Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011) 1
Mª LUISA IZQUIERDO CEINOS
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL El ácido gástrico, HCl, se produce en las células parietales de la mucosa gástrica. El medio ácido del estómago es esencial en la digestión de los alimentos para: desnaturalizar las proteínas activar el pepsinógeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces peptídicos en las proteinas) y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven a pH ácido
www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL La secreción de ácido gástrico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl‾ se segregan por separado en las CÉLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANALÍCULOS y a través de ellos se segrega al lumen del estómago
www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg
Indice de la Sección de Fisiología www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg
http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm 3
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL La producción de ácido gástrico se regula por el sistema nervioso autónomo y varias hormonas: El sistema nervioso parasimpático, vía el nervio vago, y la GASTRINA estimulan la producción de HCl actuando directamente sobre las células parietales y estimulando la secreción de HISTAMINA por las células ECL.
En la producción de ácido gastrico están implicados cuatro tipos de células: Células parietales Células G Células D EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)
http://en.wikipedia.org
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL Una secreción excesiva de ácido gástrico daña la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo úlceras de estómago y duodeno principalmente. La secreción de ácido gástrico se estimula al menos por tres mecanismos: Histamina Acetilcolina y Gastrina
Para evitar el exceso de HCl se utilizan dos tipos de fá fármacos: Inhibidores de la Producció Producción de Ácido (Histamina, Acetilcolina y Gastrina) Sales Antiá Antiácido tales como: CaCO3, NaHCO3 y AlPO4 que actú actúan por neutralizació neutralización ácidocido-base medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL La inhibición de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos años (hasta 1977) el área de mayor aceptación terapéutica y la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos fármacos como antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son: CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA NIZATIDINA
CH3
C
N S N
N
N
H
H
H
N CH3
CIMETIDINA (Tagamet®) SK&F (GSK)
6
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
NO2
CH3 H3C
N
S O
CH3 H3C
H3C
N
H
H
CH3
RANITIDINA (Zantac®)
NO2
S S
N
CH3
N
N
N
N
H
H
CH3
FAMOTIDINA (Pepcid®)
NO2
S
N
S N
N
N
H
H
CH3
NIZATIDINA
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreción de ácido gastrico por inhibición específica de la enzima Adenosíntrifosfatasa H+/K+ La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estómago y por tanto juega un papel fundamental en el contenido de ácido gástrico en el estómago La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las células parietales al lumen del estómago intercambiándolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energía de la hidrólisis del ATP
fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg
8
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y áctúan en el paso final de la producción de ácido uniéndose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son más efectivos que los ANTAGONISTAS H2 en la reducción de la secreción gástrica
pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif
Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipofílica les permite atravesar la membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalículos de las células parietales donde se encuentran con un pH ácido que les transforma en una forma protonada activa que se une irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su acción
9
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL Los PPIs son los fármacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clínico: OMEPRAZOL LANSOPRAZOL ESOMEPRAZOL PANTOPRAZOL
H O
RABEPRAZOL Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol
N
N S N
Los PPIs están indicados fundamentalmente en: El tratamiento profiláctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales La prevención de las úlceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados por AINEs El síndrome de Zollinger Ellison La enfermedad por reflujo gastreesofágico (ERGE) El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori 10
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005 "for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"
Barry J. Marshall 1/2 of the prize Australia
NHMRC Helicobacter pylori Research Laboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia
b. 1951
J. Robin Warren 1/2 of the prize Australia
Perth, Australia
b. 1937
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html
12
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html
13
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html
14
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html
15
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
16 http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html
17
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
PPIs ANTIBIÓTICOS http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL: Losec®, Prilosec® H O N
S N
Me MeO
N OMe
Me
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil] -1H-benzimidazol
El OMEPRAZOL se introdujo en el mercado en 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante varios años, hasta la expiración de la patente en 2001, el fármaco número uno en ventas
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCIÓN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL H N H3C
H N
O H+ (lento)
S O
N
O
H N
O S
O
CH3
N
OMEPRAZOL (Profá Profármaco) rmaco) Base libre a pH sanguí sanguíneo (7.4)
H3C
H
H3C
+N H
..
..
O
CH3
N
CH3
O
N H
CH3
Protonació Protonación en el medio Ácido de los canalí canalículos (pH≤2)
Ciclació Ciclación Nucleó Nucleófila Intramolecular
O
ÁCIDO SULFÉ SULFÉNICO intermedio
N
S N
H3C
+
N
CH3 O CH3
Apertura del Anillo con Rearomatizació Rearomatización Bomba de protones S
H S ..
+
S
H3C
Bomba de protones
H3C
O
CH3
CH3
H N:
+
OH CH3 O CH3
Ciclació Ciclación con deshidratació deshidratación
S CH3
S
-H2O
N H3C
CH3 N
O
N
+
O
CH3
H N H3C
CH3
CH3 N
O
N
+
O CH3
SULFENAMIDA TETRACÍ TETRACÍCLICA Especie Inhibitoria
20 Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCIÓN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL La inhibición irreversible tiene lugar por formación de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA TETRACÍCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones Existen 3 residuos de cisteína accesibles: Cys-813 Cys-892 Cys-821 y se ha visto que el residuo de cisteína involucrado depende de la naturaleza del PPIs: OMEPRAZOL
Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892
LANSOPRAZOL
Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821
PANTOPRAZOL
Solo se enlaza a uno, Cys-813 ó Cys-821
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCIÓN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL Los PPIs tienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acción que se puede atribuir a varios factores: La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las células parietales Los canalículos de las células parietales son los únicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2 El fármaco se concentra en el sitio de acción debido a la protonación y es incapaz de volver a la célula parietal o a la circulación general El fármaco se activa rápidamente cerca del objetivo Una vez activado, el fármaco reacciona rápidamente con el objetivo El fármaco es inactivo a pH neutro
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
22
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL LANSOPRAZOL Prevacid®, Zoton®, Inhibitol® H O N
N S N
O
Me
F3C
23
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL PANTOPRAZOL Anagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal® +
Na
-
O N
N
OCF2H
S N
MeO
OMe
24
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
RABEPRAZOL Rabecid®, Aciphex®, Pariet® H O N
N S N
MeO O
Me
25
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL Losec®, Prilosec® H O N
N
S
N
Me MeO
+
OMe
Me
5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil] -1H-benzimidazol
26
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
ESOMEPRAZOL Nexium® O N
N S N
Me MeO
..
OMe Mg
2+
Me 2
Sal magnésica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs (Fuente de Información Adaptada de las Fichas Técnicas de cada Producto)
INDICACIÓN
LANSOPRAZOL
RABEPRAZOL
X
X
X
Tratamiento de la Úlcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter Pylori
X
X
Prevención de Úlcera gastroduodenal inducida por AINE en pacientes de riesgo en tratamiento con AINEs
X
X
Síndrome de Zollinger Ellison
X
X
Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE)
X
Tratamiento Profiláctico de la Úlcera Gastrica y Duodenal Benignas
OMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
X
ESOMEPRAZOL
X
X
X
28 Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL Tiourea investigada como fármaco antiviral (CMN131)
N
capacidad inhibitoria de la producción de ácido tóxica para el hígado
S NH2
Análogos para modificar el grupo tiourea Incorporación a un anillo modificaciones estructurales
N
H77/67
S
N
capacidad inhibitoria de la producción de ácido
N H
Esenciales para actibidad inhibitoria en la producción de ácido anillo de piridina agrupamiento S-CH2
N
H124/26 aumenta la capacidad inhibitoria de la producción de ácido al sustituir el imidazol por el benzimidazol
N
S N H 29
“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL
N S
N
H124/26
N H
Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolito más activo
O
TIMOPRAZOL
N
Primer ejemplo con estructura de piridilmetilsulfinilbenzimidazol
N S N H
No resulta apto para pruebas clínicas pues inhibe la asimilación del yodo por el tiroides Se preparan análogos para evitar el efecto no deseado
PICOPRAZOL Pruebas clínicas indican que es el compuesto con mayor capacidad antiácido 1977 descubrimiento de la bomba de protones e identificación de la misma como objetivo del picoprazol
O
N
CO2CH3
N H
CH3
S
N
CH3 30
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL
O
Variación de sustituyentes en el anillo de piridina para preparar fármacos más potentes: SUSTITUYENTES ELECTRODONADORES AUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLO DE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD MeO- en para-
H159/69 Muy potente pero Demasiado lábil químicamente VARIACIÓN ESTRUCTURAL
Primer PPI en el mercado (1988, Losec®). En 1996 lider de ventas en el sector farmaceútico
O
CH3
N
CO2CH3
N H
CH3
S
H3C CH3
H3C O
O
N S
N
O
CH3
N H
H3C H3C O
N H CH3
N
OMEPRAZOL
CO2CH3
S
N
PICOPRAZOL
N
CH3
31
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL O S
N
OMEPRAZOL
O
N
CH3
N H
H3C CH3
H3C O Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001) ASTRAZENCA: Programa de mejora de biodisponibilidad
.. O S
N
ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol] Mejor perfil farmacocinético Permite usar dosis más elevadas Mayor actividad
+
H3C H3C O
N
O
CH3
N H
CH3
32
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL Nitració Nitración y sustitució sustitución del grupo nitro por CH3O-
CH3
H3C N
CH3Li THF
CH3
H3C
H2O2 AcOH 24h,90ºC
+N
CH3
HNO3
-
+
CH3O Na / CH3OH
O
CH3
H3C
H2SO4
CH3
+N
CH3
O
O Metilació Metilación y Oxidació Oxidación
Ac2O 110ºC
Acetilació Acetilación del NN-oxido con transposició ó n del grupo acetoxi transposici
O
CH3
O
CH3
H3C N
Cl
SOCl2
NaOH ac.
CH2Cl2 0ºC
CH3OH
CH3 CH3
H3C N
OCOCH3
Hidró Hidrólisis y halogenació halogenación del grupo hidroximetilo J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berlín, 2002, 39 B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053 K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452
33
N-Óxidos de piridina
Cuando hay sustituyentes alquilo en α- y en γ- la reacción transcurre mayoritariamente por acetilación de las cadenas laterales: O H3C O +N O
CH3
H
+N
H3C
O
_ OCOCH3
CH3
O O
N
CH2
O
CH3
_ OCOCH3
(*) N
O
CH3 O
O
(*) o por vía radicálica
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL +
K S C
H N N
CH3
H N
N
N
O H3C H3C
95%
O
CH3
CHCl3 5ºC, 10' pH = 8.6
H2N
H2O, EtOH, NaOH , 2h
H N
H3C
mCPBA
S
CH3
Cl
N
O
O
O
CH3
H3C
H3C
H2N
S
HS
O
OEt
N
S N
O
O
CH3
70%
H3C H3C
Síntesis de AstraZeneca
U.K. Junggren, S.E. Sjöstrand; EP 0005129 (1979) A. E. Brändströn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2 M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc
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CH3
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL
H3C
N
O
N
CH3
S O
O
N
Cl
1. CH2O
CH3
H3C
CH3
O
N
2. SOCl2
Ph OH
Ác. (R (R)-(–)-mandé mandélico
N
OH
H3C
CH3 O
N
1 Diastereó Diastereómeros
CH3
CH3
H3C
CHCl3 / H2O, reflujo 38%
Ph
O N
S O
HPLC en fase reversa
NaOH, Bu4NHSO4
OH
O
Ph O
CH3
CH3 O
N
O
N
O
HO
O
N
S
(±)-OMEPRAZOL
O
CH3
O
CH3
N
S O
O
N
2 Diastereó Diastereómeros
CH3
CH3
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Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL OH
O
Ph
O N H3C
O
CH3
1) NaOH, MeOH/H2O t.amb., 10min CH3 77% O
N
S O
N CH3
-
N
2) MgCl2, H2O 86%
H3C
O
CH3
N
S O
O
N CH3
2+
CH3
Mg
2
(S) – Omeprazol ESOMEPRAZOL P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319 A mayor escala: WO 9208716, 1992 P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998
37
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL OXIDACIÓN ASIMÉTRICA DEL SULFURO Peróxido de cumeno (1.2 eq.) N H3C
CH3
N S
O
O
N
CH3
D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%) Ti(O-iPr)4 (5mol%), HN(iPr)2, 50ºC
CH3 N Ventajas: Ventajas: Mejores rendimientos Evita el uso de 1 eq. eq. de auxiliar quiral Facilita los procesos a gran escala
P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998 H. Cotton, A. Kroström, A. Mattson, E. Möller, WO 9854171, 1998
H3C
O
CH3
N
S O
O
N
CH3
CH3 74%, > 99.9%ee
38
Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL
SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL BIOOXIDACIÓN DEL SULFURO
N
N H3C
CH3
S O
O
N
CH3
Microorganismo H3C
N
O
N
S
O
N
O
CH3
CH3
Microorganismo:
CH3
> 99% ee
Penicillium frequentans BPFC 386 Penicillium frequentans BPFC 585 Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494
R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996
39
CH3
40
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN