Estructura de los nucleótidos

NH2 N N

N

HOCH2

N

H

H

H

O

H

H

OH

OH

OH

AZÚCAR (Ribosa)

BASE (Adenina)

NH2 N

N

N

N HOCH2 H

NucleóSido (Adenosina)

O

H

H H

OH

OH

Adenosina o Desoxiadenosina

NH2 N

N

N

N P P P

P

P P

OCH2 H

H

O H H

OH

OH

NucleóTido (Adenosina mono, di o trifosfato)

N

N N

N H

ANILLO DE LAS PURINAS

NH2 N

N N

BASE NUCLEÓSIDO

O

O HN

N H

N

ADENINA ADENOSINA

N H

N

HN

N

N

H2N

HIPOXANTINA INOSINA

N H

GUANINA GUANOSINA

N N ANILLO DE LAS PIRIMIDINAS

O

NH2 HN

N O

BASE NUCLEÓSIDO

N H

CITOSINA CITIDINA

O

O CH3

HN N H

URACILO URIDINA

O

N H

TIMINA TIMIDINA

El PRPP es el compuesto clave en el metabolismo de nucleótidos

P—OCH2 Ribosa 5-P H

H

O

H

H

OH

OH

OH

ATP

Sintasa de PRPP

AMP P—OCH2 5-fosforribosil 1-pirofosfato

H

H

O

H

H

OH

OH

O—PP

Síntesis de nucleótidos de purina.1 Gln

P—OCH2

H

O

H

H

Glu + PPi

H

OH

P—OCH2

O—PP

Glutamina PRPP amido transferasa

OH

PRPP

NH2

O

H

H

H H

OH

OH

5-fosforribosilamina + Glicina +ATP NH2

H2C O

P—OCH2 H

NH

GAR Sintasa

H2C

C

O NH

O

H

N10FormilTHF

THF

P—OCH2

H H

OH

OH

Glicinamida Ribonucleótido GAR

H

C

O NH

O

H

H H

OH

GAR Transformilasa

C—H

OH

Formil Glicinamida Ribonucleótido FGAR

Glutamina + ATP

FGAR amidotransferasa Glutamato + ADP NH H2C HN

C—H

FGAM Ciclasa

O

C NH

R

N H2N

ATP FormilGlicinamiDIna Ribonucleótido (FGAM)

ADP+ Pi

N R

5-AminoImidazol Ribonucleótido AIR

Síntesis de nucleótidos de purina.2 CO2 -OOC

N H2 N

N

AIR Carboxilasa

R

N

H2 N

5-Aminoimidazol Ribonucleótido (AIR)

COO| CH2 | HC —HN | COO-

N

R

4-Carboxi-5-aminoimidazol Ribonucleótido (CAIR)

SAICAR SINTASA

Asp, ATP

O C

H2 N

O

N

SAICAR LIASA

N R

N-Succinilo-5 aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido SAICAR

THF O C H2 N O= C— HN | H

C

Fumarato

N10FormilTHF

N

H2 N

N

H2 N

R

5 aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido AICAR

AICAR Transformilasa O

N IMP Sintasa

N R

N-Formilaminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido FAICAR

N

HN

N

N

P—OCH2 H

H

O H H

OH

OH

Inosina Monofosfato (IMP)

Origen de los átomos del anillo de las Purinas

Grupo Amino del Aspartato

CO2 Glicina

N

N FormilTHF

FormilTHF

N

N H

Amida de la Glutamina

Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP O N

HN

N

N

P—OCH2 H

H

H H

OH

Aspartato + GTP

O

OH

Inosina 5’ monofosfato (IMP)

GDP

AS Sintasa

IMP DH (NAD+) O

ADENILOSUCCINATO

N

HN

Fumarato

P—OCH2

ASuccinasa

H

NH2 N

H

H

H H

H

OH

Glutamina + ATP GMP Sintasa

O H

OH

H

N

N

P—OCH2

O

OH

N

N

N H

O

Glutamato+ ADP

O

OH

Adenosina monofosfato (AMP)

N

HN

Guanosina monofosfato (GMP)

P—OCH2 H

N

N

H2N

H

O H H

OH

OH

Glutamina Amidotransferasa

Dominio aceptor de g. aminos

Dominio de unión a Glutamina SH | Cys

Glutamina y Aceptor (ROH ó RCOR)

N H3+

O C —NH2 •• SH | Cys

-O O C

N H3+

HO-R

O C

-O O C

NH3

S | Cys

HO-R

Intermedio Glutamilo- Enzima H2O

N H3+ -O O C

O C S | Cys

R- NH2

Glutamato y R-NH3 Enzima libre

Regulación de la síntesis de nucleótidos de purina

5 Fosforribosil 1- Pirofosfato

+

-

5-Fosforribosilamina

-

-

-

-

IMP

XMP

Adenilosuccinato

GMP

AMP

VIAS de RECUPERACION DE PURINAS

O

O N

HN

N H

N

NH2 N

HN

N H

N

H2N

Hipoxantina-Guanina Fosforribosil Transferasa HGPRTasa

N H

N

P—OCH2 H

N

N

H

O

H

H

OH

OH

Adenosina fosforribosil Transferasa

O—PP

APRTasa

5-fosforribosil 1-pirofosfato

O HN

H

H

N

N

P—OCH2

O H OH

Inosina Monofosfato (IMP)

H

H

H H

OH

OH

Guanosina Monofosfato GMP

N

N

P—OCH2

O

N

N

N

N

H2N

H OH

NH2

HN N

P—OCH2

O

N

H

H

O H H

OH

OH

Adenosina monofosfato AMP

Interconversión de nucleótidos de purina

GMP reductasa NADPH

AMP-desaminasa IMP

-

XMP

GDP GTP

-

GTP Adenilosuccinato

ATP GMP

AMP

+ GDP

GTP

ADP

ATP

+

Degradación de nucleótidos de purina AMP 5’ nucleotidasa

O

N

H2N

NH2

N

HN

GMP

Pi

N

N

N

N

N

Ribosa 5P

Adenosina

ADENOSINA DEAMINASA

Ribosa

Pi

5’ nucleotidasa

N

Ribosa

RIBOSA Nucleosidasa

N

Ribosa O

N

HN

N

Inosina

O

H2N

N

HN

Guanosina Nucleosidasa

O

N H

Guanina deaminasa

Xantina oxidasa

OH

N

N

N H

N

HO

Xantina (forma enol) Xantina Oxidasa OH

ACIDO URICO

N

N HO

OH N

N H

HN

N N N H Hipoxantina (forma ceto)

Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina CPS II Glutamina + CO2 + 2ATP

Carbamil fosfato + Glutamato + 2ADP

COO-

O H2 N

C

O

Aspartato transcarbamilasa

P

NH2 N H

O Aspartato

COO-

N- Carbamil Aspartato

Pi

Dihidroorotasa NADH + H+

O

NAD+

O

HN

HN N H

O

COO-

Dihidroorotato DH

N H

O

Orotato PRPP PPi

COO-

Dihidroorotato

O Fosforribosil Transferasa (UMP Sintasa)

O

O HN

HN N

O

P—OCH2 H

H

COO-

O H

H

OH

Oritidina Monofosfato OMP

OMP Descarboxilasa (UMP Sintasa)

N

O

P—OCH2

H OH

CO2

H

O H H

OH

OH

Uridina Monofosfato UMP

Síntesis de CTP a partir de UMP

O HN N

O

P—OCH2 H

H

ATP

ADP

ADP UTP

UDP

O H H

OH

ATP

OH

Glutamina + ATP CTP Sintasa

Uridina Monofosfato UMP Glutamato + ADP

NH2 N N

O

P—OCH2 H

O

H

H H

OH

CTP

OH

Regulación de la síntesis de nucleótidos de pirimidina Glutamina + CO2 + ATP CPS II

⊕

Carbamil P

N-Carbamil Aspartato

⊕ Dihidroorotato

Acido Orótico PRPP OMP OMP Descarboxilasa

UMP

UTP CTP sintasa CTP

Ribonucleótido Reductasa (Nucleósido 5’ difosfato reductasa)

Centro para sustratos específicos (une ATP, dATP, dTTP y dGTP) Subunidad B1

B1

SH

Centro primario de regulación (une ATP y dATP)

Centro Catalítico une todos los nucleótidos difosfato)

SH

OH

Subunidad B2

B2

C His

His O Fe3+

O Fe3+

O

His

His

O His

O C

X

Regulación de la Ribonucleótido reductasa Regulación de la actividad

ATP aumenta la actividad del enzima

B1

dATP disminuye la actividad

SH SH OH

B2

Regulación de la especificidad ATP induce la producción de dCTP y dCTTP dTTP induce la producción de dGTP

B1

dTTP inhibe la formación de dTTP dGTP inhibe la producción de dATP dGTP inhibe la formación de dGTP

SH SH OH

B2

CDP

dCDP

dCTP

UDP

dUDP

dTTP

GDP

dGDP

dGTP

ADP

dADP

dATP

P – P – O– CH2

P – P – O– CH2

Base

O H

H

•

H H

H OH

Base

O

H

H

SH

SH

SH

SH

OH

OH

OH Tyr–H

Tyr•

P – P – O– CH2

P – P – O– CH2

Base

O •

H

+

•

Tyr–H H

Tyr–H

H H

OH O– H

Base

O

H

H H

OH

S–

SH

S–

SH

+ O– H H

S–

SH

S

S

P – P – O– CH2

Base

O •

P – P – O– CH2

H

H

•

H OH

Base

O H

H

+

H OH

O– H

H

O– H

Tyr–H H

Tyr–H H

SH

SH

P – P – O– CH2 H H

P – P – O– CH2

H H

OH Tyr•

Base

O

S

S

H H

Tyr•

H H

OH

H

Base

O

H

O

O Timidilato Sintasa

HN O

CH3

HN

N

N

O

Desoxirribosa Monofosfato

Desoxirribosa Monofosfato

dUMP

dTMP Metilen THF

DHF NADPH + H+

Glicina

Dihidrofolato reductasa

Serina hidroximetil transferasa (PLP)

THF

NADP+

Serina

CDP

dCDP R Reductasa

UDP

dUDP

dCMP NDP quinasa

deaminasa dUMP Timidilato sintasa dTMP

Metabolismo de nucleótidos de Purina

Ribosa 5P RibosaP Pirofosfoquinasa PRPP Gln PRPP amidotransferasa 5 fosforribosilamina

adenilsuccinato sintasa

IMP

AMP

IMP DH GMP

Adenilato quinasa NDP quinasa

ATP

Guanilato quinasa

ADP

GDP Ribonucleótido Reductasa dGDP

dADP

GTP NDP quinasa

NDP quinasa dGTP dATP

NDP quinasa

Metabolismo de nucleótidos de pirimidina Aspartato Asp Transcarbamoilasa N-Carbamoil Aspartato

UMP Uridilato quinasa NDP quinasa UTP

Citidilato sintasa

CTP

UDP

Ribonucleótido reductasa dUDP dUTPasa dUMP

CTPasa CDP Ribonucleótido reductasa

Timidilato sintasa dTMP quinasas

dCDP NDP quinasa dCTP

dTTP

ANTIMETABOLITOS SH

HGPRT N

N

6-mercaptopurina ribonucleótido monofosfato

N H

N

6-mercapto purina

⊗ PRPP Amidotransferaa IMP DH Adenilosuccinato sintasa

O F

HN

5 Fluorouridina 5’ trifosfato

N H

O

5- Fluorouracilo

5 fluoro 2’ desoxiuridina 5’ monofosfato (FdUMP) NH2

⊗

N N

O

HOCH2 H

O

H

OH H

OH

H

Ara-C (citosina Arabinósido)

Timidilato Sintasa

Análogos del ácido fólico

N

H2N

CH3

N

N

N

N

H

NH2

N

COO-

O

Metotrexato

N

H2N N

COO-

N N

H N

H

OH

N O

Acido Fólico

COO-

COO-

Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos

O N

HN H2N

N

CH2OH

N O

Acicloguanosina (aciclovir)

O CH3

HN N

O

HOCH2 H

O

H

H

N3

H

H

AZT (3’ azido 3’ desoxitimidina)