BlOMEDlCA Vol. 3 No. 4 - 1983

ARTICULOS ORIGINALES

ESTUDIO CITOGENETICO DE 38 PACIENTES CON SINDROME DE TURNER ALEJANDRO GIRALDO.* ELIZABETH SILVA,* MARTHA LUClA BUENO.* CECILIA CRANE.'

INES MARTINEZ.*

XIMENA PEDRAZA,** CARLOS RESTREPO.***

D e 38 p a c i e n t e s c o n s í n d r o m e d e T u r n e r , 20 p r e s e n t a r o n e l cariotipo clásico 45.XO y una el mosaico 45,X0/46,XX. Las otras 17 pacientes mostraron diferentes anomallas estructurales: diez tenían una o dos líneas c o n isocromosomas de brazos largos, o c h o d e e l l a s c o n m o s a i c i s m o 45,XO; una p a c i e n t e p r e s e n t ó 46,X.deI ( X p l o 46,X,tel(XqI p o r t r a t a r s e d e u n a f a l t a t o t a l d e brazos cortos; tres mostraron diferentes porcentajes de líneas monosómicas y anillos X: 45,X0/46,X.dXI; dos pacientes tenían a n o m a l í a s e s t r u c t u r a l e s d e l c r o m o s o m a Y: 4 5 . ~ 0 1 4 6 ,y~ ~ ~ ~ 45.X0/46.X.idic(Yql y una paciente m o s t r ó 45,X0146,X.f0!~$uan!p x etuosomomos! ejnlelsa e!eq ~ o dsoge 81 sol e ol~nsuon un ?.'$uo3ua a s eun ua h '(31 e~na!j) salua!3wd swlsa a p e u n YJE ap 8uJa)wd 81 L 3 sepueq u u ~ s 3 ! $ > e ~sal d a s sa$ua!ned selsa sepol v 'OX o>!esoui u!s seuiosomomos! soow oz a p a n j o!pamo~d 8 u ~ a ) e mpepa 87 u o J e $ u a s a ~ d salua!ned s o a .soue ~ ' O E .w!p~w~u9!3s3qda~ a p uon!bxasqo h F ' L Z ap a & ~ a u i ~ ~ ! l 3 a dooxanj s a J oiua!m!neu a s copo$ n p J g u 0 3 .(e2 e~na!j) 'oJampquan [e o!pauio~d e u ~ a l e d.4 eujaletu sapepa s e ? [a a $ u a m e ~ s pe!nuap!Aa as 3 swpueq u 0 3 'm3 Z ' E E I ap a n j saiua!ned s e p a ap o!pamo~d e ~ n t d na p~ solund sol Janalqelsa a~q!sod a n j eJn)elsa e ? .ss!JemeuI se1npuy8 ap oau ou swpuwq a p swu!u~eie p osn lap ~ w s a dv .OX -9luodsa o[[oJJesap ap o p e ~ 8unale o l u a s a ~ d o3;esoui eau51 e u n a p s o p e ~ e d m o n e as 2 ua anbune so!Jepunnas salenxas s a j a~dma!s uoJa!Anlsa iI oue!pam o y m e $ ap -a$3eJe3 ap e!>uasne u e q e l u a s a ~ de!Johem a p uoJan) sopol 'oI[!ue ua x seuiosomoJn el ' e ! ~ e u i ! ~ de a n o u a u e .~od uoJe+Insuon uoJeAlasqo a s salua!ned ng cepo1 sa+ua!~vd 01 ap o d n ~ 8 alsa ug

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ESTUDIO CITOGENETICO D E 38 PACIENTES CON SINDROME DE TURNER

por baja estatura a los 13 años, en particular por s e r la menor estatura entre 4 hermanas, 2 d e las cuales e r a n d e menor edad. La otra paciente consultó a los 15 años por baja estatura y retardo en el desarrollo sexual. Deleción Xp Solo hemos tenido ocasión d e estudiar una paciente con una deleción d e los brazos cortos del cromosoma X (figura 2b). Este cromosoma había perdido totalmente los brazos cortos a la altura del centrómero por lo que se trata realmente d e un cromosoma X telocéntrico de brazos largos te1 (Xq). Esta paciente consultó por amenorrea primaria a los 28 años; había recibido tratamiento hormonal en varias ocasiones y presentaba un desarrollo aceptable de caracteres sexuales secundarios; no s e consideraba d e baja estatura (143 cm.) y el único signo del síndrome e r a el cuello corto y una implantación ligeramente baja del cahello: llamaba la atención la presencia de una hipertensión arteria1 franca bajo tratamiento (190/140 mm. Hg ). Fragmento X En una paciente s e encontró por fuera d e la línea XO un 30% d e células con 46 cromosomas, pues además del cromosoma X normal se observó un peqiieño cromosoma metacéntrico (figura 2c) imposible de identificar por técnicas d e bandas que denominamos fragmento (f), pero que sin duda corresponde a l X por razones que consideramos en la discusión. Los pequeños segmentos d e ambos brazos s e observaron de replicación tardía con la BrdU.

Figura N a 2. a. Cromosoma X en anillo, r(X), bandas C. b. A la izquierda cromosoma X normal, bandas C. a la derecha cromosoma X con deleción total de brazos cortos y centrómero en telómero, 46,X,tel(Xq). c. Igual que b, bandas R. d. A la izquierda cromosoma X normal; a la derecha fragmento de X, 46,X,f(X), coloración de Giemsa. A la derecha diagrama del cromosoma X con bandas G.

Cromosoma Y En 2 d e nuestras pacientes (A y B) el motivo de consulta fue amenorrea primaria, falta de desarrollo d e caracteres sexuales secundarios femeninos y un importante grado d e virilización consistente en aumento delvello facial, corporal y genital. Una d e l a s pacientes (A), de 15 años mostró un marcado engrosamiento de la voz: sus genitales consistían de un seno urogenital con pliegues l a b i o e s c r o t a l e s ; el c l í t o r i s h a b í a s i d o extirpado 10 años antes por hipertrofia. No p r e s e n t a b a b a j a e s t a t u r a y sólo s e observaba un cuello corto con ligera implantación baja del cabello e hipertelorismo mamario.

Esta paciente consultó por amenorrea primaria a los 32 años, no s e siente de muy baja estatura (144 cm.], no presenta marcados signos del sindrome y está en terapia hormonal desde hace más de 10 años; ha adquirido un regular grado de desarrollo de c a r a c t e r e s sexuales secundarios.

El estudio citogenético mostró una línea celular 45.XO en el 220io de las células v en el 78% restante s e observaron 46 cromosomas por la presencia d e un Y que no mostró fiuorescencia con las bandas Q (45,x0/46,xynf) (figura 3b). A la laparotomía s e encontró un útero pequeño, un testículo que fue informado con túbulos dilatados y membrana basa1 gruesa e hiperplasia de células de Leydig. En el lado derecho se encontró un seminoma.

Una de las pacientes con anillo presentó un 21% de células con un diminuto fragmento en el que no s e observaban brazos y correspondió a un fragmento céntrico.

La otra paciente (B), de 22 años. ademes de lo anotado, presentó baja estatura, cuello corto e implantación baja del cabello. Los genitales consistían d e una vagina pequeña

A. GIRALDO. E. SILVA. M. L. BUENO. l. MARTINEZ. C. CRANE. X. PEDRAZA. C. RESTREPO

45.X0, línea celular que clásica generalmente acompaña a la gran mayoría d e las anomalías estructurales. De la misma manera, la mayoría d e las veces el motivo d e consulta e s la amenorrea primaria y el infantilismo sexual e n l a s pacientes en edades post-puberales y l a baja estatura en las pre-puberales. En este punto queremos insistir en fijar una e d a d p a r a la menarquia. De acuerdo con la Encuesta Figura No. 3. a. Cromosoma Y normal, bandas (1. Nacional d e Morbilidad (13), la mitad d e las b. Cromosoma Y no fluorescente (ynf), bandas 0. mujeres colombianas han presentado la c. lsocromosoma Y dicéntrico, i , dic (Y) bandas Q. menarquia a los 14.3 años y el 96% ya la han d. lsocromosoma Y dicéntrico. ir dic(Y), bandas C. presentado a los 16 años. Queremos con esto A la derecha diagrama del cromosoma Y con bandas G. insistir en que s e deben realizar evaluaciones clínicas con miras a estudios citogenéticos y endrocrinológicos en una mujer aún con fusión posterior d e labios. El clítoris e n amenorrea a los 1 5 años, más todavía si había sido extirpado 15 años antes por no m u e s t r a signos d e d e s a r r o l l o d e hipertrofia; había sido t r a t a d a con c a r a c t e r e s sexuales seciindarios y hormonas presentando sangrado menstrual. presencia, aunque sea d e sutiles estigmas El estudio cromosómico mostró un 73% d e del síndrome de Turner. Con esto evitaríacélulas 45,XO y en un 27% de células s e mos diagnósticos a los 19 años o más en encontraron 46 cromosomas por la presencia muchas de estas pacientes a quienes s e de un pequeño cromosoma semejante a un 16 recomienda esperar una pubertad tardía. al que s e le observaron dos constricciones y Según la Encuesta Nacional d e Morbilidad el segmentos distales beterocromáticos en 100% de las mujeres colombianas han ambos brazos, con bandas C y Q . Se trata presentado menstruación a los 18 años d e pues, de un cromosoma Y dicéntrico (figura edad (131. En la tabla 4 s e observa que un 3c). A la cirugía se encontró un útero infantil poco menos del 50% de las pacientes en cuyo anexo izquierdo se observó una consultaron entre los 15 y los 19 años y un pequeña masa d e apariencia testicular que 26.3% lo hicieron más tardíamente. fue informada como testículo con atrofia Como vemos en la tabla 2. los signos tubular e hiperplasia d e células de Leydig; característicos del síndrome no s e observan en el lado derecho s e observó una bandeleta en el 100% de las pacientes. Incluso en la fibrosa. No se encontró tumor. monosomía clásica alaunas no los muestran de manera marcada: Por otra p a r t e , e n DISCUSION nuestra experiencia y en la d e los autores de En n u e s t r o t r a b a j o sólo incluimos las series citadas, el síndrome s e manifiesta pacientes con anomalías numéricas y clínicamente de manera más tenue cuando estructurales del cromosoma X . e s decir, no existen líneas celulares con cromosomas X, consideramos casos con cuadro clínico d e aunque estructuralmente sean anormales y sindrome de Turner y cariotipo normal; más a ú n , cuando hay una línea celular cuando se presentaron, s e consideraron normal (14-16). como síndrome de Noonan, McK* 16395 (7). Con respecto a la edad paterna, tabla 5, el Las diferentes anomalías cromosómicas promedio de edad d e las madres. a l encontradas en nuestras pacientes y las nacimiento de las pacientes fue d e 27 años y observadas en otras series s e muestran en la el d e los padres d e 32, lo cual está de acuerdo con otros trabajos publicados y no tabla 6 (8-12). s e encuentra aumentada, ni en general, ni Se observa que en un poco más d e la mitad discriminando por diferentes cariotipos de las pacientes se presenta la monosomía (8-11).

ESTUDIO CITOGENETICO DE 38 PACIENTES CON SINDROME DE T U R N E R TABLA 8 .

COMPARACION CON SERIE8 SEMEJANTES

COCO Y BERGADA

Por medio del grupo sanguíneo Xg, Sanger (17) ha estimado que en el 77010 de las pacientes con síndrome d e Turner XO, el cromosoma X presente e s el materno, por lo que e s obvio que la mayoría de las veces s e pierde el cromosoma paterno después que el espermatozoide penetra al óvulo; este cromosoma puede s e r un X o un Y. Eventualmente l a pérdida del cromosoma podría ser antes de la fecundación (18). Un aspecto epidemiológico importante e s la alta letalidad de los conceptos XO. Estudios citogenéticos d e abortos revelan que la monosomía X e s la anomalía cromosómica presente en el 20% de los casos y como anomalía cromosómica individual e s la más frecuente d e todas. Se ;la calculado que por cada individuo XO que nace vivo, 300 son abortados (19). La letalidad del XO con respecto a otras anomalías estructurales e s también mucho mayor (20). La manifestación típica del síndrome de Turner a nivel gonadal e s el de una disgeiiesia que s e expresa en la paciente adulta como una "bandeleta fibrosa" desde el punto de vista macro y niicroscópico. Se ha observado que en los fetos y recién nacidas con el síndrome, existe desarrollo d e células germinales en los ovarios. pero que

estos involucionan rápidamente en los primeros años dando origen a la disgenesia gonadal ( 2 ) . En la vida adulta. la amenorrea primaria y el infantilismo sexual s e deben por lo tanto a una falla ovárica primaria y no a una deficiencia d e la pituitaria como pensó Turuer [ l ) ; en estas pacientes existen siempre niveles m u y altos d e las gonadotrofinas hipofisiarias LH y FSH. En algunos casos excepcionales con cariotipo XO s e ha observado función meiistrual e incluso emharazo. La explicación planteada por algunos autores e s la presencia de una línes XX normal a nivel gonadal y por ende una función ovárica "normal" (21-22). También s e ha observado una frecuencia aumentada d e rlescendencia XO en estas pacientes e incluso en las pacientes XO/XX (23). En nuestra casuística no observamos función menstrual normal en ninguna de nuestras pacientes. El retardo mental no e s usual en el síndrome de Turner; s e h a señalado un discreto retardo mental e n algunas pacientes, lo cual s e h a considerado recientemente que puede deberse a disminución d e habilidades no verbales. encontrandose por lo demás muy buen desarrollo en otros aspecto psicosociales (241.

A. GIRALDO. E. SILVA. M. L. BUENO. l. MARTINEZ. C. CRANE. X. PEDRAZA.

Monosomío XO En nuestras pacientes monosomía clásica la ~ r o ~ o r c i óde n este CariotiPo e s semejante a la observada en dos d e las series citadas en la tabla 8 (9.11). Se pueden establecer comparaciones con los diferentes informes (8-121 por motivo d e consulta. por los diferentes cariotipos del total d e casos, Y por el promedio de edades materna y paterna .que nunca se ha encontrado aumentado.

El fenotipo d e estas pacientes correspondió a la descripción convencional del síndrome aunque con una gran variabilidad en la expresión, sobre tido en el pterygium colli. pues la mayoría de las veces observamos una apariencia de cuello corto e implantación baja del cabello sin el rasgo antes mencionado, tabla 2. Mosaico XO/XX En los casos de mosaico XO/XX se pierde un cromosoma X en una o diferentes líneas celulares; la tendencia hacia un fenotipo normal depende del porcentaje d e células XX presentes y viceversa. En nuestra casuística sólo una paciente (2,6%) presentó este cariotipo que en los estudios informados en la tabla 8 varían d e 9 a 23010. La estatura de nuestra paciente, 163 cm, estaha por encima del promedio de la miijer colombiana (152.5 - 6.4 cm] (13). Isocromosomo Xq La anomalía estructural más frecuente de todo el genoma e s el isocromosoma X, e s por ende la anomalía estructural más frecuente observada en el sindrome de Turner, como en nuestra serie, que representa el 26%. tabla l. Un isocromosoma e s un cromosoma que se divide transversalmente en vez de hacerlo longitudinalmente, produciendo un cromosoma metacéntrico con una doble dotación de brazos y ausencia total del brazo c o m p l e m e n t a r i o . No s e h a n d e s c r i t o modernamente y con explicaciones veraces isocromosomas d e brazos cortos, i(Xp], por lo que se asume que la ausencia total d e brazos largos q , e s incompatible con la formación de esta anomalía (25). aunque existen discusiones al respecto (26).

C. RESTREPO

El isocromosoma en el síndrome de Turner e s de brazos largos, i(Xq], puede ser de un sólo centrómero, monocéntrico [figura l c ) o nresentar cnntríimero. '~ ~ - un ~ - ~ - - doble - ~ --- - - - - ~ - . rlicbntricn --- ---.---(figura i d ] . La mayoría de las veces los ~ O C ~ O ~ O S S, Oencuentran ~ ~ S acompañados de líneas mosaicos 4 5 . ~ 0 ,por pérdidas de estos cromosomas estructuralmente anormales. Dos de nuestras pacientes (5 y 8, Tabla 71, muestran solamente una línea celular con el isocromosoma. sin mosaicos; nuestras otras pacientes muestran diversos porcentajes de líneas XO. Se han elaborado diferentes modelos para explicar la formación de los isocromosomas ( 2 7 ) . ~

~

Anillo

El anillo se forma cuando el cromosoma adopta esta configuración, lo que significa pérdida d e segmentos variables de ambos brazos. Su correlación ron el fenotipo depende del tamaño de los segmentos comprometidos. e s decir, entre más pequeño sea el anillo, mayor será la pérdida d e material cromosómico. Prácticamente en todos los casos s e observa una proporción de células XO en mosaico acompañando las líneas con anillos. como encontramos en nuestras pacientes. Los fenotipos c o m u n i c a d o s e n l a s diferentes series son muy variables como en nuestros casos. Una paciente presentaba un buen desarrollo de caracteres sexuales secundarios y oligomenorreas regulares, aunque e r a de muy baja estatura. Las otras 2 pacientes. aunque una de ellas había sido estudiada a los 13 años. ambas estaban en amenorrea y sin desarrollo de c a r a c t e r e s sexuales secundarios a los 16 años. Los tres anillos d e nuestras pacientes e r a n d e tamaño mediano, visibles claramente e n metafases medias y monocéntricos. En la literatura se han descrito anillos grandes formados por dos cromosomas X y claramente dicéntricos (11). Deleción X Las deleciones o pérdidas de algún segmento cromosómico suelen s e r terminales (menos frecuentemente son intercalares) y comprometen diferentes s e g n i ~ n t o sde un

ESTUDIO ClTOGENETICO D E 38 PACIENTES CON S I N O R O M E DE T U R N E R

brazo o éste puede faltar completamente con brazos cortos y largos que e r a n de replicala formación d e un cromosoma telocéntrico. ción tardía con la BrdU. Además, el hecho de En nuestro caso el cromosoma ha perdido que la paciente no mostrara signos de completamente el brazo corto, el cual virilización. permitía considerar que no s e considerado como tel[Xq), e s bastante r a r o t r a t a b a de un fragmento originado en un Y. en la literatura (29). En general las delecio- pues por el tamaño s i proviniera d e un Y, nes del brazo corto, del[Xp), configuran el h a b r í a i n d u c i d o f o r m a c i ó n t e s t i c u l a r . l 0 l o de los casos, tabla 8. Cromosoma Y Algunos autores (28) han discutido sobre la presencia d e los estigmas del síndrome El cuadro clínico de l a s pacientes con cuando l a deleción ha sido proximal a la síndrome d e Turner y presencia de banda p 2 i y la presencia solamente de una cromosoma Y e s también muy variable, como disgenesia gonadal cuando la deleción e s lo e s la frecuencia d e cromosomas Y y l a s dista1 a la banda p22; sin embargo, esto no diferentes anomalías estructurales origiparece s e r así y existe la evidencia incluso n a d a s en este cromosoma (31-32). El de caracteres sexuales secundarios y cromosoma Y normal O con defectos estrucmenarquía con pérdidas totales delos brazos turales, acompañando líneas XO, s e informa cortos p(29). Es posible que el fenotipo del en todas las series con una frecuencia que síndrome en algunas pacientes dependa más oscila entre el 2 y el 6%, tabla 8. de líneas XO no siempre detectables por el sólo cultivo de linfocitos. Una de nuestras pacientes (A) presentaba un cromosoma Y no fluorescente q u e no s e Consideraciones semejantes s e hacen en describió en ninguna de las series con caso de deleción del brazo largo, del(Xq), síndrome de Turner citadas; este ~ " hf a sido sobre el que existe más acuerdo en que la objeto d e n u m e r o s a s e i n t e r e s a n t e s amenorrea primaria y las características del discusiones en diferentes revisiones (31-351, síndrome de Turner se presentan cuando la tendientes a explicar el por qué d e la deleción está comprendida entre las bandas pérdida d e la fluorescencia. Una de las q13 y q27 (30). En nuestra casuística no explicaciones que nos parece más factible en observamos ninguna deleción d e los brazos contra de otras anteriores, sobre el cambio largos que son un poco más frecuentes y d e l a e s t r u c t u r a d e l DNA d e l a constituyen alrededor del 2% d e los h e t e r o c r o m a t i n a del Y, es que cariotipos del síndrome, tabla 8. probablemente se t r a t a la mayoría d e las veces, d e un cromosoma dicéntrico d e Fragmento X brazos cortos con la inactivación d e un En los diferentes trabajos con los que centrómero (31-35). El fenotipo femenino y comparamos nuestra casuística, tabla 8, sólo estigmas del síndrome d e Turner estarían en la serie d e Davidenkova (111,s e describen relacionados con la cantidad de células XO. 10 casos de fragmentos cromosómicos lo que En anos anteriores se clasificó a estas correspondería al 5%, todos con mosaico XO pacientes con el diagnóstico de Disgenesia como nuestros casos. Llama la atención la Gonadal Mixta, en quienes se describió ausencia de este cariotipo en las otras un amplio rango d e variación clínica, (36). series. Los fragmentos muy pequeños son La anterior consideración también sería n e c e s a r i a m e n t e c é n t r i c o s p u e s d e lo contrario no pasarían a l siguiente ciclo v á l i d a p a r a o t r o tipo d e a n o m a l í a celular como sucede en los fragmentos estructural del Y, como e s el caso d e nuestra acéntricos. Los fragmentos céntricos como el p a c i e n t e (B) d o n d e e r a f r a n c a m e n t e presente en una línea, en una de nuestras evidente la presencia de un isocromosoma pacientes con anillo, no pueden identificarse dicéntrico de brazos largos (311. como provenientes de un X o de un Y. En las pacientes con cromosoma Y, normal En nuestra paciente 45,X0/46,X,f[X) el o anormal, quienes usualmente presentan un fragmento mostraba claramente pequeños testículo disgenético. la probabilidad d e

A. GIRALDO. E. SILVA. M. L. BUENO. l. MARTINEZ. C. CRANE. X. PEDRAZA. C. RESTREPO

d e s a r r o l l a r u n t u m o r g o n o d a l e s a l t a , p o r lo q u e siempre e s t á indicada la exploración q u i r ú r g i c a y e x t i r p a c i ó n (35-36). T r o n s l o c a c i o n e s X-Autosomo La anomalía estructural menos frecuente d e todas y d e la cual no tenemos r e p r e s e n t a c i ó n e n n u e s t r a c a s u í s t i c a ., e~-s -l -a translocación e n t r e u n X y u n cromosoma autosómico. genéricamente d e s c r i t a como t [X;Aut). M u c h o s d e los c a s o s í n d i c e s s o n translocaciones n o balanceadas e n descendientes d e m a d r e s balanceadas. En otros c a s o s s e p r e s e n t a n signos d e l síndrome de T u r n e r c u a n d o e l d e s b a l a n c e i m p l i c a monosomías parciales d e l X o c u a n d o l a translocación involucra l a llamada zona c r í t i c a e n t r e q 1 3 y q 2 6 . L a m a y o r í a de l o s m a c h o s c o n t[X;Autl s o n e s t é r i l e s y e s a e s l a r e z ó n para ser e s t u d i a d o s . Existen r e v i s i o n e s r e c i e n t e s s o b r e e s t o s r e a r r e g l o s c r o m o s ó m i c o s en l o s q u e se discute e l comportamiento d e los diferentes s e g m e n t o s t r a n s l o c a d o s en los c r o m o s o m a s X, o de los cromosomas normales, con el u s o de l a B r d U (37-38).

x

SUMMARY Among 36 patients with T u r n e r syndrome d i a g n o s i s , 2 0 h a d t h e c l a s s i c a l k a r y o t y p e 45, XO a n d o n e h a d 45,X0/46,XX. T h e remainder 1 7 patients h a d different structural aberrations: ten had one or two lines w i t h l o n g a r m i s o c h r o r n o s o m e s , e i g h t of w h i c h w e r e 45,XO m o s a i c i s m ; o n e p a t i e n t h a d 46,X.del [Xp) o r 46,X,tel(Xq) b e c a u s a of t o t a l l a c k of t h e s h o r t a r m ; t h r e e h a d d i f f e r e n t p e r c e n t a g e s of m o n o s o m i c l i n e s and X rings: 45,X0/46,X,r[X); t w o had s t r u c t u r a l a h e r r a t i o n s of the Y c h r o m o s o m e : 4 5 , ~ 0 / 4 6 , ~and ~ ~ ~ 45,XO/46,X,idic(Yq), and o n e had 45,X0/46,X,f(X). These patients w e r e r e f e r r e d for clinical and c y t o g e n e t i c e v a l u a t i o n t o t h e G e n e t i c G r o u u of C o l o m b i a n N a t i o n a l I n s t..i t u t e of d u r i n g the 1'977-1983 period' O h s e r v a t i o n s &out t h e p o s s i b l e o r i g i n of chromosomal abnormalities, p a r e n t a l ages. p a t i e n t ' s a g e s , motive of c o n s u l t a t i o n a n d c l i n i c a l f i n d i n g s are d i s c u s s e d .

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