem Diabetes mellitus gegenüber gesunden Vergleichstieren eine signifikante Zunahme der M2- und M3-Rezeptor-RNA als mögliche Ursache für eine erhöhte Empfindlichkeit der Harnblase gegenüber Azetylcholin und damit für die Entwicklung einer überaktiven Blase mit Detrusordysfunktion [37, 39]. Mit der Rolle von Sorbitol bei der Regulation des muskarinergen M2-Rezeptors beschäftigte sich diese Arbeitsgruppe in einer zweiten Arbeit [38]. Es wurden insgesamt vier Gruppen von Wistar-Ratten gebildet: 1. normale Kontrollen, 2. Ratten mit Streptozocin-induziertem Diabetes, 3. Ratten mit Glucose-haltiger Diät und 4. Ratten, die Sorbitol täglich intraperitoneal erhielten. In einem zweiten Schritt wurden die diabetischen Ratten mit ONO-2235, einem Aldose-Reduktase-Inhibitor, der die Umwandlung von Glukose zu Sorbitol hemmt, ebenfalls intraperitoneal behandelt. Es erfolgte die Messung des M2-Proteins und der entsprechenden mRNA in Blasenpräparationen. Der Gehalt an M2-Rezeptoren und der dazugehörigen mRNA nahm bei den mit Glucose und Sorbitol

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Prostaglandine Mit der Rolle der Prostaglandine in der Detrusormuskulatur beschäftigen sich zwei Arbeiten. Mumtaz et al. sahen eine verminderte Prostaglandin-E2 und -I2-Ausschüttung bei der Stimulation von Detrusormuskelstreifen von Kaninchen mit experimentell erzeugtem Diabetes [30], Pinna und Mitarbeiter verzeichneten entsprechend einen reduzierten Prostaglandin-E2- und F2-α-Gehalt der diabetischen Ratte [31]. Die einzige Arbeit zur Pathophysiologie der diabetischen Zystopathie beim Menschen stammt von Van Poppel und Coautoren aus dem Jahre 1988 [42]. Sie verglichen 14 Blasenbiopsien (neun davon aus Autopsien) bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mit 38 Kontrollproben hinsichtlich des Gehaltes an S-100-Protein als Marker für eine Proliferation Schwann’scher Zellen und die Aktivität an Azetylcholin-Esterase. In der Mehrheit der Proben ließen sich eine Abnahme der Azetylcholin-Esterase-Aktivität und eine Zunahme des Nachweises des S-100-Proteins nachweisen. Die Autoren sahen darin – bei Limitation durch die geringe Patientenzahl – einerseits das Ergebnis der bei der diabetischen Zystopathie ablaufenden neuronalen Degeneration durch toxische Noxen und andererseits die Zunahme von Reparaturmechanismen mit der gegenregulatorischen Proliferation von Schwann’schen Zellen. THERAPIE Drei Publikationen beschäftigen sich mit therapeutischen Ansätzen bei der diabetischen Zystopathie. Ayan und Coautoren untersuchten drei Gruppen von Kaninchen hinsichtlich des Effektes einer Insulintherapie auf die Urodynamik und das histologische Bild der diabetischen Zystopathie [4]: Während die urodynamisch bestimmte Blasenkapazität und die Compliance in der Gruppe der diabetischen Kaninchen zunahm, war sie bei den Kontrollen und den Insulin-behandelten diabetischen Kaninchen nahezu gleich. Die Unterschiede waren jeweils statistisch signifikant. Während histologisch in der Gruppe der diabetischen Kaninchen schwere neuropathische Veränderungen in der Harnblase wie Vakuolenbildungen oder Fragmentationen nachweisbar waren, zeigte das histologische Bild der Insulin-behandelten diabetischen Kaninchen keinerlei schwere Veränderungen. Die Autoren schlossen daraus, dass zumindest im Tiermodell eine Insulintherapie zystometrische oder histologische Veränderungen verzögern oder sogar verhindern kann.

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4,0 3,5 Blasenvolumens (ml)

gefütterten diabetischen Ratten signifikant zu. Diese Zunahme ließ sich durch die Gabe des Aldose-ReduktaseInhibitors hemmen. Die Autoren sahen einen potentiellen therapeutischen Ansatz durch die Aldose-ReduktaseHemmung.

3,31

3,0 2,5 2,0

2,24

1,5 1,0 0,5

0,65

0,0 Kontrollen

diabetisch + Vector-Virus

diabetisch + Vector-Virus mit NGF-DNA

Abb. 1: Veränderungen des maximalen Blasenvolumens (ml) bei Ratten nach Restitution des NGF-Genes [nach 15]

Watanabe und Miyagawa untersuchten den Einfluss eines Cyclohexanon-Derivates mit langkettigem Fettalkohol (FA) auf die Nervenleitgeschwindigkeit, das Miktionsverhalten und die Zystomanometrie von Ratten mit Streptozocin-induziertem Diabetes mellitus im Vergleich mit Kontrolltieren [43]. Die für die Versuche synthetisierte neurotrope Substanz entstammt ursprünglich der traditionellen fernöstlichen Medizin und wird hier aus „Hygrophilia erecta“ gewonnen. Die Autoren sahen eine statistisch signifikante Zunahme der Nervenleitgeschwindigkeit bei diabetischen Ratten im Vergleich mit gesunden Kontrollen (49 vs. 42 m/s, p = 0,0183); die Behandlung mit FA führte zu einer Verbesserung (45 m/s). Das maximale Miktionsvolumen stieg bei den diabetischen Tieren von 1,5 ml auf 4,9 ml, bei den FA-behandelten Tieren lediglich auf 3,7 ml. Die zystometrische Kapazität lag bei den diabetischen Ratten bei 0,9, bei den behandelten Tieren lediglich bei 0,5 ml. Die Autoren interpretierten dies als möglichen positiven therapeutischen Effekt. Einen gentechnischen Ansatz stellte die Arbeitsgruppe um Sasaki vor. Basierend auf ihren Befunden, dass das Fehlen der neurotropen, für die reguläre Entwicklung von sympathischen und sensiblen Neuronen obligaten Substanz „Nerve Growth Factor (NGF)“ in der Harnblase und den sakralen Ganglia eine zentrale Rolle in der Entwicklung der diabetischen Zystopathie spielt [34], untersuchten sie die Auswirkungen einer NGF-Substitutions-Therapie. Dazu etablierten sie mit dem Herpes-Virus Typ 1 ein virales neurotropes Vektor-System, das es erlaubt, eine größere Anzahl von Genen in das Zielgewebe zu transportieren. Die Effektivität dieses Prinzips war erstmals durch Goins und Coautoren mit dem Nachweis der Zunahme von neurotropen Faktoren in viszeralen Neuronen bewiesen worden [15].; die Arbeitsgruppe um Sasaki hatte die Methode bereits zur Behandlung der Diabetes-bedingten er-

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ektilen Dysfunktion mit anderen neurotropen Faktoren erfolgreich eingesetzt [6]. Sie nahmen an, dass die Restitution des NGF-Genes in den beteiligten Geweben die Blasenfunktion verbessern könnte. Es wurden drei Gruppen von Ratten verglichen: 1. normale Kontroll-Tiere, 2. diabetische Ratten mit Injektion des Vektor-Virus ohne NGF-DNA und 3. diabetische Ratten mit Injektion des Vektor-Virus mit NGF-DNA. Vier Wochen nach der Injektion war das Blasenvolumen der Ratten in der zweiten Gruppe signifikant angestiegen (p < 0,01), das der Gruppe 3 lag signifikant unter dem der Gruppe 2 (p < 0,05). Diese funktionellen Befunde konnten die Autoren mit einer statistisch signifikanten Zunahme der NGF-Konzentration sowohl in der Detrusormuskulatur als auch in dem Ganglion der Dorsalwurzel L 6 untermauern. Sasaki und Coautoren postulierten damit einen potentiellen Weg der Behandlung der diabetischen Zystopathie auch beim Menschen. SCHLUSSFOLGERUNG Der sich in vielen Bereichen bereits abzeichnende demographische Wandel macht besonders die Harninkontinenz und den Diabetes mellitus als unabhängige Erscheinungen, aber auch als sich gegenseitig negativ addierend zu wichtigen Faktoren. Die mit 23 ,4 Mrd. Dollar jährlich berechneten direkten und indirekten Kosten für die Behandlung der isoliert betrachteten Harninkontinenz in den USA stellen dabei sicherlich nur die Spitze des Eisbergs dar [44]. Der Diabetes mellitus kann zu einer Fülle von Folgeerkrankungen führen, insbesondere auch zur peripheren Polyneuropathie. Ihre Prävalenz wird in großen Reihenuntersuchungen mit 32 % aller Diabetiker angegeben [12]. Ein Teilaspekt dieser Diabetes-Folge ist die diabetische autonome Neuropathie unter Beteiligung nahezu aller Organsysteme [46]. Im Urogenitaltrakt sind dies eine erektile Dysfunktion und retrograde Ejakulation beim Mann sowie eine mangelnde Lubrifikation bei der Frau. Dabei ist das Bild der diabetogenen Zystopathie in vielerlei Hinsicht noch unscharf und bedarf der weiteren Klärung. Epidemiologische Untersuchungen sind rar und belegen, dass das Risiko der Entwicklung einer Harninkontinenz bei einem koinzidenten Diabetes mellitus höher ist als ohne. Flächendeckende Untersuchungen oder Untersuchungen, die die Form der Harninkontinenz einschließen, fehlen bisher. Dies wäre umso wichtiger, da die urodynamischen Befunde zeigen, dass das klinische Bild der diabetogenen Blasenfunktionsstörung uneinheitlich ist und von

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der Blasenakontraktilität bis hin zur „überaktiven Blase“ reicht. In der Pathophysiologie verdichtet sich eine Fülle von experimentellen Einzelbefunden zu dem Gesamtbild einer Diabetes-assoziierten, durch toxische Noxen induzierte und von Reparatur- oder Schutzmechanismen nur unzureichend korrigierten trophischen Störungen gekennzeichneten peripheren Neuropathie. Diese ist weniger von dem Diabetes-Typ, sondern von seiner Latenz und seiner Einstellung abhängig. Das beschriebene Geschehen scheint multifaktoriell zu sein und nicht nur das autonome Nervensystem mit verschiedenen Rezeptorsystemen, sondern auch die glatte Detrusormuskulatur selbst zu betreffen. Nahezu alle Arbeiten zu diesem Thema lehnen sich an Tiermodelle an, Untersuchungen zur Pathophysiologie beim Menschen haben Seltenheitswert. Dies ist besonders im Hinblick auf die bekannten Spezies-Unterschiede bei der autonomen Blasensteuerung als großes Manko zu betrachten. Besonders schwierig wird eine Vorstellung von der Pathophysiologie der diabetogenen Zystopathie dadurch, dass der Diabetes selbst oder im Alter häufigere Diabetes-unabhängige Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems in die zerebralen Steuerungsvorgänge des Harntraktes eingreifen und eine exakte Differenzierung dadurch nicht oder nur ungenügend möglich ist. Zu diesen Erkrankungen gehören auch kognitive Einschränkungen bis hin zur kompletten Demenz, die wiederum mit einem Diabetes mellitus Typ II assoziiert sein können [2, 3, 35, 45]. In der Diagnostik der diabetischen Zystopathie muss auf das bewährte Armamentarium zur Untersuchung von Blasenfunktionsstörungen wie Miktionsprotokoll, Restharnbestimmung oder Zystomanometrie zurückgegriffen werden. Spezielle, idealerweise noninvasive Tests zur Vorhersage einer diabetischen Zystopathie fehlen. Zusätzlich besteht ein dringender Bedarf an klar definierten, einheitlichen Kriterien für eine histologische Diagnose einer diabetischen Zystopathie. Hier scheint noch am ehesten der Beleg einer neuronalen Degeneration in Kombination mit den entsprechend zunehmenden Reparaturmechanismen erfolgversprechend zu sein, wie sie Van Poppel bereits 1988 inaugurierte [42]. Eine Validierung an einem größeren Patientenklientel, die Klärung der Frage, ab wann sich die beschriebenen Veränderungen des Gehaltes an Azetylcholin-Esterase und dem S-100-Protein unabhängig vom Patientenalter einstellen und eine über die Deskription der Befunde hinausgehende Quantifizierung und Abgrenzung gegenüber anderen überlappenden Einflussfaktoren wie der BPH stehen allerdings noch aus. In therapeutischer Hinsicht konnte durch einzelne Arbeiten die klinische Beobachtung belegt werden, dass eine konsequente Insulintherapie das Auftreten von DiabetesKomplikationen zumindest verzögert. Ein mögliches zu-

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sätzliches Therapieprinzip wäre die Applikation von Medikamenten wie die Aldose-Reduktase-Hemmer, die das Entstehen von toxischen Noxen verhindern könnten. Sie sind naturgemäß genauso wie die gentherapeutischen Ansätze zur Behandlung der autonomen Neuropathie von der Anwendung am Menschen noch weit entfernt. Insgesamt zeichnet sich bezüglich der diabetischen Zystopathie eine im Lichte der großen volkswirtschaftlichen Bedeutung des Problems erstaunliche Unschärfe unseres Wissens ab. Es gilt für die Zukunft, die vorhandenen Lücken zu schließen. Literatur 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U et al. The standardisation of terminology in lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society. Urology 2003 January; 61(1): 37-49. 2. Arvanitakis Z, Wilson RS, Bennett DA. Diabetes mellitus, dementia, and cognitive function in older persons. J Nutr Health Aging 2006 July; 10 (4): 287-291. 3. Arvanitakis Z, Wilson RS, Li Y, Aggarwal NT, Bennett DA. Diabetes and function in different cognitive systems in older individuals without dementia. Diabetes Care 2006 March; 29 (3): 560-565. 4. Ayan S, Kaloglu C, Gokce G, Ucar C, Kilicarslan H, Gultekin EY. Effect of insulin therapy for diabetic cystopathy--urodynamic and histological findings in a rabbit model. Scand J Urol Nephrol 1999 December; 33 (6): 392-395. 5. Benko R, Lazar Z, Porszasz R, Somogyi GT, Bartho L. Effect of experimental diabetes on cholinergic, purinergic and peptidergic motor responses of the isolated rat bladder to electrical field stimulation or capsaicin. Eur J Pharmacol 2003 September 30; 478 (1): 73-80. 6. Bennett NE, Kim JH, Wolfe DP, Sasaki K, Yoshimura N, Goins WF et al. Improvement in erectile dysfunction after neurotrophic factor gene therapy in diabetic rats. J Urol 2005 May; 173 (5): 1820-1824. 7. Beshay E, Carrier S. Oxidative stress plays a role in diabetes-induced bladder dysfunction in a rat model. Urology 2004 November; 64 (5): 1062-1067. 8. Boyle JP, Honeycutt AA, Narayan KM, Hoerger TJ, Geiss LS, Chen H et al. Projection of diabetes burden through 2050: impact of changing demography and disease prevalence in the U.S. Diabetes Care 2001 November; 24 (11): 1936-1940. 9. Brown JS, Seeley DG, Fong J, Black DM, Ensrud KE, Grady D. Urinary incontinence in older women: who is at risk? Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Obstet Gynecol 1996 May; 87 (5 Pt 1): 715-721. 10. Changolkar AK, Hypolite JA, Disanto M, Oates PJ, Wein AJ, Chacko S. Diabetes induced decrease in detrusor smooth muscle force is associated with oxidative stress and overactivity of aldose reductase. J Urol 2005 January; 173 (1): 309-313. 11. Dahlstrand C, Dahlstrom A, Ahlman H, Jonsson O, Lundstam S, Norlen L et al. Effect of substance P on detrusor muscle in rats with diabetic cystopathy. Br J Urol 1992 October; 70 (4): 390-394. 12. Fedele D, Comi G, Coscelli C, Cucinotta D, Feldman EL, Ghirlanda G et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Italian Diabetic Neuropathy Committee. Diabetes Care 1997 May; 20 (5): 836-843. 13. Frimodt-Moller C. Diabetic cystopathy: epidemiology and related disorders. Ann Intern Med 1980 February; 92 (2 Pt 2): 318-321.

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FÜR DIE VERFASSER: DR. ANDREAS WIEDEMANN UROLOGISCHE ABTEILUNG EVANGELISCHES KRANKENHAUS IM DIAKONIEWERK RUHR PFERDEBACHSTR. 27-43 58455 WITTEN GERMANY E-MAIL: [email protected]

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Originalie / Clinical investigation

Harnblasenentleerungsstörungen in Folge autonomer diabetischer Neuropathie S. ALLOUSSI1, J. C. REINHARDT2, S. H. ALLOUSSI1, C. LANG1 1Urologische

Abteilung, Klinikum Neunkirchen, Germany Klinik , Eberhard-Karls-Universität, Tübingen

2Medizinische

Zusammenfassung Der diabetischen Neuropathie wurde – trotz möglicherweise auftretender schwerwiegender Folgen – bis vor einigen Jahren weder klinisch noch diagnostisch viel Beachtung geschenkt. Diese Situation hat sich allerdings aufgrund einer Vielzahl experimenteller und klinischer Studien sowie neuer Erkenntnisse hinsichtlich der Pathogenese der Neuropathien erheblich geändert [1]. Je nach Ausmaß der pathologischen Befunde kann bei der diabetischen Neuropathie eine subklinische von einer klinisch manifesten Form abgegrenzt werden [2]. Im Verlauf der Erkrankung sind ca. 30% der Diabetiker von einer klinisch manifesten diabetischen Neuropathie betroffen [3]. Die diabetische Neuropathie kann sowohl das somatische als auch das autonome Nervensystem betreffen [2, 4]. Bei Beteiligung des autonomen Nervensystems (ein Drittel aller diabetischen Neuropathien) kann es auch zu Funktionsstörungen der Harnblase kommen, die sich abhängig von der Lokalisation und der Ausdehnung der Neuropathie in unterschiedliche Typen unterteilen lassen. Durch moderne urodynamische Untersuchungsmethoden ist es heute möglich, eine exakte und v.a. frühzeitige Diagnostik zu erzielen, um noch vor Auftreten von Sekundärkomplikationen eine adäquate Behandlung einleiten zu können. Mittels ausführlicher Routine- und funktioneller urologischer Diagnostik wurden zwischen 1985 und 2000 bei 148 an Diabetes mellitus erkrankten Personen mit autonomer diabetischer Neuropathie fünf verschiedene Formen der Harnblasendysfunktionen festgestellt: ■ Neurogene Detrusorhyperaktivität ■ Neurogene Detrusorhypoaktivität ■ Neurogene Detrusorakontraktilität ■ Detrusordyskoordination ■ Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie Die urologische Symptomatik war in allen Gruppen sehr ähnlich (Pollakisurie, Nykturie, Drangsymptomatik, Dranginkontinenz, Restharn). Die Therapie gestaltete sich hingegen je nach Harnblasenfunktionsstörungsform und deren zugrundeliegender Ursache unterschiedlich. Schlüsselworte Harnblasenentleerungsstörung – diabetische Neuropathie – Neurogene Detrusorhyperaktivität – Neurogene Detrusorhypoaktivität – Neurogene Detrusorakontraktilität – Detrusordyskoordination – Detrusor-SphinkterDyssynergie Summary Urinary bladder dysfunction due to autonomic diabetic neuropathy: Little attention had been paid to diabetic neuropathy until a few years ago despite the possible onset of severe complications. However, this situation has changed substantially due to a multitude of experimental and clinical studies as well as new insights into the pathogenesis of neuropathies [1].

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A subclinical form of diabetic neuropathy can be distinguishable from a manifest form depending on the extent of the pathological findings [2]. In the course of the disease approximately 30% of diabetics are affected by clinically manifest diabetic neuropathy [3]. Diabetic neuropathy can affect both the somatic and the autonomic nervous systems [2, 4]. Involvement of the autonomic nervous system (one third of all diabetic neuropathies) may cause bladder dysfunction. This can be subdivided into different types depending on the localisation and the extent of the neuropathy. The use of modern urodynamic examination methods makes it possible today to obtain an exact, and most important, early diagnosis to initiate adequate treatment before secondary complications develop. Detailed routine and functional urological diagnostics found five different types of urinary bladder dysfunction in 148 patients with diabetes mellitus with autonomic diabetic neuropathy between 1985 and 2000: ■ Neurogenic detrusor hyperactivity ■ Neurogenic detrusor hypoactivity ■ Neurogenic acontractile detrusor ■ Detrusor dyscoordination ■ Detrusor-sphincter-dyssynergia The urological symptom complex was quite similar in all groups (pollakisuria, nycturia, urge symptoms, urge incontinence, residual urine). However, therapy proved to be different depending on the type of bladder dysfunction and its underlying causes. Key words Neurogenic detrusor hyperactivity – neurogenic detrusor hypoactivity – Neurogenic acontractile detrusor – detrusor dyscoordination – detrusor-sphincter-dyssynergia Eine schwerwiegende Spätkomplikation des Diabetes mellitus ist die diabetische Polyneuropathie. Meist korreliert der Schweregrad der Neuropathie mit der Dauer der bestehenden Erkrankung [5]. Es werden zwei Formen der diabetischen Neuropathie unterschieden: ■ Autonome Neuropathie ■ Somatische Neuropathie Grundsätzlich können bei der ersten Form alle autonom innervierten Organe betroffen sein, wobei allerdings in der Literatur das kardiovaskuläre System als Leiterkrankung der autonomen diabetischen Neuropathie gilt [6] und aufgrund der Hauptursache für die hohe Morbidität und Mortalität bei Diabetikern als solche auch bisher am genauesten untersucht und durch Studien belegt ist [7]. Hinsichtlich der Ätiopathogenese der autonomen diabetischen Neuropathie werden prinzipiell die gleichen Mechanismen diskutiert wie bei der Entstehung der sensomotorischen diabetischen Neuropathie (Tab. 1). Die autonome diabetische Neuropathie des Urogenitaltraktes kann an verschiedenen Stellen des zentralen und peripheren Nervensystems auftreten. Je nach Lokalisation und Ausmaß der Schädigung sowie möglichen Kombinationen der verschiedenen Innervationssyteme von zentral und peripher fallen die Manifestationsmuster der Funktionsstörungen der Harnblase unterschiedlich aus. Schwierig wird die Lokalisation der Neuropathie, wenn gleichzeitig mehrere Stellen des autonomen Nervensystems betroffen sind und es dadurch zu Mischformen der Harnblasen-

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dysfunktionen kommt. Ferner wird das Funktionsstörungsmuster durch Sekundärveränderungen der Harnbla■

Erhöhter Umsatz im Polyolstoffwechsel mit Akkumulation von Sorbitol und Fructose, Depletion von Myo-Inositol, Reduktion der Aktivität der Na+-K+-ATPase und Veränderungen der Expression verschiedener Isoenzyme der Proteinkinase C (PKC)

■

Störungen im Metabolismus der n-6 essentiellen Fettsäuren und Prostaglandine, die zur Änderung der Struktur der Nervenmembran sowie zu mikrovaskulären und hämorrheologischen Veränderungen führen

■

Vaskuläre Ursachen mit konsekutiver Ischämie bzw. Hypoxie und Bildung freier Sauerstoffradikale (oxidativer Stress) und sog. „hyperglykämischer Pseudohypoxie“

■

Störungen des Neurotrophismus mit reduzierter Expression und Mangel an neutrophen Faktoren (z.B. Nerve Growth Factor [NGF], Neurotrophin-3 [NT-3]) und Insulin-like Growth Factor (IGF) und Störungen des axonalen Transportes

■

Nicht-enzymatische Glykierung mit erhöhten glykierten Blutproteinen und Akkumulation von Glykierungsendprodukten (AGE’s: advanced glycation end products) an Nerven- und/oder Gefäßwandproteinen

■

Immunprozesse mit Autoantikörpern gegen N. vagus, sympathische Ganglien und Nebennierenmark sowie inflammatorische Veränderungen

Tab. 1: Derzeit diskutierte pathogenetische Mechanismen der diabetischen Neuropathie [8, 9]

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Hirnorganische Erkrankungen Demenz, M. Parkinson, Multiple Sklerose, Tumoren, entzündliche Erkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Enzephalopathien, Schädel-Hirn-Trauma

18 16

Anzahl der Patienten

14

Erkrankungen des Rückenmarks Verletzungen, Gefäßkrankheiten, Tumoren, Myelodysplasien, entzündliche Erkrankungen (Myelitis, Arachnoiditis), amyotrophe Lateralsklerose

12 10 8 6 4 2 0

1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Jahr

Erkrankungen der periphere Innervation Periphere Neuropathien, Trauma, Missbildungen des Spinalkanals, Tumoren des Conus medullaris und der Cauda equina, Guillan-Barré-Syndrom, Bandscheibenprolaps, Herpes Zoster, Tethered-cord-Syndrom, Verletzungen des peripheren Nervensystems bei chirurgischen Interventionen (z.B. radikale Hysterektomie, abdominosakrale Rektumamputation)

Abb. 1: Verteilung des Patientengutes im Zeitraum von 19852000 (N = 148).

Tab. 2: Neurogene Erkrankungen mit Auswirkungen auf die Harnblasenfunktion [nach 10, modifiziert].

se kompliziert (z.B. vesikoureteraler/vesikorenaler Reflux, Harnstauungsnieren, Restharnbildung). Leichter wird die Diagnostik jedoch, wenn sich die autonome diabetische Neuropathie primär und ausschließlich in nur einer Funktionsstörung der Harnblase manifestiert. Durch unsere Arbeit wurde versucht, die bestehenden Harnblasenentleerungsstörungen bei Diabetikern infolge diabetischer Neuropathie mit Hilfe simultaner RöntgenVideo-Urodynamik enger in verschiedene Funktionsstörungsmuster einzugrenzen. In Zukunft sollte unbedingt eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Urologen, Internisten, Neurologen sowie ggf. auch von Gynäkologen angestrebt werden, um die Formen von Harnblasenfunktionsstörungen präziser zu untersuchen, zu differenzieren und zu typisieren und somit eine individuell angepasste Behandlungsstrategie festlegen zu können.

unteren Harntraktes sowie Laborbestimmungen (Blutbild + Differentialblutbild, Serum-Kreatinin, Serum-Elektrolyte, Leberwerte). Die spezielle urologische Diagnostik bestand in der simultanen Röntgen-Video-Urodynamik.

PATIENTENGUT UND METHODIK Untersucht wurden zwischen 1985 und 2000 148 Diabetiker mit Harnblasenfunktionsstörungen (72 Frauen, 76 Männer, Durchschnittsalter 68 Jahre), bei denen seit mehr als fünf Jahren Diabetes mellitus bekannt ist und die seit mindestens drei Jahren ausschließlich oder zusätzlich mit Insulin behandelt wurden. Andere in Frage kommende Erkrankungen mit Harnblasenfunktionsstörungen wurden bereits im „Vorfeld“ ausgeschlossen (Tab. 2). Zur Abklärung der Harnblasendysfunktionen stellten sich die Patienten in der Ambulanz der Urologischen Universitätsklinik des Saarlandes vor. Die allgemeine urologische Diagnostik beinhaltete eine ausführliche Anamnese, inklusive Miktionsanamnese, körperliche Untersuchung (internistisch/neurologisch), Sonografie des oberen und

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URODYNAMISCHE UNTERSUCHUNG Die Harnblase wird über einen transurethralen oder suprapubischen doppellumigen Katheter von acht Charrière mit einem auf 37°C erwärmten Röntgenkontrastmittel (Peritrast®) unter gleichzeitiger Registrierung des intravesikalen Druckes (PB) gefüllt (Füllungsgeschwindigkeit: 30–50 ml/min). Der Abdominaldruck (PR) wird über eine im Rektum liegende Ballonsonde gemessen. Der Detrusordruck (DD), dem Druck entsprechend der durch die Harnblasenkontraktion entsteht, wird elektronisch errechnet (intravesikaler Druck minus Abdominal-/Rektumdruck) und auch kontinuierlich aufgezeichnet. Außerdem werden zusätzlich Harnblasenfüllungsvolumen (FV), Miktionsvolumen (V), Harnfluss (FL) registriert und ein Beckenboden-EMG abgeleitet. Alle urodynamischen Parameter können videografisch in Korrelation mit der Harnblasenmorphologie auf einem Videoband dargestellt werden. Als Registrier- und Messeinheit wurde zwischen 1980 und 2000 der Messplatz der Fa. Siemens sowie Dantec verwendet. ERGEBNISSE Bei allen Patienten waren keine mechanisch-organisch bedingten Entleerungsstörungen der Harnblase nachweisbar. Zur Zeit der video-urodynamischen Untersuchung hatte keiner der Patienten einen Harnwegsinfekt. Mittels simultaner Röntgen-Video-Urodynamik konnten die Harnblasenfunktionsstörungen im Rahmen der be-

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Patient Monitor

Bv

R

PB PR V FL DD

UD

Abb. 2: Schematische Darstellung der simultanen RöntgenVideo-Urodynamik. R = Röntgenröhre, BV = Bildverstärker, UD = kombinierte urodynamische Untersuchung, PB = Harnblasendruck, PR = Rektumdruck, V = Miktionsvolumen, FL = Harnfluss, DD = Differenzdruck (Detrusordruck)

stehenden diabetischen autonomen Neuropathie in fünf verschiedene Formen klassifiziert werden: Neurogene Detrusorhyperaktivität Diese Gruppe war die zahlenmäßig größte (55 Patienten, 34 Frauen, 21 Männer). Alle Patienten klagten über Pollakisurie, Nykturie, Urge und Urge-Inkontinenz. Bei zehn Patienten (acht Frauen, zwei Männer) konnte die Standardisierte klinisch-neurologische Untersuchung ■

Sensibilitätsprüfung (mit Schmerz-/Temperatur-/ Berührungsempfinden)

■

Prüfung des Vibrationsempfindens mit 128-Hz-Stimmgabel nach Rydel-Seiffer

■

Muskeleigenreflexe an den unteren Extremitäten

■

regelmäßige Inspektion der Füße

Harnblase nur unvollständig entleert werden (Ø 100 ml Restharn). Die mittlere totale Harnblasenkapazität war mit 220 ml vermindert, der Detrusordruck lag im Normbereich, das durchschnittliche Miktionsvolumen betrug nur 120 ml. Harnfluss und Miktionszeit waren aufgrund des kleinen Miktionsvolumens unterhalb der Norm. Bei den übrigen 45 Patienten (26 Frauen, 19 Männer) erfolgte eine ungewollte, aber restharnfreie Blasenentleerung. Die mittlere totale Blasenkapazität betrug nur 90 ml, der Detrusordruck lag im Durchschnitt bei 38 cm H20 und war somit normal. Der Harnfluss war vermindert, die Miktionszeit verkürzt. Bei neun Patientinnen war auch eine Belastungsinkontinenz urodynamisch nachweisbar. Neurogene Detrusorhypoaktivität Dies war die zahlenmäßig zweitgrößte Gruppe (44 Patienten, 24 Frauen, 20 Männer). Die Patienten litten an Pollakisurie, erschwerter Miktion sowie Nykturie. Mehr als die Hälfte der Patienten gaben ein Restharngefühl an, allerdings war bei allen Patienten Restharn nachweisbar (Ø 400 ml). Es bestand eine vergrößerte totale Harnblasenkapazität und ein erniedrigter Detrusordruck (Ø 12 cm H20). Die mittlere Miktionszeit war mit > 70 s verlängert, Periphere (somatische) Neuropathie

Autonome Neuropathie

Reflexhammer zur Untersuchung der Muskeleigenreflexe

Genaue Anamnese

128-Hz-Stimmgabel nach Rydel-Seiffer zur semiquantitativen Messung des Vibrationsempfindens

Tests, z.B. Schellong-Test (Nachweis von Vasomotorenlähmung der peripheren Arterien), kardiale Tests (Nachweis einer gestörten Frequenzvariabilität); Inspektion der Füße (Nachweis von Störungen der Schweißsekretion), Sonografie der Harnblase, Überprüfung der gastro-intestinalen Motilität, etc.

Standardisierte Fragebögen (Symptomscore, Defizitscore) Neurographie ■

sehr sensitive Methode zur Früherkennung

Quantitative psychophysische Testung der Sensibilität ■

bisher kaum verbreitetes Verfahren

Autonome Funktionsdiagnostik (QAFT = Quantitative Autonomic Function Test) ■

z.B. urodynamische Untersuchungsmethoden

Tab. 3: Neurologische Diagnostik der somatischen und autonomen diabetischen Neuropathie, gegründet auf fünf verschiedenen Bausteinen (entsprechend den Empfehlungen der „San Antonio Consensus Conference“, 1988) [nach 11, modifiziert].

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Einmalnadeln (spitz / stumpf) zur Überprüfung des Schmerzempfindens Semmes-Weinstein NylonMonofilament (10 g) zur Abschätzung der Druckdiskriminierung Tip-Therm zur groben Abschätzung der Temperaturdiskriminierung Tab. 4: Internistische Diagnostik der diabetischen Neuropathie [nach 1, modifiziert]

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fiziente Detrusorkontraktilität feststellbar (trotz Detrusorkontraktion und fehlender subvesikaler Obstruktion war die vollständige Entleerung aufgrund ineffektiver Deformierung der Harnblase „sanduhrförmig“ nicht möglich). Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie Diese Gruppe umfasste elf Patienten (sieben Frauen, vier Männer). Die totale Harnblasenkapazität lag mit durchschnittlich 480 ml im Normbereich. Bei neun Patienten (fünf Frauen, vier Männer) war Restharn nachweisbar (Ø 60 ml). Das effektive Miktionsvolumen betrug demnach im Durchschnitt 420 ml. Die mittlere Miktionszeit war mit 1 min und 43 s verlängert, der mittlere Harnfluss war mit 8 ml/s erniedrigt und verlief stakkatoartig. Drei Patienten (zwei Frauen, ein Mann) litten an einer Detrusor-Sphinkter-internus-Dyssynergie, bei acht Patienten (fünf Frauen, drei Männer) war eine Detrusor-Sphinkter-externus-Dyssynergie videografisch nachweisbar.

das mittlere Miktionsvolumen betrug nur 100 ml, der Harnfluss war mit durchschnittlich 12 ml/s vermindert. 15 Patientinnen dieser Gruppe hatten zudem eine Belastungsinkontinenz. Neurogene Detrusorakontraktilität Alle 29 Patienten dieser Gruppe (vier Frauen, 25 Männer) klagten über Pollakisurie, Nykturie, erschwerte Harnblasenentleerung und über große Restharnmengen (Ø 980 ml). Bei sechs Patienten (vier Frauen, zwei Männer) konnte eine Überlaufinkontinenz nachgewiesen werden. Zwei Patientinnen litten zusätzlich an einer Belastungsinkontinenz. Die Entleerung der Harnblase erfolgte ausschließlich mit der Bauchpresse, allerdings unvollständig. Detrusordyskoordination In der zahlenmäßig kleinsten Gruppe (neun Patienten, drei Frauen, sechs Männer) gaben alle eine erschwerte Harnblasenentleerung mit Pollakisurie, Nykturie sowie Restharn an. Die mittlere totale Harnblasenkapazität war normal und lag bei 400 ml. Bei sieben Patienten (eine Frau, sechs Männer) war Restharn nachweisbar (Ø 90 ml). Zwei Patientinnen konnten die Harnblase trotz insuffizienter Detrusorkontraktion mit Hilfe der Bauchpresse vollständig entleeren. Der mittlere Detrusordruck war 38 cm H20, der mittlere Harnfluss war mit 10 ml/s vermindert, die mittlere Miktionszeit war mit 61 s verlängert, das mittlere Miktionsvolumen war aufgrund der Restharnbildung mit 200 ml erniedrigt. Videografisch war eine insuf-

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35

■ ■

30 Anzahl der Patienten

Abb. 3: Urodynamischer Messplatz

BEHANDLUNGSKONZEPT Je nach Typus der Harnblasenfunktionsstörung und sonstigen vorliegenden Begleiterkrankungen kann nach exakter urodynamischer Klassifizierung der Dysfunktionen eine spezielle Therapie eingeleitet werden. Im Zentrum der Behandlung aller Neuropathieformen steht die Verbesserung und Optimierung der Blutzuckereinstellung. Dies ist die bisher einzig gesicherte kausale Therapieform, da man heute davon ausgehen kann, dass zwischen Nervenfunktion und Einstellungsqualität des Diabetes mellitus eine direkte Beziehung besteht [12]. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Internisten, Urologen, Neurologen und ggf. Gynäkologen ist

Frauen Männer

25 20 15 10 5 0

Neurogene Neurogene Neurogene Detrusorhyper- Detrusorhypo- Detrusoraktivität aktivität akontraktilität

Detrusordyskoordination

DetrusorSphinkterDyssynergie

Abb. 4: Typisierung der Harnblasenfunktionsstörungen in fünf Gruppen.

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Gruppe

Typ der Harnblasenfunktionsstörung

I

Neurogene Detrusor-Hyperaktivität

Anzahl der Patienten

% aller Patienten

55

37,2

Altersdurch schnitt (Jahre)

mit und ohne Restharn (RH)

Frauen, Männer

Stresskomponente

58,7

mit RH zw. 50 u. 120 ml

8 Frauen, 2 Männer

2 Frauen

ohne RH

26 Frauen, 19 Männer

7 Frauen

II

Neurogene DetrusorHypoaktivität

44

29,7

65,3

RH zw. 55 u. 600 ml

24 Frauen 20 Männer

15 Frauen

III

Neurogene Detrusorakontrakilität

29

19,6

65,7

RH zw. 700 u. 4000 ml

4 Frauen, 25 Männer

2 Frauen

IV

Detrusordyskoordination

9

6,1

61,2

RH zw. 50 u. 120 ml

3 Frauen, 6 Männer

–

V

Detrusor-SphinkterDyssynergie

11

7,4

53,4

RH zw. 50 u. 150 ml

7 Frauen, 4 Männer

–

Tab. 5: Gruppeneinteilung nach dem urodynamischen Untersuchungsbefund, der Patientenanzahl, dem Altersdurchschnitt, der Restharnmenge und dem Geschlecht der zwischen 1985 und 2000 untersuchten Patienten mit Harnblasenentleerungsstörungen infolge diabetischer Neuropathie (N = 148)

für eine individuelle adäquate Behandlung der diabetischen Neuropathie (physiotherapeutische/medikamentöse/operative Maßnahmen) zwingend erforderlich. Therapie der Wahl bei der neurogenen Detrusorhyperaktivität ist die Gabe von Anticholinergika. Allerdings muss auf Restharnbildung bzw. Vergrößerung der bereits bestehenden Restharnmenge und eine Infektprophylaxe geachtet werden und ggf. ein Einmal-Katheterismus erfolgen. Bei der neurogenen Detrusorhypoaktivität steht eine große Restharnmenge mit chronischen, therapieresistenten Harnwegsinfekten im Vordergrund. Therapie der Wahl in diesem Fall ist die Gabe von Cholinergika sowie Alpharezeptorenblocker zur Steigerung des Detrusortonus bzw. zur Verminderung des Blasenauslasswiderstandes sowie zur Infektprophylaxe. Bei Versagen dieser medikamentösen Behandlung oder bei Vorliegen großer Restharnmengen soll die Harnblasenentleerung durch intermittierenden (Selbst-)Katheterismus durchgeführt werden. Die Therapie der neurogenen Detrusorakontraktilität besteht in intermittierendem Einmal-Katheterismus oder einem permanent liegenden transurethralen bzw. suprapubischen Harnblasenkatheter. Hierdurch kann eine Retonisierung und eventuell Reaktivierung der Detrusorkontraktilität erreicht werden. Wenn erforderlich, ist eine Infektprophylaxe mit Cholinergika zu empfehlen. Bei der bisher noch nicht in der Literatur beschriebenen Detrusordyskoordination gibt es noch kein sicheres Behandlungskonzept. Wir empfehlen in diesem Fall, eine Therapie mit Alphablockern einzuleiten.

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Bei Vorliegen der Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie wird je nach Betroffensein des Muskels behandelt, im Falle des Sphinkter internus mit Alphablockern und im Falle des Sphincter externus mit dem zentral wirksamen Muskelrelaxans Baclofen oder mit einer intrasphinkteren Clostridium botulinum Toxin Typ A-Injektion. Eine Infektprophylaxe ist oft notwendig. DISKUSSION Sowohl über die Pathophysiologie als auch über die Klinik der autonomen bzw. somatischen diabetischen Neuropathie gibt es bis heute keine eindeutigen Kenntnisse, so dass sie nach wie vor von zahlreichen Autoren heftig diskutiert werden. Als gesicherte Grundvoraussetzung für die Entstehung einer diabetischen Neuropathie und als wichtigster ursächlicher Faktor selbst wird das Vorliegen einer länger dauernden Hyperglykämie angesehen. Im folgenden Abschnitt wird nur ein Ausschnitt der früheren Hypothesen bzw. der aktuell möglicherweise in Frage kommenden pathogenetischen Faktoren dargestellt. Vermutet wurde, in Anbetracht der beobachteten Gefäßveränderungen bei Diabetikern i.S. von Mikro- und Makroangiopathien, die häufig Ursache anderweitiger diabetischer Komplikationen wie z.B. Nephropathie oder Retinopathie sind, dass auch die Gefäße der Nerven (Vasa nervorum) geschädigt werden und es so zu Funktionsstörungen der Nerven kommen kann (vaskuläre Hypothese). Die älteren Lehrmeinungen beruhen darauf, dass die Nervenfehlfunktionen auf dem Boden einer Neuritis entstehen, demnach entzündlicher Genese seien. Eine weitere Erklä-

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rungsmöglichkeit ist durch metabolische Faktoren (z.B. Sorbit- und Fructose-Anhäufung in den Schwann’schen Zellen, Störungen des axoplasmatischen Transportes) gegeben (metabolische Hypothese). Die neueren Hypothesen sehen u.a. (auto-) immunologische Faktoren und die freien Sauerstoffradikale als mögliche Ursache für die Entstehung einer diabetischen Neuropathie an [3, Tab. 1]. Zweifellos handelt es sich bei der diabetischen autonomen Neuropathie um eine klinisch sehr bedeutsame Folgeerkrankung des Diabetes mellitus, da sie hinsichtlich einer Risikoabschätzung für Organerkrankungen, der Lebensqualität und der Lebenserwartung einen entscheidenden prognostischen Faktor liefert [13]. Bei autonomer diabetischer Neuropathie können prinzipiell an allen vegetativ innervierten Organen Funktionseinschränkungen messbar sein. Bisher steht das kardiovaskuläre System wohl aufgrund der Hauptursache für die hohe Morbidität und Mortalität bei Diabetikern im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Untersuchungen. Epidemiologische Daten liegen in größerer Zahl nur bei dieser Neuropathieform vor. Nerval bedingte Funktionsstörungen der viszeralen Organe sind nur schwer diagnostisch objektivierbar. Eine Ausnahme stellt die bisher für die Forschung kaum interessante Harnblase dar. Durch die in den vergangenen Jahren entwickelten urodynamischen Untersuchungsmethoden können die verschiedenen Harnblasenfunktionsstörungen jetzt exakter diagnostiziert werden. 1985 konnten bei elf untersuchten Diabetikern – im Gegensatz zu heute – erst zwei Formen der Harnblasenentleerungsstörungen festgestellt werden: ■ Detrusorhyperreflexie, ■ Detrusorhypo- bzw. -areflexie [13]. Die Harnblasenfunktionsstörungen unseres Patientengutes konnte in fünf unterschiedliche Formen unterteilt werden. Die Symptomatik war in fast allen Gruppen sehr ähnlich und bestand in Pollakisurie, Nykturie sowie Restharnbildung. Die zahlenmäßig größte Gruppe war dem Typ der neurogenen Detrusorhyperaktivität zugeordnet. Diese wiederum konnte weiter eingeteilt werden in Patienten mit und ohne Restharnbildung. Dieser Aspekt ist für den entsprechenden Therapieansatz sehr wichtig. Da die klassische Behandlung dieser Form mit Anticholinergika erfolgt, muss hier unbedingt die Restharnbildung berücksichtigt werden und ggf. bei z.B. Vergrößerung der bereits bestehenden Menge und zur Infektprophylaxe mit Einmal-Katheterismus zusätzlich therapiert werden. Die zweitgrößte Gruppe war die der neurogenen Detrusorhypoaktivität. Hier war urodynamisch eine vergrößerte totale, allerdings konsekutiv funktionell kleine Harnblasenkapazität mit großer Restharnbildung nachweisbar.

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Die Therapie dieser Gruppe beinhaltet eine Stimulierung der Detrusormuskulatur bzw. Reduktion des Blasenauslasswiderstandes mit begleitender Infektprophylaxe durch Cholinergika und Alphablocker. Die dritte Gruppe zeigte urodynamisch eine neurogene Detrusorakontraktilität. Die Therapie der Wahl gestaltet sich hier entweder im intermittierenden Einmalkatheterismus oder in einer Dauerharnableitung (transurethral, suprapubisch). Durch dieses Konzept sollen eine Überdehnung der Detrusormuskulatur und somit möglicherweise auftretende Dauerschäden vermieden werden. Zusätzlich kann hiermit einer Harnstauungssniere vorgebeugt werden. Damit kann genügend Zeit gewonnen werden um – ohne Auftreten von Sekundärschäden des Harntraktes – eine Verbesserung bzw. Optimierung der Diabeteseinstellung erzielen zu können. Die zahlenmäßig kleinste Gruppe zeigte eine Detrusordyskoordination mit ineffektiver Miktion. Diese Form der Harnblasenentleerungsstörung wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben. Die Behandlung dieser Gruppe gestaltet sich sehr schwierig, da bis heute aufgrund der noch unklaren Pathophysiologie noch kein exaktes Konzept hinsichtlich des Ansatzpunktes der Therapie bei dieser Störung vorliegt. Ein Therapieversuch mit Alpharezeptorenblockern wird empfohlen. Die fünfte Gruppe war die zahlenmäßig zweitkleinste. Urodynamisch ließ sich eine Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie nachweisen. Hier war mit Hilfe der simultanen Röntgen-Video-Urodynamik eine exakte Lokalisation des Dyssynergismus möglich. Bei der Detrusor-Sphinkterinternus-Dyssynergie ist die Behandlung mit Alpha-Blockern empfehlenswert. Bei der Detrusor-Sphinkter-externus-Dyssynergie ist z.B. eine Behandlung mit dem zentral wirksamen Muskelrelaxans Baclofen zu empfehlen. Eine Infektprophylaxe ist hier aufgrund einer meist auftretenden Restharnbildung obligat. Als Erklärung für die unterschiedlichen Störungsmuster der Harnblasenfunktion infolge einer autonomen diabetischen Neuropathie sind mehrere Faktoren denkbar: ■ unterschiedliche Lokalisation der nervalen Schädigung (zentral, peripher) ■ unterschiedliche Dauer und unterschiedliches Ausmaß der nervalen Schädigung (z.B. neurogene Detrusorhyperaktivität in der Frühphase oder bei nur geringer Nervenschädigung durch supranukleäre Läsion, neurogene Detrusorhypoaktivität in der Spätphase oder bei stärkerer Nervenschädigung) ■ unterschiedliche Beeinträchtigung der parasympathischen/sympathischen Harnblaseninnervation ■ mögliche Kombinationen von Schädigungen der beiden autonomen Anteile

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zusätzlich sekundäre funktionswirksame Veränderungen einer chronischen Schädigung der Harnblasenfunktion (vesikorenale/vesikoureterale Refluxe, Überdehnung der Harnblase) Klinische Zeichen einer Harnblasenfunktionsstörung beim Diabetiker sollten zukünftig unbedingt Anlass sein, eine ausführliche urodynamische Untersuchung durchführen zu lassen. Zur genauen Differenzierung sowie Typisierung der verschiedenen Störungsformen ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Internisten, Urologen, Neurologen und ggf. Gynäkologen dringend erforderlich und anzustreben. Unter Umständen kann eine Erstdiagnose bzw. Frühdiagnose einer autonomen diabetischen Neuropathie gestellt, die Behandlung rechtzeitig eingeleitet und die Prognose somit verbessert werden. Die simultane Röntgen-Video-Urodynamik liefert unerlässliche Informationen hinsichtlich der Gestaltung der individuell adäquaten Therapie der unterschiedlichen Blasenfunktionsstörungstypen. ■

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FÜR DIE VERFASSER: PROF. DR. SCHAHNAZ ALLOUSSI, UROLOGISCHE ABTEILUNG, KLINIKUM NEUNKIRCHEN, AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER UNIVERSITÄT DES SAARLANDES, BRUNNENSTRASSE 20, 66538 NEUNKIRCHEN. GERMANY

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Geriatrische Versorgung / Provision of Geriatric Care

Dementia patients in nursing homes A. WELZ-BARTH1, I. FÜSGEN2 1 Professorship

of geriatrics at the University of Witten/Herdecke, Clinic for Geriatric Rehabilitation at the Geriatric Clinic St. Antonius Hospital Wuppertal, Germany 2 Medical Director of the Geriatric Clinic St. Antonius, Professorship of geriatrics at the University of Witten/Herdecke, Germany

Summary According to epidemiological surveys, the age-related illness of dementia affects up to 70 % of residents in nursing homes. This study was carried out in two in-patient nursing institutions with a total of 613 residents. The patients studied had a dementia disease pattern in addition to incontinence as a distinct functional deficit. Main focus was put on a descriptive collection of data according to etiological allocation, care level, care and therapeutic structures as well as medication – in order to establish comorbidity. In 297 of the 613 residents concurrent dementia and incontinence were found (48 %). These residents nearly all belonged to care levels II and III; severity of dementia was moderate or serious in 82 % of the cases. However, most of the patients were neither correctly allocated etiologically, nor were they treated adequately. This also applies to incontinence, which was diagnosed only in 2 % and specifically treated in 5 % of cases. In 43 % double incontinence was found, whereby the medical care of fecal incontinence and also of chronic constipation were questionable as well. The medication for comorbidity was inadequate and not relevant for the actual indication. The same was true for the use of psychopharmaceuticals in the subgroups. The existing data indicate deficient care structures and the need to reconsider the strategies for improvement of medical quality in the care of nursing home residents with dementia and incontinence. Key words Comorbidity – medication – demographic development – care sector research

Zusammenfassung Demente Patienten im Pflegeheim: Das altersabhängige Krankheitsbild der Demenz trifft nach epidemiologischen Erhebungen inzwischen bis zu 70 % der Pflegeheimbewohner. In der Untersuchung an zwei Einrichtungen der stationären Altenhilfe mit insgesamt 613 Bewohnern wurden Patienten mit dementiellen Krankheitsbildern und gleichzeitig bestehender Inkontinenz, als ebenfalls ausgeprägtes funktionelles Defizit in der stationären Versorgung untersucht. Im Hauptfokus stand die deskriptive Datenerfassung unter den Gesichtspunkten ätiologische Zuordnung, Schweregraderfassung, Versorgungs- und Behandlungsstrukturen, sowie die Medikation unter dem Aspekt der Co-Morbidität. Von den 613 Bewohnern hatten insgesamt 297 Bewohner eine gleichzeitig bestehende Demenz und Inkontinenz (48 %). Dieses Bewohnerklientel befand sich in fast 80 % in Pflegestufe II und III, der Ausprägungsgrad der Demenz hier in 82 % mittel und schwer. Jedoch waren die meisten Patienten weder ätiologisch korrekt zugeordnet noch wurden sie hinreichend behandelt. Dies betrifft ebenfalls die Inkontinenz, die nur in 2 % diagnostisch eingeordnet wurde und in nur 5 % spezifisch behandelt wurde. Bei 43 % lag eine Doppelinkontinenz vor, wobei im Bereich der Stuhlinkontinenz und auch bei Vorliegen einer chronischen Obstipation die medizinische Versorgung ebenfalls fragwürdig war. Auch die medikamentöse Versorgung bei entsprechender CoMorbidität war indikationsunspezifisch und inadäquat, was sich auch im Rahmen der Subgruppenanalyse im Ein-

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satz von Psychopharmaka widerspiegelt. Aus den vorliegenden Daten ergeben sich medizinisch unzureichende Versorgungsstrukturen. Sie implizieren, dass es notwendig ist, über Strategien zur Steigerung der medizinischen Qualität in der Behandlung dementer, inkontinenter Altenheimbewohner nachzudenken. Schlüsselwörter Co-Morbidität – Medikation – demographische Entwicklung – Versorgungsforschung

The age-related illness of dementia is becoming increasingly important in German society due to the rapidly rising number of senior citizens. This fact has an impact on diagnostics, therapy and care. Dementia patients at an advanced stage often require more intensive help than can be provided at home and thus need in-patient institutional care [3, 4, 33]. According to recent documentation up to 70 % of residents in nursing homes are affected by dementia disease patterns [7]. This has implications for two important problem areas: how can training, structure and routines help relieve the heavy psychological and physical strain these patients put on the nursing staff? And how can the needs of patients with dementia effectively be met? In this context the medical care is often questioned and medical problems related to functional deficits become increasingly important. The latter also entail an even heavier work load for the nursing staff. The present study aims at establishing the situation for dementia patients in nursing homes regarding medical care, in view of functional deficits important to the nursing situation, such as incontinence and chronic constipation. METHODS These questions were assessed in two larger institutions with stationary geriatric care in Wuppertal and Velbert (Germany). The institution in Wuppertal (358 patients) was chosen for its urban surroundings and the institution in Velbert (255 patients) as an example of a more rural environment. The sizes of the two institutions match well, and structure, patient type, ward size and residential groups as well as qualifications and number of personnel are all comparable. 513 residents were examined. Of these, 297 residents had documented dementia with concurrent incontinence and could be classified as a subgroup and evaluated according to the structure described below. The data were recorded and assessed using a standardized questionnaire comprising information on sex, age, BMI (Body-Mass-Index), affiliation with the institution, level of care, functional disorders – also biographical factors extracted from previous medical history – as well as a short interview with the personnel. Regarding the questions on dementia and incontinence, the severity, etiological allocation and the therapeutical con-

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cept for the dementia were extracted from the documentation. For incontinence the specific type of urinary and/or fecal incontinence was determined as well as the duration of the disorder, how the patient was supplied with medical devices, as well as the question of a specific therapy. In addition to these complexes which were the main focus of the study, comorbidity relative to present diagnostics and medication according to ATC-classification were identified [32, 24]. All statistical parameters were analyzed using SPSS 1.0 and SAS 8.2, including Wilcoxon and Chi2-tests and significance levels. The statistical evaluation was promoted by a supporting body of the German Geriatric Society (Förderkreis der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie). RESULTS In total, the data for 297 residents from the two institutions were evaluated on completion of the study (Wuppertal 150 and Velbert 147). These patients had dementia and at the same time a variable degree of incontinence (48 %). The residents had on average lived 40.6 months in the institutions and the mean age was 85 years. 82 % of the subjects were female, the rest male. When grouping the residents into level of care groups, 4 % had no level of care, 20 % level I, 52 % level II and 25 % needed level III care (Tab. 1). More than half the subjects had hearing or vision deficits. The average BMI was 23.19, and 12 % of the patients had a BMI under 17. Total of 613 residents Dementia/incontinence

297 = 48 %

Age

85 years (mean)

Sex

82 % female / 18 % male

Time of residence in inst. 3 years 4 months on aver. Care level

20 % I, 52 % II, 24 % III

BMI

23 [12 % BMI < 17]

Comorbidity

3 additional illnesses, 49 % more than 3 diagnoses

Tab. 1: Characteristics of the residents.

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nistered low potency neuroleptics, 18 % atypical neuroleptics (atypics), 22 % high potency Etiol. 26 % 26 % 20 % 28 % 2 % diagnosed form and 17 % were administered medium potency attribution none Alz.D. Vasc.D. Mixed of incontinence neuroleptics (see Fig. 3). The continued subgroup analysis and the Level of 18 % 43 % 39 % 43 % double attempt to establish causality and significance severity light medium serious incontinence also revealed a rather heterogeneous picture. Spec. med. 10 % 5 % special medication As such, no significant correlation could be esTab. 2: Characteristics of dementia / incontinence. tablished, neither between the level of care and the drug dosing practice nor between the seIn respect of the present dementia the following results verity of dementia and the corresponding administration of were recorded: psychopharmaceuticals; nor could a drug-dependency of The classification of severity in slight, moderate and se- incontinence – e.g. side effects – be demonstrated. vere gave the following profile: In only 2 % of the cases had the determined incontinen18 % had slight dementia, 43 % a moderate form and ce been grouped and given an correct etiological attribu39 % severe dementia (Tab. 2). tion. In 43 % the present urinary incontinence was combiAn etiological approach was not relevant in one quarter ned with fecal incontinence to a double incontinence. On of the cases. In the rest, 26 % were diagnosed with Alzhei- inquiry, 70 % of these cases were said to originate from mer-dementia, 20 % with a vascular dementia and in 28 % chronic constipation with varying emptying patterns and a mixed form was described. In spite of the fact that 60 % also from episodes with diarrhoea and permanent problems of the patients with dementia had a slight to moderate keeping clean of stool. form, only 10 % received a specific anti-dementia therapy – This information could all be extracted from the nursing regardless of the severity of the condition. documentation. No case was followed by a differentiated With regard to co- or multimorbidity, the subjects had diagnosis or specific drug treatment although 38 % were an average of another 2.5 illnesses, whereas 49 % had given laxatives, yet without clear correlation. more than three diagnoses. On specification, the incidenWith respect to urinary incontinence, 14 out of 297 ince of the diseases was normal for this age group (Fig. 1). continent residents received specific drug treatment, as In terms of comorbidity these disorders are seldom re- shown in the illustration (Fig. 2). Looking at the provision flected in the medication. The medication according to the of medical devices, 2 % are not provided with any products, ATC-classification (Fig. 2) showed no significant correla- 72 % are given open diapers, 23 % closed diapers (e.g. tion with the corresponding group of diagnoses. Likewise pants) and 6 % use a permanent catheter (Fig. 4). The resinoticeable was the fact that in 12 % attention was drawn to dents with double incontinence are all found at care level “questionable” combinations of diagnoses and the corres- III, however without consequences for the provision of ponding medication/lack of it. Examples are three cardio- medical devices. vascular drugs but no corresponding diagnosis; use of DISCUSSION aerosol dosing unit without pneumonic illness; continuaInvestigations in nursing homes [11, 20, 29] and involtion of anti-dementive medication in the severely immobivement in geriatric subjects such as dementia, incontinenle, comatose patients in care level III. Malnutrition was noted only in 2 % of the cases; 12 % of ce and other important functional deficits, seen from a the subjects had, however, a BMI below 17 and 5 % were nursing point of view, find the patient at the crossroads between different structures of care, medication, research, sogiven nutritional supplements. 69 % of the residents with dementia were administered ciety’s ethical view and recent health economicsl discuspsychopharmaceuticals. Each of the substance groups con- sions [12, 14, 23, 25, 26]. This is especially true for pasidered separately, show that 36 % received sedatives, 42 % tients with dementia and the stated functional deficits who neuroleptic medication, 13 % antidepressives (Fig. 3), whe- permanently live in nursing homes. Broken down into the different care structures in which reby correlation with the severity of dementia or correlation with behavioral disorders, distress etc., could not be the elderly patient with dementia and the mentioned functional deficits lives, these concerns illustrate the many asestablished. Moreover, for residents who received antidementia pects of the problems and shortcomings to be addressed. The approach of this study was to describe the present drugs, the medication was not related to the form or severity of dementia, cognitive or behavioral irregularities. In the situation in a clearly defined constellation in order to essubgroup analysis of dementia residents, 43 % were admi- tablish operational goals. Dementia

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Incontinence

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Med. without evident effect

Malnutrition 2

3

Gastrointestinal disorder

16

Nutritional supplement

5

Urogenital disorder

17

Pulmonary medication

5

Other disorders

18

No info

19

Other medication

Pulmonal disorder Diabetes

Laxatives

21

Neurologic disorder

Analgesics

35

Muscle/skeleton disorders

Psychopharmaceuticals

38

Cardiovascular disorder

83 0 20 40 60 80 100 ■ Acc. to frequency / multipl. occ. possible

Diuretic drugs

13 24 38 45 69 76

0 20 40 60 80 100 ■ Acc. to frequency / multipl. occ. possible

Fig. 1: Diagnoses (in %).

Fig. 2: Medication (in %).

Over the past years nursing has experienced a structural change caused by the changes in the economical requirements for health care. The result is a larger number of patients with multimorbidity and gerontopsychiatric conditions in need of intensive care, and an increase in dementia resulting from the general demographic change [9, 11, 25]. In addition to this we find budget cutbacks, restructuring and a varying degree of qualifications amongst nursing personnel. Against this background the conclusions of the “Quality report” reached by the MDS (the Association of Health Insurance Companies’ medical service) at the end of 2004 [26] are not surprising The report states that neither the gerontopsychiatric provisions, continence provisions nor decubitus prophylaxis, nutrition- or fluid feeding were adequately organized. Considering further the provision of medical care for this group of patients, where it is pointed out in many studies [1, 2, 13, 21] that these geriatric areas are regarded as taboo by society and thus suffer from inadequate diagnosis and poor therapy, often carried out after insufficient instruction, the results of the study are understandable [16]. Studies of drug therapy strategies in homes for the elderly, carried out by the KV and Health Insurance Companies [7], suggest a possible supply deficit in this area. Furthermore, considering information gathered in 2002 and in 2005 about the use of psychopharmaceuticals in nursing homes (e.g. 40 % of neuroleptics are used in nursing homes and only 7 % without nursing support) questions concerning the use of drugs according to specific indications will naturally arise [8, 10, 18, 19]. Hopefully, the study will also create an opportunity for further discussion of such questions. However, research also often neglects the patient with dementia. The research focuses on fundamental areas and ignores the care sector. How often do you find guidelines for treatment of dementia, diagnostics and therapeutic concept “translated” into daily life routine [16, 17]?

In this context research on provision of care and the implementation of knowledge would be highly interesting areas to study. Demographic change and the considerable cost relevance of the provision of patients with dementia, especially in the group of over 85-year-olds [5], has ignited a sociopolitical discussion and given us a general framework that needs to be sounded out. We now have the 4th “Age report” (Altersbericht) 2003, all political parties give their views on prevention, rehabilitation and permanent care. Also the “Family report” (Familienbericht) 2005 focuses on dementia – the question is, how relevant is this for the actual care structures [4, 5]? The present results provide material for further discussion. Like the SÄVIP study and other surveys on care structures in nursing homes [11] this study presents similar data. Nearly half of the residents have a form of dementia (48 %) and urinary incontinence at the same time. 80 % of the dementia patients are moderately to severely incontinent and among the incontinent 43 % have both urinary and fecal incontinence. Empirically recorded average values for homes in Germany indicate that almost 2/3 of the residents are affected by dementia. Apart from the activating care carried out by the nurses, partly with reality oriented content, no treatment of dementia – such as ergotheraphy or similar – is carried out. As few as 10 % of the residents received a specific antidementia therapy, regardless of severity and type of dementia. This was in spite of the fact that 60 % of the dementia patients had a slight to moderate type. Furthermore, some patients with severe conditions, coma conditions and care level III were given antidementics in spite of the results not being evaluated and the responsible doctor not involved. This complies with results in studies of the care structures in nursing homes. The attitude toward the provision of psychopharmaceuticals is similar [22, 28]. 36 % were given sedatives, 42 % neuroleptics and 13 % antidepressives. An explanation of the prescription practice could not be found in the documentation components. Level of se-

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42 %

In detail:

43 % double incontinence

72 %

Low potency 43 %

Med. potency 17 % 36 %

23 % High potency 22 %

14 % Atypics 18 % Antidepressives

Seditatives

Neuroleptics

6%

2% No product given

Opendiapers

Pants

Perman. Cath.

Fig. 3: Proportion of psychopharmaceuticals in %

Fig. 4: Use of incontinence care products (%)

verity, cognitive conditions, and disorders in behavior or disposition were not correlated with the prescription practice. The prescription of neuroleptics – atypics in low or high potency forms – was also not logical. Furthermore, patients were found to receive several different kinds at the same time. In view of the provision by doctors, the results were clearly disillusioning [28, 30]. The incontinence symptom complex – which is generally made taboo, together with dementia – represents a functional deficit putting an additional strain on nursing staff. Here as well, only 2 % of the cases were etiologically assigned to a form of incontinence, which could then have led to a form of therapy. In 43 % double incontinence with fecal incontinence was found. On inquiry the causes were described as 70 % chronic constipation and the emptying pattern as episodes of diarrhoea or problems keeping clean of stool and also lack of bowel movement for several days. Without explanation from the GP 38 % were prescribed laxatives of different kinds. Fortunately, the nursing staff did toilet training with some patients and measures for preventing incontinence were found. Permanent catheters were used in 6 %. Other studies in nursing institutions record a significantly higher number [33]. The analysis of comorbidity and the use of drugs in that context show no logical correlation. Diagnosis and medication do not agree at all in 12 % of cases. Malnutrition was found in only 2 % of the cases. An assessment of malnutrition was not found. Based on the recorded data and analysis of the subgroups, one can postulate that patients with dementia in nursing institutions, because of their care intensive functional disorders and profile of comorbidity, are insufficiently medicated and that the care given is not relevant for the actual indication. Similar results were found in studies carried out on larger patient groups in 2002 and 2005 [31, 11]. The present results are important for the medical care structure in nursing institutions. The actual situation as well as other reasons for the inadequate medical services in nursing homes has been described in other studies [10, 11, 17]. The seriousness of the problem demands ade-

quate consideration, particularly with regard to the demographic development in Germany, economical issues and the conception of future care structures. This opens up a considerable research field, both in terms of medical provision and in order to clarify whether the 9000 nursing homes will be given the opportunity to carry out suggested guidelines as well as a number of concepts concerning dementia and incontinence. This could lead to research in terms of finding a way of making medical care and attendance in nursing institutions both possible and desirable.

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CONCLUSIONS Based on the data recorded and the analysis of subgroups, it can be postulated that patients with dementia in nursing institutions, because of their care intensive functional disorders and profile of comorbidity, are insufficiently medicated and that the care given is not relevant for the actual indication. The seriousness of the problem demands adequate consideration, particularly with regard to the demographic development in Germany, economical issues and the conception of future care structures for geriatric patients. At different levels, this could imply: ■ Increased collection of data relating to structures of medical and health care provision – on both geographical and sectorial level. Relaunch of research in the care sector (epidemiology, quality of care, sociomedical aspects, public health, outcomes, health economics, ethics) ■ Facilitation of integrated care structures in nursing institutions through abolition of discipline and care level segregation as well as prevention of interface problems. ■ Securing interdisciplinary care as well as medical competence in the care. ■ At a political level the intended integrative care structures for the chronically ill must be implemented. Here: dementia patients, characterized by multimorbidity and arduous care, a group showing distinctive increase in prevalence and economic burden.

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CORRESPONDENCE TO: PD DR. MED. A. WELZ-BARTH, DEPARTMENT OF GERIATRIC MEDICINE, UNIVERSITY OF WITTEN / HERDECKE, CARNAPER STRASSE 60, 42283 WUPPERTAL. GERMANY E-MAIL: [email protected]

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Übersicht / Review

Antimuscarinic drugs for the treatment of overactive bladder: are they really all the same? – A comparative review of data pertaining to pharmacological and physiological aspects A. WIEDEMANN1, P. A. SCHWANTES2 1Department 2BioMedical

of Urology, Ev. Krankenhaus Witten an der Ruhr, Witten, Germany Services, Geisfeld, Germany

Summary Worldwide, muscarinic antagonists are the mainstay of pharmacotherapy for the symptoms of overactive bladder. Although all currently available drugs are almost comparable with regard to their clinical efficacy, variations in the chemical structure, metabolism and receptor-ligand behaviour influence their specific side-effect profile. Therefore, the purpose of this paper is to identify and compare these pharmacological and physicochemical properties of the different antimuscarinics pertaining to their tolerance potential in relevant patient populations. Awareness of these subtle differences can help the physician to determine which of the available drugs might offer practical advantages and/or disadvantages over the others for an individual patient. Key words antimuscarinic drugs – OAB – chemistry – metabolism – drug-drug interactions – muscarinic receptors – central nervous system

Zusammenfassung Anticholinergika zur Behandlung der überaktiven Blase: wirklich eines wie das andere? Ein vergleichender Überblick zu pharmakologischen und physiologischen Aspekten: Muskarinrezeptor-Antagonisten gelten weltweit als Eckpfeiler der pharmakologischen Therapie bei überaktiver Blase (engl. overactive bladder). Obgleich die klinische Effektivität der heute verfügbaren Antimuskarinika nachweislich weitgehend vergleichbar ist, unterscheiden sie sich hinsichtlich ihrer chemischen Struktur, ihres Metabolismus und Rezeptorbindungsverhaltens deutlich voneinander. Hierdurch ergeben sich für die einzelnen Wirkstoffe unterschiedliche, charakteristische Nebenwirkungsprofile. Diese pharmakologischen und physiologischen Eigenschaften der Wirkstoffe zu identifizieren und hinsichtlich ihrer Toleranzeigenschaften in Bezug auf das Therapie-relevante Patientengut zu bewerten, war das Ziel unserer Arbeit. Für den gezielten Einsatz eines der verfügbaren Medikamente in der Praxis ist es wichtig, die spezifischen Eigenschaften eines Wirkstoffes zu kennen, um die für den Patienten mit seiner individuellen Anamnese effektivste und verträglichste Therapie zu gewährleisten. Schlüsselworte Antimuskarinika – überaktive Blase (OAB) – chemische Struktur – Metabolismus – Arzneimittelinteraktionen – Muskarinrezeptoren – ZNS-Einflüsse

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The micturition reflex consists of a urine filling or storage phase which continues until afferent nerve activation signals that the bladder is sufficiently full. This is followed by an emptying phase with the controlled firing of parasympathetic efferent nerves to contract detrusor smooth muscle to initiate voiding [7, 10, 28, 51, 52]. Muscarinic receptors, which play a crucial role in detrusor muscle contraction and bladder emptying, are abundant in the human bladder [45, 46, 89]. Impaired bladder control is a frequent problem. In individuals with no detectable neurological lesions, loss of bladder control appears to be specifically related to inadequate activation of the orbitofrontal cortex, an area known to be crucial to voluntary bladder control [52]. It is not known whether the characteristic symptoms of overactive bladder (OAB)* result from increased bladder contractile activity during the storage phase and/or from increased sensitivity of the afferent limb of micturition. Nevertheless, it is well established that the synaptic release of acetylcholine (ACh) from activated parasympathetic nerves and subsequent binding of ACh to muscarinic (M) receptors is the central mechanism in normal voiding contractions as well as in involuntary bladder contractions [5, 7, 8, 32, 36, 62, 135]. Antimuscarinics (muscarinic receptor antagonists) are competitive antagonists that reversibly block post-synaptic excitatory muscarinic receptors (M2/M3). They exert their favourable effects on detrusor muscle mainly during the storage phase when there is normally no excitatory parasympathetic input to the lower urinary tract; they thereby abolish or reduce detrusor muscle contractility, increase bladder capacity and in turn, improve the primary clinical symptoms of OAB [5, 7, 8, 31, 32, 36, 59, 62]. With the OAB-specific antimuscarinics, urge incontinence episodes usually decrease by 70 to 75 %, micturition frequency may decrease by 20 to 30 %,, and the volume voided may increase by 10 to 20 %, [135]. Since antimuscarinics are usually competitive antagonists, their effects should theoretically be lower when there is a massive release of ACh such as that which occurs during micturition [5, 8]. Treatment of OAB with anticholinergics is therefore logical and rational, and these drugs are regarded as the cornerstone of OAB pharmacotherapy [5, 7, 36, 62, 107]. The ideal antimuscarinic agent for treatment of OAB would be one that: (1) is 100 %, bladder selective, i.e. does not affect muscarinic receptors in other organ systems; (2) eliminates bladder overactivity without impairing normal micturition; (3) lacks drug-drug interactions; (4) is extremely safe and tolerable; and (5) is easy to administer. However, this prototype drug has yet to be developed. Although *The term overactive bladder (OAB) is used in this article according to the recommendations of the International Continence Society (ICS) [2. 3. 120. 133]

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the different antimuscarinic agents have been extensively studied, their exact mechanisms of action are not completely understood. Recent investigations and ongoing research appear to offer new potential targets for pharmacological intervention with antimuscarinics, which must be carefully evaluated. However, the clinical efficacy of the currently available antimuscarinics is well established and the different agents are comparable [7, 135]. The main problem with antimuscarinics is that none of these drugs selectively targets only the muscarinic receptors in the bladder: they are not tissue specific. By virtue of their mechanism of action, antimuscarinics commonly interact with muscarinic receptors throughout the body, thereby affecting a variety of physiological functions. The relatively common and well-known peripheral side effects of antimuscarinics diminish the tolerability and usefulness of these drugs [7, 31, 107, 135]. Most of these side effects (dry mouth, constipation, etc.) are mild, tolerable and/or easy to treat. However, certain antimuscarinics can cause more complex adverse effects such as blurred vision, cognitive impairment and cardiovascular disorders. The latter are a major limitation of existing antimuscarinics because they are more difficult to recognise and treat. Elderly patients, who comprise the predominant proportion of the relevant patient population, are the most susceptible [69, 70, 80, 137]. Antimuscarinic side effects frequently force patients to discontinue treatment, leaving their OAB symptoms unmanaged. OAB is a common yet disabling condition with a considerable negative impact on the patient’s quality of life, quality of sleep and mental health [72, 87, 128, 136, 137]. OAB affects more than 50 million people in the developed world [7]; its socioeconomic impact is therefore profound [56, 72, 87, 107, 136-138]. Although OAB can affect anyone at any age, the prevalence of the disease tends to increase with age, irrespective of gender: 30–60 %, of patients are over 65 years of age [13, 55, 72, 97, 107, 135-138]. In view of the changing age structure of the population, the importance of OAB and of suitable (pharmaco)therapies are becoming more and more relevant. Any drug used to treat the geriatric patient must be very sensitive: numerous non-urinary pathological, anatomical, physiological and pharmacological factors contribute to the development of OAB [137]. Many factors outside the lower urinary tract may also affect the feasibility and efficacy of OAB therapy. Consequently, a sound knowledge of physiological and pathological processes in the bladder, of the physicochemical and pharmacokinetic properties of the relevant antimuscarinics, and of differences in receptor-ligand behaviour can help the physician to determine which of the available drugs might offer advantages over the others for an individual patient with the objective of designing an individualised, well tolerated and most effective treatment plan.

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METHODS Computerised library systems such as Medline, BIOSIS and EMBASE were analysed regarding data on the chemical structure, metabolism and receptor-ligand behaviour of the antimuscarinic drugs currently used for OAB. We carefully considered excluding data on clinical efficacy studies because such data have already been reviewed and evaluated extensively, thereby confirming the comparable clinical efficacy of these drugs. Moreover, due to their design, studies on efficacy are mostly unsuited for the assessment of pharmacological and specific safety questions.

4 highly lipophilic 3 2 1 0 logPoct -1 poorly lipophilic

STRUCTURAL DIFFERENCES BETWEEN ANTICHOLINERGICS Basic drug chemistry The currently available antimuscarinics can generally be typed as either tertiary or quaternary amines, i.e. as ammonia derivatives created by substitution of three or four hydrogen atoms with alkyl or aryl groups [7, 36, 53, 56, 62]. A tertiary amine has three substitutions, a quaternary amine has four. Like the naturally-occurring alkaloids atropine and hyoscine, the older antimuscarinic drugs oxybutynin chloride, propiverine hydrochloride and tolterodine tartrate, and the novel antimuscarinics darifenacin and solifenacin are tertiary amines, whereas the antimuscarinics propantheline bromide and trospium chloride are quaternary amines [7, 53]. These differences in molecular structure give rise to physicochemical and pharmacokinetic differences. Generally, tertiary amines are highly lipophilic molecules that can easily penetrate cell membranes [7, 53] (Fig. 1). Lipophilia promotes absorption of these compounds from the gut. Theoretically, it may also enable them to cross the bloodbrain barrier (BBB) by passive permeation, which could lead to central nervous system (CNS) side effects. In quaternary ammonium compounds, the replacement of four hydrogen atoms with alkyl or aryl groups confers a positive charge to the molecules and makes them highly hydrophilic, thus decreasing their ability to cross cell membranes by diffusion. Consequently, trospium chloride, as a quaternary amine, has a relatively low and slow rate of intestinal absorption and a highly restricted ability to passively penetrate through lipid cell membranes [7, 53]. FUNCTIONAL DIFFERENCES BETWEEN ANTICHOLINERGICS Metabolism and drug interactions Extensive first-pass metabolism following oral administration is another parameter by which the currently used antimuscarinic drugs can be compared and differentiated [53]. All tertiary amines used to treat OAB are metabolised by the hepatic cytochrome P450 system into active and/or inactive metabolites (Table 1). The most commonly involved P450

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-2 Trospium chloride

Tolterodine

Darifenacin

S-Oxybutynin

log P: n-octanol/buffer partition coefficients as degree of lipophilicity. log P-values: tolterodine 1.83 [106], S-oxybutynin 3.33 [86], darifenacin 2.7 [30], trospium chloride –1.22 [43] Optimal brain uptake can be expected for compounds: 0 < logPoct < 3 [132]

Fig. 1: Lipophilicity of antimuscarinics.

enzymes are CYP2D6 and CYP3A4. In the case of oxybutynin, tolterodine, propiverine and darifenacin, a number of inactive metabolites as well as major active metabolites with a pharmacological profile similar to that of the parent compound are formed [1, 25, 26, 57, 64, 73, 96, 100, 125, 134]. It is therefore reasonable to assume that the clinical efficacy of these drugs is to a large extent due to the metabolites. Metabolic conversion increases the risk of drug-drug interactions and results in reduced (enzyme induction) or increased (enzyme inhibition, substrate competition) plasma concentrations of the antimuscarinic and/or interacting drug [7]. In contrast, trospium chloride, a quaternary amine, does not undergo biotransformation during absorption or firstpass hepatic extraction or extensive metabolism [43, 53]. Approximately 9–10 %, of the oral trospium dose is absorbed, and approximately 70–80 %, of the absorbed fraction is excreted in unchanged form via the urine within 48 h [43, 111, 112]. In vitro studies indicate that metabolism of trospium is minor, and that no active metabolites are produced [43, 81– 83]. In clinically relevant doses, the drug is not degraded by human esterases in serum or plasma [81]. Trospium chloride is remarkably resistant to human cytochrome P450-induced metabolism [82, 83]. Consequently, the pharmacologically active drug is present in human urine and it may have local effects in the bladder during the storage phase in addition to its systemic effects. In a recent study, human urine collected from two volunteers who had taken clinically relevant oral doses of trospium, tolterodine and oxybutynin, respectively, for 5 days was instilled into the bladders of rats [76, 77]. The investigators found that trospium prevented carbachol-induced reduction of bladder capacity and inter-contraction intervals,

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but oxybutynin or tolterodine did not. None of the drugs led to a change in maximum voiding pressure or pressure thresholds. These data suggest that if pharmacologically relevant doses of antimuscarinic drugs or their active metabolite(s) are excreted via the urine following oral administration, then these agents might be able to suppress bladder overactivity by locally inhibiting muscarinic receptors in the urothelium and/or suburothelial sensory structures [77]. Although metabolism of trospium by the cytochrome P450 system is negligible, the drug may theoretically affect the activity of these important rate-limiting drug-metabolising enzymes, giving rise to metabolic drug-drug interactions. Metabolic interactions may occur with drugs that share the same metabolic pathway, e.g. the same cytochrome P450 isoenzymes, and they may occur with drugs that are not substrates for a given enzyme but increase or inhibit its activity. This may lead to a corresponding increase or decrease in the serum concentration of the parent drug. The intensity of anticholinergic effects and side effects varies depending on the type of metabolite formed (active or inactive). In the case of the highly metabolised amines oxybutynin, tolterodine, propiverine and darifenacin, potential metabolic interactions with a number of drugs that interfere with these enzymes cannot be excluded. In the case of darifenacin, concomitant use of CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole and erythromycin increases the bioavailability of darifenacin from 15–25 %, to approximately 100 %, and 97 %, respectively [73]. An interaction potential also exists for tolterodine and potent inhibitors of this isoenzyme in patients with deficient CYP2D6 activity [25]. In vitro data on the inhibitory effect of trospium on the activity of the seven most important human cytochrome P450 isoenzymes in human liver microsomes showed that trospium inhibited CYP2D6 enzymes, but

only at concentrations three times higher than the maximum plasma drug concentration after standard oral dosage in humans [11]. CYP2D6 is responsible for metabolising a number of drugs, including tricyclic antidepressants and some antipsychotics and beta-adrenoceptor antagonists. Inhibition of this enzyme can potentially cause drug interactions, particularly in elderly patients who generally have an increased frequency of co-medications. However, the risk of such interactions with trospium in therapeutic practice does not seem to be relevant. Affinity of antimuscarinics to muscarinic receptor subtypes Muscarinic receptors are found in three locations in the human urinary bladder: detrusor muscle, mucosa and presynaptic regions.

Detrusor muscle muscarinic receptors Radioligand binding, molecular, immunological and functional studies consistently indicate that the majority of M2 receptors (~71 %,) and smaller populations of M3 (~22 %,) and M1 (~7 %,) receptors are present in the human detrusor [46, 61, 89]. Molecular studies also detected a small population of M5 receptors in the bladder [89]. Although it is generally accepted that the M3 receptor subtype mainly mediates cholinergic activation of the normal human urinary bladder, this fact is again currently under debate [108]. However, functional experiments in M3 knockout mice [94] and in isolated human detrusor strips [34, 47] have indicated that the M3 receptor probably has a greater impact on normal micturition contraction than the M2 receptor. The M3 receptor is thought to cause direct detrusor smooth muscle contractions by a mechanism that relies on the entry of extracellular calcium through L-type channels and activation of a rho kinase Drug Tertiary QuaterMetabo- Active Metabolic Active [110] (Fig. 2). Inversely, actistructure nary lising metadrug-drug compound vation of the dominant M2 structure enzyme bolites interactions (urine) receptor during micturition Oxybutynin involves inhibition of the [1, 53, 64, 96] X CYP3A4 Yes Yes Very low sympathetically evoked (via Tolterodine X CYP2D6 Yes Yes M4 > M2 > M3

Hippocampus

M1 > M4 > M2 > M5 > M3 (the only brain region where all subtypes are represented)

Basal forebrain

M2 > M3

Thalamus

M2 > M3 > M1 > M4

Striatum

M4 > M1 > M2 > M3

Substantia nigra

M5

Brainstem, cranial nerves

M2 > M4

Table 3: Distribution of muscarinic receptor subtypes in the CNS [54].

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lecular charge than quaternary amines. Theoretically, tertiary amines such as atropine, tolterodine, oxybutynin, propiverine, darifenacin and solifenacin should be able to pass into the brain, depending on their individual physicochemical properties. In contrast, the quaternary amines, which are more water soluble (less lipophilic) and highly charged, should not be able to diffuse across the BBB. Besides negligible passive membrane permeability, active transport proteins (ABC carrier and organic anion/cation transporters) act as a limiting factor for drug entry into the CNS [12, 41, 48, 127]. The questions of which kind of membrane transporters and to what extent function as a primary barrier for BBB penetration by OAB drugs are currently object of intensive research. Darifenacin was shown to be a probable substrate for the ATP-driven P-glycoprotein efflux transporter in vitro [115]. The predominant location of this ABC (MDR1)-carrier is in the luminal membrane of the brain capillaries. However, data to immunohistochemical binding and to net transport are not yet available. Another factor to consider is that normal ageing and many (brain) diseases such as Alzheimer’s disease, brain tumour, stroke or multiple sclerosis and type 2 diabetes impair the functionality and integrity of the BBB. This impairment may allow a relative increase in the penetration of anticholinergic drugs into the brain, thereby enhancing the risk of CNS adverse events, especially in the susceptible elderly patient population. CNS dysfunction may manifest itself as changes in memory, sleep disorders, hallucinations, confusion and delirium. Several case reports described such relevant cognitive and other neuropsychological adverse events during anticholinergic therapy. Oxybutynin led to: CNS manifestations such as cognitive impairment [63, 67] and changes in CNS electrical activity in healthy volunteers [104]; psychosis, hallucinations, confusion, impaired concentration and orientation in young and elderly patients with or without pre-existing cognitive impairment [42, 66]; and drowsiness and sleep disorders in children and elderly patients [131]. Tolterodine caused dizziness, sleepiness and nervousness [9, 113]; recent case reports also described memory impairment [126, 140], hallucinations [126, 139] and delirium [44] in elderly patients. Many of these neuropsychological events have been included in the Summary of Product Characteristics (SPC) for the relevant drugs. Three case reports described new occurrences and worsening of Parkinsonism induced by propiverine hydrochloride [121]. Darifenacin has not caused CNS effects in several clinical studies [68, 71, 85, 148], but rare cases of dizziness, sleeplessness, somnolence and impaired cognitive function are listed in the SPC. Much investigation is still required to better understand the complex processes involved in this sensitive disorder.

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Several physiological studies have already been performed to evaluate whether the various antimuscarinics used for treatment of OAB produce changes in brainwave activity. Quantitative electroencephalography (qEEG) was used as a physiological measure of sedation to evaluate the CNS effects of trospium chloride and oxybutynin in 12 healthy young males (age 26 ± 4 years) [104]. Single 20 mg doses of oxybutynin caused significant decreases in alpha and beta-1 waves, whereas trospium given either orally (45 mg) or intravenously (1.2 mg) did not cause any recognisable changes in brainwave activity. Accordingly, trospium chloride has not been observed to cause adverse CNS reactions in any clinical trial, even with extremely high oral doses of up to 360 mg [24, 95]. Another randomised controlled trial (RCT) compared the effect of acute doses of tolterodine IR 4 mg, trospium 45 mg and oxybutynin 20 mg on daytime EEG parameters in 64 healthy young males (age 25 ± 3 years) [124]. Oxybutynin significantly reduced the power of four different frequency bands (p < 0.01), which is consistent with a probable direct CNS effect; the maximum effect occurred 1–2 h after administration. In contrast, tolterodine and trospium induced only marginal effects, as shown by a slight theta power reduction. The distinct central effects of oxybutynin reflect its high CNS penetration and may be due to direct or indirect interaction with specific transmitter systems. Drug tolerability was comparable between groups, although the frequency of CNS-related adverse events was higher in the oxybutynin group (17 events) than in the trospium (11 events) and tolterodine (5 events) groups [124]. The results for tolterodine and trospium are in agreement with data from another placebo-controlled trial using qEEG and auditory evoked potentials (P300) for assessment of cognitive function [109]. To determine the extent to which antimuscarinic drugs used for OAB depress CNS function, their effects on sleep parameters and cognitive function were additionally investigated. Sleep is not a passive state of unconsciousness, but rather a dynamic brain process, which plays an important role in the restoration of physical and mental functioning [118]. There is strong evidence that anticholinergic compounds influence sleep structure and quality [131]. Suppression of rapid eye movement (REM) sleep appears in the sleep profile as an increase in REM latency (the time between sleep onset and the first period of REM) or as a reduction in REM sleep duration (%, of total sleep time). Anticholinergics also influence nonREM and wake periods of sleep, which characterise the degree of sedation. A recent RCT [39] demonstrated that single doses of 15 mg oxybutynin and 4 mg tolterodine (the recommended daily doses) significantly reduced REM sleep duration by approximately 14 %, and 15 %, respectively, and insignificantly prolonged REM latency compared with trospium chloride (45 mg) and placebo in 24 elderly volunteers

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aged 51–65 years. Polysomnography was performed between 10:30 p.m. and after spontaneous awakening or by 6:30 a.m. at the latest. Thus, comparable experimental conditions were used to analyse the different drugs with regard to their individual Cmax. Single doses of the tested antimuscarinics did not affect cognitive skills or other objective and subjective sleep variables in these individuals. This trial verified the results of an earlier study in the main target population for OAB treatment, namely individuals aged ≥ 50 years. In this previous study [40] with the same design (randomised, doubleblind, placebo-controlled, crossover), a single 15 mg dose of oxybutynin influenced sleep structure as was reflected by REM suppression and mild sedation, whereas trospium (45 mg) and tolterodine (4 mg) did not. Subjective results from sleep questionnaires and data from psychometric tests were not markedly different. However, the young healthy volunteers (age 22–36 years) recruited in this trial are not the relevant population for OAB treatment. Recent data suggested that tolterodine and oxybutynin cross the BBB in older subjects, whereas trospium does not [39]. These studies investigated the effects of antimuscarinics only after a single albeit therapeutically relevant dose. However, these drugs are normally used to treat patients with chronic diseases, and are generally administered for extended periods of time. Thus, it is still unknown how the acute effects on sleep structure evolve during long-term use. A large phase III RCT performed in the USA provides additional clinical support for the fact that conventional clinical doses of trospium do not increase daytime sleepiness or affect alertness levels, even when used for longer periods of time [119]. In this study the Stanford Sleepiness Scale (SSS, validated) was used to assess the effects on sleepiness in 658 OAB patients. The mean changes in SSS scores (from baseline) at weeks 1, 4 and 12 and at the estimated time of Cmax for trospium were minimal, clinically irrelevant, and comparable with those measured in the placebo group. There was no variation in these findings across age groups. None of the aforementioned clinical studies reported any effects of anticholinergic therapy on cognitive skills, but different effects on quantitative pharmacological parameters (EEG, REM sleep) have been detected. Impairment of cognitive function by several of these drugs had been observed in clinical trials as well as in medical practice. Two cognitive studies of the OAB drug darifenacin [71, 85] demonstrated an absence of any effect of darifenacin on cognitive function in healthy volunteers, although significant changes in qEEG recordings were observed during the first hours after dosing [71]. The SPC of darifenacin also listed relevant CNS adverse effects. However, there is no correlation between objective physiological findings and performance findings. It therefore seems doubtful whether and to what extent the available cognitive tests are truly clinically useful tools for detecting im-

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pairment of CNS function. However, in the light of the described study findings, impairment of cognitive skills and neuropsychological side effects cannot be excluded, especially when elderly patients with impaired REM sleep due to various psychiatric diseases (e.g. depression) and/or sleep disorders are treated with the antimuscarinic drugs oxybutynin and tolterodine. Summarising these data, it is evident that currently available antimuscarinics penetrate the CNS to a variable extent depending on their physicochemical properties. Trospium appears to have little or no capability of crossing the BBB under normal conditions. It does not have any significant influence on qEEG parameters or any clinically relevant CNS effects. Nevertheless, CNS penetration can be influenced by several factors that can alter the integrity of the BBB. If the BBB is impaired because of these factors, drugs that normally have little or no ability to cross the BBB may now have an increased probability of penetrating the CNS. Nonetheless, drugs with normally restricted entry may still have a definite advantage over those drugs with a high inherent potential to enter the brain. It is extremely important to remember this when prescribing anticholinergic therapy to elderly patients, who have the highest frequency of OAB, or to patients on multiple co-medications and to those with chronic conditions involving the CNS. CONCLUSIONS Taken together, the findings highlighted in this review permit only one answer to our question formulated in the title: “No”, antimuscarinic drugs for the treatment of OAB are not all the same! Although their clinical efficacy appears to be largely similar, differences in the physicochemical properties of these drugs and thus in their pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles result in important differences in the specific side-effect profile of the individual drugs. When prescribing OAB treatment, the physician should always attempt to minimise the use of medications that can increase non-specific anticholinergic activity, especially in susceptible patients like the elderly. Awareness of the subtle differences between the different available antimuscarinics can help the physician to determine which drug will be the most effective and best tolerated agent and to choose the one that is most appropriate for his patient. Acknowledgements We thank Mrs Suzyon O’Neal Wandrey for proofreading the manuscript. This publication was supported by a project bound donation of Dr. R. Pfleger GmbH, Germany. References 1. Abramov Y, Sand PK: Oxybutynin for treatment of urge urinary incontinence and overactive bladder: an updated review. Expert Opin Pharmacother 2004; 5 (11): 2351-2359.

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IMPRESSUM EUROPEAN JOURNAL OF GERIATRICS – EUROPÄISCHE ZEITSCHRIFT FÜR GERIATRIE Organ der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie, der Österreichischen Gesellschaft für Geriatrie und Gerontologie und des Dachverbandes der Gerontologischen und Geriatrischen Wissenschaftlichen Gesellschaften Deutschlands e. V. (DVGG) Herausgeber: Prof. Dr. med. Erich Lang (presserechtlich verantwortlich) Carl-Korth-Institut Rathsberger Straße 10 D-91054 Erlangen Tel.:+ 49/91 31/89 84 96 Fax: + 49/91 31/20 68 95 Prof. Dr. Dr. med. Gerald Kolb, Lingen-Ems (für die Deutsche Gesellschaft für Geriatrie) St. Bonifatius Hospital, Geriatrische Abteilung Wilhelmstr. 13 D-49808 Lingen Tel.:+ 49/5 91/9 10 15 01 Fax: + 49/5 91/9 10 12 90 Koordination: Prof. Dr. med. Ingo Füsgen, Velbert Redaktion: Dr. rer. biol. hum. Ina Schicker, Füssen Herstellung: Sabine Löffler (verantwortlich) Verlag: gerikomm Media GmbH Wiesbaden, Winzerstr. 9, 65207 Wiesbaden. Tel.:+ 49/61 22/70 52 36 Fax: + 49/61 22/70 76 98 Geschäftsführer: Reiner Münster Anzeigen: Reiner Münster (verantw. für den Anzeigenteil, Anschrift wie Verlag), Tel.:+ 49/61 22/70 52 36 Fax: + 49/61 22/70 76 98 Z. Zt. gilt Anzeigenpreisliste Nr. 1 vom 01.09.1999 Anzeigenschluss: drei Wochen vor Erscheinen.

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Hinweis: Die in dieser Zeitschrift angegebenen Dosierungen, vor allem von Neuzulassungen, sollten in jedem Fall mit den Beipackzetteln der verwendeten Medikamente verglichen werden. Erscheinungsweise: EUROPEAN JOURNAL OF GERIATRICS – EUROPÄISCHE ZEITSCHRIFT FÜR GERIATRIE erscheint viermal jährlich bei der gerikomm Media GmbH, Wiesbaden. Vertrieb / Abonnement: Bestellung beim Buch- und Zeitschriftenhandel oder beim gerikomm Media-Aboservice (Anschrift wie Verlag), Tel.: + 49/5 11/58 15 84 Fax: + 49/5 11/58 32 84 Bezugspreise: Einzelheft 13 Euro. Jahresbezugspreis: 38 Euro, für Studenten/AiP (gegen Nachweis): 28 Euro, alles jeweils zuzüglich Versandkosten und MwSt. Für Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie ist der Bezugspreis im Mitgliedsbeitrag enthalten. Bezugszeit: Das Abonnement gilt zunächst für ein Jahr. Es verlängert sich um jeweils ein Jahr, wenn die Kündigung nicht bis drei Monate vor Ablauf des Abonnements im Verlag vorliegt. Aufnahme in Lesezirkel nur mit Zustimmung des Verlages. Bei höherer Gewalt und Streik besteht kein Anspruch auf Ersatz. Gerichtsstand und Erfüllungsort: Wiesbaden. Druck: Verlag Gödicke Druck und Consulting, Carl-Zeiss-Str. 24, 30966 Hemmingen. Tel.: + 49/511/41 02 89-0 Fax: + 49/511/41 65 77 © gerikomm Media GmbH 2007 ISSN 1439-1147

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