ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS INHIBIDORES DE L...
132 downloads 0 Views 1MB Size
Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011) 1

Mª LUISA IZQUIERDO CEINOS

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  El ácido gástrico, HCl, se produce en las células parietales de la mucosa gástrica.  El medio ácido del estómago es esencial en la digestión de los alimentos para:  desnaturalizar las proteínas  activar el pepsinógeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces peptídicos en las proteinas) y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven a pH ácido

www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg

2

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  La secreción de ácido gástrico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl‾ se segregan por separado en las CÉLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANALÍCULOS y a través de ellos se segrega al lumen del estómago

www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg

Indice de la Sección de Fisiología www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg

http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm 3

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  La producción de ácido gástrico se regula por el sistema nervioso autónomo y varias hormonas: El sistema nervioso parasimpático, vía el nervio vago, y la GASTRINA estimulan la producción de HCl actuando directamente sobre las células parietales y estimulando la secreción de HISTAMINA por las células ECL.

 En la producción de ácido gastrico están implicados cuatro tipos de células: Células parietales Células G Células D EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)

http://en.wikipedia.org

4

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  Una secreción excesiva de ácido gástrico daña la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo úlceras de estómago y duodeno principalmente.  La secreción de ácido gástrico se estimula al menos por tres mecanismos: Histamina Acetilcolina y Gastrina

 Para evitar el exceso de HCl se utilizan dos tipos de fá fármacos:  Inhibidores de la Producció Producción de Ácido (Histamina, Acetilcolina y Gastrina)  Sales Antiá Antiácido tales como: CaCO3, NaHCO3 y AlPO4 que actú actúan por neutralizació neutralización ácidocido-base medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif

5

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  La inhibición de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos años (hasta 1977) el área de mayor aceptación terapéutica y la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos fármacos como antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son: CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA NIZATIDINA

CH3

C

N S N

N

N

H

H

H

N CH3

CIMETIDINA (Tagamet®) SK&F (GSK)

6

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

NO2

CH3 H3C

N

S O

CH3 H3C

H3C

N

H

H

CH3

RANITIDINA (Zantac®)

NO2

S S

N

CH3

N

N

N

N

H

H

CH3

FAMOTIDINA (Pepcid®)

NO2

S

N

S N

N

N

H

H

CH3

NIZATIDINA

7

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreción de ácido gastrico por inhibición específica de la enzima Adenosíntrifosfatasa H+/K+  La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estómago y por tanto juega un papel fundamental en el contenido de ácido gástrico en el estómago  La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las células parietales al lumen del estómago intercambiándolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energía de la hidrólisis del ATP

fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg

8

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y áctúan en el paso final de la producción de ácido uniéndose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son más efectivos que los ANTAGONISTAS H2 en la reducción de la secreción gástrica

pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif

 Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipofílica les permite atravesar la membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalículos de las células parietales donde se encuentran con un pH ácido que les transforma en una forma protonada activa que se une irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su acción

9

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  Los PPIs son los fármacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clínico:  OMEPRAZOL  LANSOPRAZOL  ESOMEPRAZOL  PANTOPRAZOL

H O

 RABEPRAZOL Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol

N

N S N

 Los PPIs están indicados fundamentalmente en:  El tratamiento profiláctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales  La prevención de las úlceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados por AINEs  El síndrome de Zollinger Ellison  La enfermedad por reflujo gastreesofágico (ERGE)  El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori 10

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005 "for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"

Barry J. Marshall 1/2 of the prize Australia

NHMRC Helicobacter pylori Research Laboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia

b. 1951

J. Robin Warren 1/2 of the prize Australia

Perth, Australia

b. 1937

11

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html

12

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html

13

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html

14

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html

15

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

16 http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html

17

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

PPIs ANTIBIÓTICOS http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html

18

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL: Losec®, Prilosec® H O N

S N

Me MeO

N OMe

Me

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil] -1H-benzimidazol

El OMEPRAZOL se introdujo en el mercado en 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante varios años, hasta la expiración de la patente en 2001, el fármaco número uno en ventas

19

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCIÓN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL H N H3C

H N

O H+ (lento)

S O

N

O

H N

O S

O

CH3

N

OMEPRAZOL (Profá Profármaco) rmaco) Base libre a pH sanguí sanguíneo (7.4)

H3C

H

H3C

+N H

..

..

O

CH3

N

CH3

O

N H

CH3

Protonació Protonación en el medio Ácido de los canalí canalículos (pH≤2)

Ciclació Ciclación Nucleó Nucleófila Intramolecular

O

ÁCIDO SULFÉ SULFÉNICO intermedio

N

S N

H3C

+

N

CH3 O CH3

Apertura del Anillo con Rearomatizació Rearomatización Bomba de protones S

H S ..

+

S

H3C

Bomba de protones

H3C

O

CH3

CH3

H N:

+

OH CH3 O CH3

Ciclació Ciclación con deshidratació deshidratación

S CH3

S

-H2O

N H3C

CH3 N

O

N

+

O

CH3

H N H3C

CH3

CH3 N

O

N

+

O CH3

SULFENAMIDA TETRACÍ TETRACÍCLICA Especie Inhibitoria

20 Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCIÓN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL  La inhibición irreversible tiene lugar por formación de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA TETRACÍCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones  Existen 3 residuos de cisteína accesibles: Cys-813 Cys-892 Cys-821 y se ha visto que el residuo de cisteína involucrado depende de la naturaleza del PPIs: OMEPRAZOL

Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892

LANSOPRAZOL

Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821

PANTOPRAZOL

Solo se enlaza a uno, Cys-813 ó Cys-821

“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.

21

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

MECANISMO MECANISMO DE DE ACCIÓN ACCIÓN DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL Los PPIs tienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acción que se puede atribuir a varios factores:  La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las células parietales  Los canalículos de las células parietales son los únicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2  El fármaco se concentra en el sitio de acción debido a la protonación y es incapaz de volver a la célula parietal o a la circulación general  El fármaco se activa rápidamente cerca del objetivo  Una vez activado, el fármaco reacciona rápidamente con el objetivo  El fármaco es inactivo a pH neutro

“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.

22

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL LANSOPRAZOL Prevacid®, Zoton®, Inhibitol® H O N

N S N

O

Me

F3C

23

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL PANTOPRAZOL Anagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal® +

Na

-

O N

N

OCF2H

S N

MeO

OMe

24

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

RABEPRAZOL Rabecid®, Aciphex®, Pariet® H O N

N S N

MeO O

Me

25

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL OMEPRAZOL Losec®, Prilosec® H O N

N

S

N

Me MeO

+

OMe

Me

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil] -1H-benzimidazol

26

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

ESOMEPRAZOL Nexium® O N

N S N

Me MeO

..

OMe Mg

2+

Me 2

Sal magnésica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)

27

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs (Fuente de Información Adaptada de las Fichas Técnicas de cada Producto)

INDICACIÓN

LANSOPRAZOL

RABEPRAZOL

X

X

X

Tratamiento de la Úlcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter Pylori

X

X

Prevención de Úlcera gastroduodenal inducida por AINE en pacientes de riesgo en tratamiento con AINEs

X

X

Síndrome de Zollinger Ellison

X

X

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE)

X

Tratamiento Profiláctico de la Úlcera Gastrica y Duodenal Benignas

OMEPRAZOL

PANTOPRAZOL

X

ESOMEPRAZOL

X

X

X

28 Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL Tiourea investigada como fármaco antiviral (CMN131)

N

 capacidad inhibitoria de la producción de ácido  tóxica para el hígado

S NH2

Análogos para modificar el grupo tiourea Incorporación a un anillo modificaciones estructurales

N

H77/67

S

N

 capacidad inhibitoria de la producción de ácido

N H

Esenciales para actibidad inhibitoria en la producción de ácido anillo de piridina agrupamiento S-CH2

N

H124/26  aumenta la capacidad inhibitoria de la producción de ácido al sustituir el imidazol por el benzimidazol

N

S N H 29

“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

N S

N

H124/26

N H

Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolito más activo

O

TIMOPRAZOL

N

 Primer ejemplo con estructura de piridilmetilsulfinilbenzimidazol

N S N H

No resulta apto para pruebas clínicas pues inhibe la asimilación del yodo por el tiroides Se preparan análogos para evitar el efecto no deseado

PICOPRAZOL  Pruebas clínicas indican que es el compuesto con mayor capacidad antiácido  1977 descubrimiento de la bomba de protones e identificación de la misma como objetivo del picoprazol

O

N

CO2CH3

N H

CH3

S

N

CH3 30

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

O

Variación de sustituyentes en el anillo de piridina para preparar fármacos más potentes: SUSTITUYENTES ELECTRODONADORES AUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLO DE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD  MeO- en para-

H159/69 Muy potente pero Demasiado lábil químicamente  VARIACIÓN ESTRUCTURAL

Primer PPI en el mercado (1988, Losec®). En 1996 lider de ventas en el sector farmaceútico

O

CH3

N

CO2CH3

N H

CH3

S

H3C CH3

H3C O

O

N S

N

O

CH3

N H

H3C H3C O

N H CH3

N

OMEPRAZOL

CO2CH3

S

N

PICOPRAZOL

N

CH3

31

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

DISEÑO DISEÑO DE DE OMEPRAZOL OMEPRAZOL YY ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL O S

N

OMEPRAZOL

O

N

CH3

N H

H3C CH3

H3C O Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001) ASTRAZENCA: Programa de mejora de biodisponibilidad

.. O S

N

ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol] Mejor perfil farmacocinético  Permite usar dosis más elevadas  Mayor actividad

+

H3C H3C O

N

O

CH3

N H

CH3

32

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL Nitració Nitración y sustitució sustitución del grupo nitro por CH3O-

CH3

H3C N

CH3Li THF

CH3

H3C

H2O2 AcOH 24h,90ºC

+N

CH3

HNO3

-

+

CH3O Na / CH3OH

O

CH3

H3C

H2SO4

CH3

+N

CH3

O

O Metilació Metilación y Oxidació Oxidación

Ac2O 110ºC

Acetilació Acetilación del NN-oxido con transposició ó n del grupo acetoxi transposici

O

CH3

O

CH3

H3C N

Cl

SOCl2

NaOH ac.

CH2Cl2 0ºC

CH3OH

CH3 CH3

H3C N

OCOCH3

Hidró Hidrólisis y halogenació halogenación del grupo hidroximetilo J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berlín, 2002, 39 B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053 K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452

33

N-Óxidos de piridina

 Cuando hay sustituyentes alquilo en α- y en γ- la reacción transcurre mayoritariamente por acetilación de las cadenas laterales: O H3C O +N O

CH3

H

+N

H3C

O

_ OCOCH3

CH3

O O

N

CH2

O

CH3

_ OCOCH3

(*) N

O

CH3 O

O

(*) o por vía radicálica

34

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL OMEPRAZOL OMEPRAZOL +

K S C

H N N

CH3

H N

N

N

O H3C H3C

95%

O

CH3

CHCl3 5ºC, 10' pH = 8.6

H2N

H2O, EtOH, NaOH , 2h

H N

H3C

mCPBA

S

CH3

Cl

N

O

O

O

CH3

H3C

H3C

H2N

S

HS

O

OEt

N

S N

O

O

CH3

70%

H3C H3C

Síntesis de AstraZeneca

U.K. Junggren, S.E. Sjöstrand; EP 0005129 (1979) A. E. Brändströn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2 M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc

35

CH3

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL

H3C

N

O

N

CH3

S O

O

N

Cl

1. CH2O

CH3

H3C

CH3

O

N

2. SOCl2

Ph OH

Ác. (R (R)-(–)-mandé mandélico

N

OH

H3C

CH3 O

N

1 Diastereó Diastereómeros

CH3

CH3

H3C

CHCl3 / H2O, reflujo 38%

Ph

O N

S O

HPLC en fase reversa

NaOH, Bu4NHSO4

OH

O

Ph O

CH3

CH3 O

N

O

N

O

HO

O

N

S

(±)-OMEPRAZOL

O

CH3

O

CH3

N

S O

O

N

2 Diastereó Diastereómeros

CH3

CH3

36

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL OH

O

Ph

O N H3C

O

CH3

1) NaOH, MeOH/H2O t.amb., 10min CH3 77% O

N

S O

N CH3

-

N

2) MgCl2, H2O 86%

H3C

O

CH3

N

S O

O

N CH3

2+

CH3

Mg

2

(S) – Omeprazol ESOMEPRAZOL P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319 A mayor escala: WO 9208716, 1992 P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998

37

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL OXIDACIÓN ASIMÉTRICA DEL SULFURO Peróxido de cumeno (1.2 eq.) N H3C

CH3

N S

O

O

N

CH3

D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%) Ti(O-iPr)4 (5mol%), HN(iPr)2, 50ºC

CH3 N Ventajas: Ventajas: Mejores rendimientos Evita el uso de 1 eq. eq. de auxiliar quiral Facilita los procesos a gran escala

P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998 H. Cotton, A. Kroström, A. Mattson, E. Möller, WO 9854171, 1998

H3C

O

CH3

N

S O

O

N

CH3

CH3 74%, > 99.9%ee

38

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

SÍNTESIS SÍNTESIS DEL DEL ESOMEPRAZOL ESOMEPRAZOL BIOOXIDACIÓN DEL SULFURO

N

N H3C

CH3

S O

O

N

CH3

Microorganismo H3C

N

O

N

S

O

N

O

CH3

CH3

Microorganismo:

CH3

> 99% ee

Penicillium frequentans BPFC 386 Penicillium frequentans BPFC 585 Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494

R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996

39

CH3

40

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN