ESTADO DEL ARTE SOBRE LA PRESENCIA DE MERCURIO EN PECES Y SU EFECTO EN LA SALUD.

Camila Corredor Rodríguez

TRABAJO DE GRADO

Presentado como requisito parcial para optar al título de

NUTRICIONISTA DIETISTA

ENRIQUE DE LA VEGA Director

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS CARRERA DE NUTRICION Y DIETETICA Bogotá, D.C. de 2013

NOTA DE ADVERTENCIA

Artículo 23 de la Resolución N° 13 de Julio de 1946 “La Universidad no se hace responsable por los conceptos emitidos por sus alumnos en sus trabajos de tesis. Solo velará por que no se publique nada contrario al dogma y a la moral católica y porque las tesis no contengan ataques personales contra persona alguna, antes bien se vea en ellas el anhelo de buscar la verdad y la justicia”.

ESTADO DEL ARTE SOBRE LA PRESENCIA DE MERCURIO EN PECES Y SU EFECTO EN LA SALUD.

CAMILA CORREDOR RODRIGUEZ

APROBADO

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Ingrid Schuler García Bióloga Decana Académica

Marta Liévano Nutricionista Dietista Director de Carrera

TABLA DE CONTENIDO 1. INTRODUCCION………………………………………………………………………………………… 8 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ………...……………………….…… ……………………….10 3. OBJETIVOS……………………………………………………………………………………..……... 11 3.1Objetivo General…………………………………………………………………………….……… 11 3.2 Objetivo Específico………………………………………………….…………………………...... 11 4. METODOLOGIA…………………………………………………………………………………….…. 11 5. MERCURIO………………………………………………………………………………………….…. 12 6. INTOXICACIONES CON MERCURIO…………………………………………………………….… 14 7. METABOLISMO DEL MERCURIO EN EL CUERPO HUMANO……………………………….… 16 8. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL………………………………………………………………….… 17 8.1 Estudio realizado en Nueva Zelanda……………………………………………………….…… 18 8.2 Estudio realizado en Islas Faroe…………………………………………………………….…... 18 8.3 Estudio realizado en las Islas Seychelles……………………………………………………..... 19 8.4 Estudios en adultos………………………………………………………………………………...20 8.5 Estudios recientes…………………………………………………….…………………………....21 8.6 Mecanismos por los cuales el MeHg puede generar neurotoxicidad. ………………………. 21 9. SISTEMA CARDIOVASCULAR…………………………………………………………………….... 22 10. EFECTOS EN OTROS SISTEMAS DEL ORGANISMO…………………………………………... 23 10.1 Sistema Inmune………………………………………………………………………………….. 23 10.2 Sistema Reproductor…………………………………………………………………………….. 24 11. MERCURIO Y CANCER……………………………………………………………………………... 25 12. EFECTO PRETECTOR DEL SELENIO………………………………………….………………….. 26 13. DOSIS DE CONSUMO RECOMENDADAS…………………………………….…………………...27 13.1 Evolución de las recomendaciones sobre consumo de pescado. ……..…………………. 27 13.2 Recomendaciones para el consumo de pescado…………….……………..………………. 28 14. NIVELES DE MERCURIO EN PESCADOS Y MARISCOS….…………………………………... 30 15. DISCUSIÓN………………………………………………………………………………………….… 31 16. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES…………………………..…………………………... 33 17. REFERENCIAS………………………………………………………………………………………... 35 ANEXOS………………………………………………………………………………………………... 42 .

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INDICE DE ANEXOS

Anexo N° 1 Glosario............……………………..……..………………………………………………....42

Anexo N° 2 Cantidad de artículos referenciados según año de publicación.....……………........… 43

Anexo N° 3 Ciclo del mercurio…………………..……………………………………………….…..…....44

Anexo N°4a Clasificación de pescados y mariscos según contenido de mercurio total.................. 45 ..

Anexo N° 4b Cantidad de metilmercurio permitido para consumo humano……………………..…..46

Anexo N°5 Contenido de mercurio promedio de algunos pescados y mariscos............................. 44

Anexo N° 6 Consumo máximo semanal de diferentes especies de pescados y maricos………..…49

Anexo N° 7 Biomarcadores para medir niveles de mercurio en el cuerpo......................…….....…51

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RESUMEN El mercurio es un elemento que se encuentra en la Tierra de diversas formas, pero es el mercurio orgánico, especialmente el metilmercurio el que ha sido sujeto de investigaciones para comprobar sus efectos en la salud humana. Se ha investigado al metilmercurio debido a que se han presentado intoxicaciones en diferentes poblaciones que consumieron alimentos contaminados con este elemento, generando efectos negativos en la salud y particularmente en el sistema nervioso central. En los últimos años, la comunidad científica ha realizado investigaciones tanto en animales como en humanos para establecer los mecanismos de acción y los efectos del metilmercurio en el sistema cardiovascular, inmune, reproductor al igual que su posible efecto cancerígeno pero en la mayoría de estos, hace falta más evidencia para generar conclusiones finales. El principal vehículo de metilmercurio para el ser humano son los pescados y mariscos, sin embargo, no hay un nivel mundialmente aceptado sobre la cantidad de estos que se puede consumir a diario sin causar un efecto negativo. Diferentes países a nivel mundial han establecido valores de referencia para medir el mercurio en el cuerpo humano pero aún no hay un consenso sobre los mismos. Las recomendaciones de organizaciones internacionales, como la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), son seguir incluyendo el pescado como parte de la dieta habitual pero elegir aquellos con menor cantidad de mercurio. ABSTRACT Mercury is an element found on Earth in different ways, but it is organic mercury, specially methylmercury, the one that has been subject of research to test its effects on human health. Methylmercury has been investigated because of the poisoning in different populations that have consumed food contaminated with this element, resulting in different implications, particularly in the nervous system. In recent years, the scientific community has conducted research in both animals and humans to establish the mechanisms of action and effects of methylmercury in the cardiovascular, immune, reproductive systems and possible carcinogenicity, but it is necessary to have more evidence to generate accurate conclusions. The main source of methylmercury for the human being is fish and shellfish, however, there is no globally accepted level for the amount of fish that can be consumed daily without causing a negative effect. Different countries worldwide have established benchmarks for measuring mercury in the human bod, but there is not worldwide accepted value. International organizations such as the Food and Drug Administration (FDA) recommend including fish as part of the regular diet but choosing those with lower levels of mercury.

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1. INTRODUCCION El pescado ha sido una importante fuente de proteína para los humanos y sus antecesores por miles de años. Según evidencia arqueológica, el hombre lleva pescando más de 100.000 años y el primer registro del pescado como alimento de los Homo sapiens tiene 380.000 años (18). El pescado continúa siendo una importante fuente de proteína para los humanos y es así como en el 2011, la pesca de captura y la acuicultura suministraron al mundo unas 154 millones de toneladas de pescado de las cuales, aproximadamente 131 millones se destinaron al consumo humano (19). La pesca marina mundial ha venido incrementándose durante las últimas décadas. Mientras en 1950 representaba USD $ 8.000 millones, en la actualidad representa cerca de USD $125.000 millones, lo que corresponde al 1% del comercio global de mercancías en términos de valor (19). Según la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional (ENSIN 2010) en Colombia, el 61,1% de los colombianos consume pescados o mariscos en un mes regular y el 26,9% lo consume semanalmente. Hay una distribución similar para los diferentes grupos de edad y son consumidos en mayor proporción en la zona urbana del país destacándose la región Atlántica. Es importante conocer el consumo de este alimento debido a que proporciona proteínas de elevado valor biológico y una gran variedad de micronutrientes esenciales, que incluyen varias vitaminas (A, D y E) y minerales como calcio, yodo, zinc, hierro, magnesio y selenio, los cuales son necesarios para diversas funciones del organismo como son el crecimiento, la reparación y un adecuado funcionamiento en general. Así mismo, el pescado y particularmente el de agua salada contiene cantidades importantes de ácidos grasos de cadena larga omega 3 (el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido eicosapentaenoico

(EPA),

que

son

fundamentales

para

prevenir

enfermedades

cardiovasculares y minimizar la respuesta inflamatoria. El DHA se incorpora en la materia gris del cerebro en desarrollo durante la gestación y los primeros dos años de infancia, así como en las membranas de la retina (Lewin GA et al.2005) (38), por lo que es considerado fundamental para lograr un crecimiento sano, y una adecuada formación del sistema nervioso y de la retina en los niños. Se ha demostrado un consumo materno alto (100 mg/día) de DHA aumenta el IQ del niño 0,13 puntos (38), y existe evidencia vinculando el consumo de pescados y mariscos ricos en ácidos grasos de cadena larga omega 3, con una disminución en la mortalidad por enfermedades coronarias y muerte súbita en personas con y sin enfermedad cardiovascular (23). Se especula que su consumo es una de las causas importantes en baja tasa de incidencia y prevalencia de la enfermedad cardiovascular en los inuit (esquimales), y una de las razones del aumento en la esperanza de vida de

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japoneses(22). A nivel mundial, el pescado proporciona a unas 3000 millones de personas casi el 20 % de la ingestión media de proteínas de origen animal per cápita y a unos 4300 millones de personas un 15% de las proteínas consumidas (19). A pesar de estos grandes beneficios por consumo de pescado, la comunidad científica y médica ha puesto su atención en algunos aspectos negativos o posibles riesgos como es la contaminación con mercurio y su efecto en la salud humana debido a incidentes como el ocurrido en Minamata, Japón (1950’s), en el que se presentaron efectos adversos en la población local, principalmente en el sistema nervioso central debido a un depósito durante más de veinte años de desechos industriales con altos contenidos de mercurio orgánico (entre 80 y 150 toneladas) (34). El mercurio es considerado como un tóxico y contaminante global que debido a emisiones naturales provenientes de la corteza terrestre, y antropogénicas, ha resultado en la contaminación de los ecosistemas acuáticos en donde es biometilado para convertirse en mercurio orgánico o metilmercurio. Una vez transformado, este se bioacumula en los peces a lo largo de las cadenas tróficas. Los más expuestos son las aves piscívoras, peces, mamíferos marinos, peces predadores, y el ser humano (8). Actualmente, las fuentes antropogénicas son responsables de alrededor del 30% de las emisiones anuales de mercurio inorgánico al aire. Otro 10% proviene de fuentes geológicas naturales, y el 60% restante proviene de "reemisiones" de mercurio emitidas anteriormente que se ha acumulado a lo largo de décadas y siglos en los suelos superficiales y los océanos. Se estima que las concentraciones atmosféricas de mercurio actuales son de dos a tres veces mayores a las de hace 150 años. Sin embargo, esto no se ha visto reflejado en aumentos significativos de mercurio en ambientes marinos y no hay evidencia concreta de un incremento en los niveles de mercurio de peces marinos oceánicos (47). Debido a los efectos negativos que se han observado en el ser humano al estar expuesto a niveles muy altos de mercurio, se han realizado estudios respecto al efecto del metilmercurio en el cuerpo, particularmente en el sistema nervioso central, sistema inmune, sistema cardiovascular y sistema reproductivo; así como sus efectos carcinogénicos. Por los riesgos que implica el metilmercurio, a nivel internacional, han surgido propuestas internacionales, de la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y de la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA), para establecer los niveles máximos de consumo de este agente tóxico, al igual que determinar cuáles son los niveles en el cabello y sangre que no representan un riesgo para la salud. También se ha informado a la población sobre las especies de pescado con mayor y menor contenido de mercurio orgánico.

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Es importante que los profesionales de la salud, especialmente nutricionistas y dietistas estén en capacidad de aconsejar a la población en general sobre los riesgos y beneficios de consumir pescado para que se tomen decisiones informadas acerca de las opciones más saludables en cuanto a especies y orígenes, la porción ideal y la frecuencia de consumo.

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El pescado ha sido una fuente importante de proteína para los humanos y sus ancestros por cientos de miles años. El pescado es una importante fuente de diversos nutrientes como los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 convirtiéndolo en un alimento de alto valor nutricional. A pesar de todas estas bondades nutricionales, algunos pescados contienen ciertos niveles de contaminantes tóxicos tal como el mercurio. A partir de incidentes como los ocurridos en Japón (1950’s) e Irak (1970’s) en los que población crónicamente expuesta a fuentes de alimento contaminada con altísimos niveles de metilmercurio desarrolló efectos adversos en salud [46], han surgido preocupaciones, especulaciones y mitos sobre el verdadero impacto toxicológico que tiene el mercurio orgánico en la salud humana. Medios de comunicación y gente del común divulgan información sobre estos supuestos efectos que no han sido científicamente comprobados aún, en algunos casos creando falsas creencias acerca del pescado y llevando a la población mal informada a disminuir radicalmente o eliminar el pescado de su dieta. Se hace entonces necesario contar con información veraz y comprobada acerca de los verdaderos efectos del metilmercurio en la salud humana además de lograr exponer los diferentes consensos de las entidades internacionales sobre porciones recomendadas de consumo de pescado semanalmente y niveles aceptados de mercurio en el cuerpo humano. Así mismo se requiere divulgar las opciones más saludables de consumo de pescado dependiendo de su contenido de mercurio orgánico para transmitir a diferentes niveles de la población los riesgos y beneficios de su consumo y de esta forma tengan la capacidad para tomar decisiones informadas o guiadas sobre cuanto pescado deben consumir en su dieta habitual.

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3. OBJETIVOS 3.1 Objetivo General: Identificar los efectos en la salud humana del consumo de pescados contaminados con altos niveles de metilmercurio publicados en literatura científica. 3.2 Objetivos Específicos: 

Especificar el origen de la contaminación con mercurio en los pescados consumidos por el ser humano.



Describir los efectos en el sistema nervioso central derivados del consumo de pescados contaminados con metilmercurio.



Identificar los efectos del metilmercurio en los diferentes sistemas del cuerpo humano.



Describir el efecto protector del selenio contra el metilmercurio en el cuerpo humano.



Comparar las dosis recomendadas de metilmercurio en la dieta y los valores seguros en el cuerpo humano según diferentes organismos internacionales.



Describir el contenido de metilmercurio de algunos peces más consumidos reportado en la literatura.

4. METODOLOGIA Se llevó a cabo una revisión de literatura científica publicada en diferentes bases de datos y revistas científicas reconocidas así como en guías de salud pública. Para cada uno de los efectos en salud, se utilizaron las bases de datos Medline, ProQuest, ScienceDirect y Journals@Ovid entre otros para identificar artículos científicos relacionados con el tema en cuestión. Para el manejo de referencias se utilizó el administrador de bibliografía RefWorks. Se revisaron 102 documentos que fueron sometidos a los siguientes criterios de inclusión: Tamaño de la muestra mayor a 50, factor de impacto de las revistas donde estaban publicados los artículos, descripción clara de la metodología utilizada en los diferentes estudios, un adecuado diseño experimental que incluyera controles y la supervivencia de la muestra vs. Controles una vez sometida a los diferentes experimentos en el caso de animales. Los estudios incluidos en esta investigación fueron publicados entre 1972 y 2013, contando con 68 artículos finales. (Ver Anexo 2)

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Posteriormente, se hizo un análisis riguroso y crítico de la información lo que permitió sacar conclusiones generales y específicas para cada tema estudiado. 5. MERCURIO El mercurio es un elemento que se encuentra en la atmósfera, biosfera y geósfera del planeta Tierra (13). Está clasificado en tres grandes grupos que son mercurio elemental, mercurio inorgánico y mercurio orgánico. Los compuestos inorgánicos de mercurio existen en dos estados de oxidación (mercurioso, Hg+; mercúrico, Hg++), que están generalmente en estado sólido como sales de mercurio o compuestos de mercurio con cloro, azufre u oxígeno (17,46). El mercurio orgánico está compuesto por un enlace químicamente estable entre mercurio y el carbono de un grupo funcional etilo, metilo o fenilo (2). El compuesto que genera más interés entre las formas de mercurio orgánico es el metilmercurio el cual se forma mediante la metilación por microorganismos en el ambiente (46). Las emisiones de mercurio se pueden agrupar en tres grandes grupos: fuentes naturales, fuentes antropogénicas y re-emisiones. La principal fuente de contaminación del ambiente es natural y proviene principalmente de la desgasificación de la corteza terrestre además de terremotos, erosiones y actividad volcánica (66). La naturaleza contribuye en gran medida al mercurio que circula en el medio ambiente y esto ha sucedido a lo largo de la historia del planeta Tierra por lo que la humanidad siempre ha vivido en un entorno medioambiental que contiene mercurio (2). Como segunda fuente de contaminación se encuentra la actividad humana. La minería de oro artesanal de pequeña escala y la industria del carbón son las principales fuentes de emisión de mercurio al aire, seguido de la producción de metales ferrosos y no ferrosos, la producción de cemento (57) y a menor escala, la fabricación de lámparas, amalgamas dentales, termómetros e instrumentos eléctricos (2). Las actividades humanas contribuyen tanto a emisiones presentes como futuras al aire, por lo que la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA) y el Programa Ambiental de las Naciones Unidas prendan alarmas acerca de los efectos negativos que puede producir el mercurio en la salud humana y consideren la creación de controles para la emisión de este elemento (13). Existe evidencia de que la polución provocada por el hombre en lagos y ríos ha aumentado los niveles de mercurio en peces de estos lugares. Sin embargo, esta polución no ha afectado significativamente los niveles de mercurio encontrados en los peces oceánicos (25) y es probablemente el resultado de efectos locales y no globales de la contaminación. Esto

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se hace evidente al comparar los niveles de mercurio en el agua de diferentes lugares. En zonas con poca influencia de la industrialización o por mineralizaciones de mercurio, la concentración media es de 50 ng/litro de agua, mientras que en regiones próximas a minas de mercurio e industrializadas se reportan valores entre 400 y 700 ng/litro. En la bahía de Minamata (Japón), coincidiendo con la intoxicación masiva que se produjo, se reportaron valores entre 1.600 – 3.600 ng/litro (2). Las re-emisiones constituyen la tercera categoría de fuentes, correspondiendo al 60% de las emisiones de mercurio totales al aire (57). El mercurio previamente depositado del aire en suelos, aguas superficiales y vegetación derivadas de emisiones pasadas pueden volver a ser emitidas al aire. Estas reemisiones son el resultado de procesos naturales que hacen la conversión de mercurio inorgánico a mercurio elemental, el cual es volátil y retorna fácilmente al aire (Ver Anexo 3). El mercurio se encuentra en el ambiente debido a un ciclo geoquímico que inicia pasando a la corteza terrestre y desde esta al aire, al agua y suelos, para pasar posteriormente a las plantas y a los animales y, por último al hombre (2). El ciclo incluye la emisión inicial, circulación atmosférica en forma de vapor, y el eventual retorno del mercurio por precipitación a la tierra y el agua donde es absorbido por los sedimentos (17,58). Estudios realizados por el Panel de Expertos en Procesos Atmosféricos del Mercurio en 1994, estimaron que de las 200,000 toneladas de mercurio emitidas a la atmósfera desde 1890, el 95% se encuentra en suelos terrestres, 3% en el agua superficial del océano y 2% en la atmosfera (60). El metilmercurio (CH3Mg+) es la principal forma de este elemento que causa impactos negativos en los humanos (51). Este se acumula en el músculo de organismos de mayor nivel trófico como peces predadores que luego son consumidos por el ser humano (58). El metilmercurio constituye un problema por diferentes razones. La primera es que este es tomado por el plancton de manera más eficiente que el mercurio inorgánico, lo que resulta en concentraciones en plancton 10,000 veces mayores a las concentraciones en aguas marítimas. Así mismo, es absorbido con mayor facilidad en el tracto intestinal de los animales que el mercurio inorgánico, y tiene la capacidad de biomagnificarse a medida que asciende en la cadena alimenticia (48,57). Las rutas del mercurio en los ecosistemas acuáticos son de gran importancia porque es en las aguas y sedimentos donde el mercurio inorgánico es convertido a metilmercurio. Esto generalmente ocurre en el mar entre 200 y 1000 metros de profundidad bajo condiciones anaeróbicas, en donde la concentración de mercurio estaría vagamente afectada por la

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actividad humana (28,57). La hipótesis de que el mercurio sufre el proceso de metilación en la profundidad del océano en donde el oxígeno es mínimo proviene de tres líneas de evidencia (28). 1. Hay estudios que comprueban que la concentración máxima de metilmercurio está en las zonas donde hay mínimas concentraciones de oxígeno en los océanos Pacífico y Atlántico así como también en el Mar Mediterráneo (28). 2. La única fuente de metilmercurio es biológica, y en zonas donde los niveles de oxígeno es mínimo existe la mayor actividad bacteriana (28). 3. En los lagos, el metilmercurio es producido por bacterias reductoras de sulfato y se originan en aguas anóxica y sedimentos (28). La mayor fuente dietaria de metilmercurio en los humanos es el pescado (9) debido a que las concentraciones de metilmercurio es estos es muy superior a la encontrada en otros alimentos como cereales, vegetales, frutas, carnes, huevos y leche (58). Existen variaciones entre los niveles de mercurio de los diferentes peces que se han atribuido a diferentes factores como el nivel trófico, el lugar de captura, tamaño, pH y temperatura del ambiente en que viven. En el Océano Pacífico, hay estudios que demuestran que a mayor profundidad, niveles más elevados de metilmercurio, lo que sugiere que los peces que vivan y/o se alimenten a mayores profundidades, tendrán mayores concentraciones de mercurio en su organismo (13). Así mismo, los peces más grandes, con mayor edad y de alto nivel en la cadena alimentaria tienen mayor contenido de MeHg en sus tejidos que aquellos más pequeños y jóvenes de menor nivel trófico. Las concentraciones de un pez predador pueden ser hasta 10 millones de veces mayores que las que se encuentran en el agua (32).

6. HISTORIA DE INTOXICACIONES CON MERCURIO En los años 1950’s ocurrió una intoxicación masiva de personas en el Japón por el consumo de pescados y mariscos contaminados con metilmercurio (concentraciones 5,61 a 35,7 ppm) que fue depositado en el agua de la Bahía de Minamata durante más de 20 años (21), por una planta de productos químicos que se dedicaba a la fabricación de acetaldehído, un material usado en la producción de plásticos. Se estima que la planta vertió un estimado de 80 a 150 toneladas de este elemento (34). Esta contaminación originó la denominada Enfermedad de Minamata, desorden neurotóxico cuyos síntomas principales incluyen trastornos sensoriales, ataxia, contracción concéntrica del campo visual, y desordenes auditivos y del habla, movimientos involuntarios y retardos mentales. Los trastornos sensoriales y la contracción concéntrica del campo visual estuvieron presentes en el 100% de los casos de Enfermedad de Minamata (61), 93.5% de los casos presentaban ataxia, 88,2% problemas del habla y 85,3% desórdenes (61). Las concentraciones encontradas en

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el cabello de los residentes de esta región eran de 280 a 760 ppm, muy por encima de los valores normales de 2 ppm (21). Los efectos fatales en el desarrollo cerebral de los fetos por causa del metilmercurio fueron descubiertos por primera vez a raíz del incidente en Minamata. Mientras que las madres no presentaban síntomas de intoxicación, los bebés mostraron trastornos del sistema nervioso central tales como parálisis, retardo mental, ataxia cerebral y retraso del crecimiento. La mayoría de ellos mostró salivación excesiva, convulsiones y estrabismo (24). Desde 1953 hasta 1960, un total de 121 personas que vivían en las aldeas alrededor de la bahía de Minamata se intoxicaron, 22 niños sufrieron de intoxicación antes de nacer y 46 personas murieron. Treinta y seis años más tarde, se habían identificado 2252 pacientes con enfermedad de Minamata de los cuales 1043 habían muerto (21). Un brote similar pero de menor impacto ocurrió en Niigata en los años 70. En este caso, se reportaron cuarenta y siete afecciones y seis muertes por contaminación de las aguas del río Agano por parte de las industrias del plástico que utilizan compuestos inorgánicos de mercurio como catalizadores (4). En 1972 se presentó un incidente en Irak, en el que 6500 personas resultaron afectadas y 459 murieron debido a una intoxicación con mercurio proveniente de pan hecho a partir de granos de trigo contaminados con fungicidas que contenían niveles promedios de este elemento de 9,1 ppm (rango de 4.8 a 14.6 ppm) (24). La severidad de los síntomas dependía de la dosis ingerida. Mientras algunas personas que consumieron pan contaminado en un corto período de tiempo presentaron sólo parestesia, aquellas que consumieron el pan durante más tiempo tenían otras manifestaciones clínicas disminución visual e inclusive ceguera en los casos graves. Se manifestó dificultad en el habla y la audición en los pacientes con concentraciones de mercurio más altas en la sangre (4). Muchos de los pacientes que sobrevivieron comenzaron a mejorar gradualmente 2 o 3 meses después de haber dejado de comer pan contaminado, siendo la ataxia el síntoma más persistente (4). Las observaciones clínicas realizadas en Irak sugieren que las mujeres embarazadas son más sensibles a los efectos del metilmercurio, siendo los fetos los que presentan un riesgo mayor. Es así como la Organización Mundial de la Salud y el Programa para la Seguridad Química (1990) indicaron un riesgo de 30% o más de presentar signos de anormalidad neurológica cuando la concentración de mercurio en el pelo materno está por encima de 70 ppm (61). Tanto la Enfermedad de Minamata como el caso en Irak son incidentes de contaminación de alimentos con metilmercurio, que mostraron los efectos extremos de la exposición aguda y

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extensa en seres humanos. Sin embargo, hay diferencias significativas entre los dos casos. Los datos japoneses de dosis-respuesta fueron obtenidos a partir de exposiciones crónicas a pescados y mariscos contaminados con metilmercurio que ocurrieron a través de varias décadas. Por otro lado, los datos de Irak fueron obtenidos de una población que experimentó una exposición durante un corto periodo de tiempo, aproximadamente tres meses, de altos niveles de metilmercurio ingeridos en forma de semillas de trigo contaminadas con un fungicida organomercurial. No está comprobado si la las diferencias en el vehículo (pescado contrastado con trigo) y la duración de exposición (años comparado con meses) influye en la respuesta de los seres humanos (61). Lo que es claro, es que estos incidentes suministraron evidencia e información sobre los efectos adversos del metilmercurio en la salud. Otros incidentes graves pero menos conocidos de intoxicación debido al consumo de harina de trigo y semillas tratadas con compuestos de metilmercurio ocurrieron en Guatemala (1963-1965) y Pakistán en 1969 (4). Los dos casos fueron clasificados originalmente como encefalitis viral pero después se demostró que eran el resultado de contaminación por mercurio

7. METABOLISMO DEL MERCURIO EN EL CUERPO HUMANO El metilmercurio se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y posteriormente se distribuye en todo el cuerpo. Esta forma de mercurio penetra fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta tanto en animales como en seres humanos (62). Mientras que la absorción del mercurio inorgánico es de máximo 38%, el metilmercurio (MeHg) se absorbe casi completamente (alrededor del 95%) a través del tracto gastrointestinal (62). Posteriormente, es transportado a la sangre para ser distribuido a los diferentes órganos, proceso que toma de 30 a 40 horas (24,51). Estudios en ratones, indican que el transporte del metilmercurio a los tejidos está mediado por la formación de un complejo metilmercurio-cisteína, un complejo estructuralmente similar a la metionina, y se transporta a las células por medio de una proteína transportadora de amino ácidos (15). Pruebas en animales y células de cultivo sugieren que el complejo MeHgCys es el sustrato de los transportadores de aminoácidos tipo L (L-type large neutral amino acid transporters, LATs) (52,62). LAT 1 se expresa en niveles altos en las membranas de las células endoteliales que forman la barrera hematoencefálica (15) y parece ser la forma más importante de ingreso de aminoácidos neutros en el cerebro, lo que indica que estas

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proteínas proveen la ruta para la entrada del metilmercurio al cerebro y otros tejidos además de ser importante en la distribución rápida en el organismo (52). El MeHg también se une a proteínas o aminoácidos con grupos tiol tales como la glicina, +

debido a la alta afinidad del catión de metilmercurio (CH3Hg ) por los grupos sulfhidrilo (-SH). La membrana celular, al contener grupos –SH que son esenciales para sus propiedades normales de permeabilidad y transporte, es el primer punto atacado por el MeHg (2). Además metilmercurio se une a la hemoglobina, albúmina y otras proteínas para ser transportado al sistema nervioso central en donde se acumula causando desórdenes neuronales (24). Así mismo, el MeHg se convierte en forma inorgánica y libera radicales de oxígeno, los cuales cusan daño severo a las células por medio de la activación de la peroxidación lipídica de la membrana celular (24). El MeHg es removido del cuerpo principalmente por la bilis y las heces, pero también es excretado en la orina, sudor, leche materna y es almacenado en el pelo y las uñas (51). La vida media del mercurio orgánico en los humanos ha sido estimada en diversos estudios en los que se han obtenido resultados que van entre 44 y los 80 días (62). La relativamente larga vida media del MeHg en el cuerpo, se debe a su reabsorción en la bilis por medio de ciclo hepatobiliar (24). El metilmercurio entra a las células por medio de complejos con cisteína en el hepatocito, y este complejo se secreta por la bilis mediante una proteína transportadora de glutatión (17). El complejo metilmercurio-glutatión en la bilis puede ser reabsorbido desde la vesícula biliar y el intestino y ser llevado a la sangre. Cuando los microorganismo localizados en el intestino quitan el grupo metilo del MeHg y lo convierten en mercurio inorgánico, el ciclo es interrumpido, y se realiza la excreción fecal del mercurio (62). La excreción también puede ser por vía urinaria aunque en menor proporción llegando máximo a un 20% de la cantidad diaria excretada. Así mismo, hay excreción por medio de la leche materna por lo que las mujeres lactantes generalmente eliminan el mercurio más rápido que las no lactantes (62).

8. SISTEMA NERVIOSO La neurotoxicidad del metilmercurio es bien conocida debido a casos de intoxicación alrededor del mundo como en Minamata y a los estudios sobre la exposición en poblaciones de islas que consumen grandes cantidades de mamíferos marinos y mariscos (9). Mientras

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las exposiciones a altas concentraciones constituyen un peligro claro con signos neurológicos adversos y déficits en pruebas, los efectos de la exposición de medio y bajo nivel son menos pronunciados y más difíciles de documentar y cuantificar. Tres grandes estudios iniciados en los años 70’s y 80’s han examinado niños expuestos al metilmercurio en Nueva Zelanda, las Islas Faroe y las Islas Seychelles (20). 8.1 Estudio realizado en Nueva Zelanda En 1980 se llevó a cabo un estudio en Nueva Zelanda donde se evaluó el desarrollo de los niños con exposición prenatal al metilmercurio. Se seleccionó inicialmente un grupo de 11.000 madres que comieron pescado regularmente, de las cuales alrededor de 1000 habían consumido tres comidas de pescado por semana durante el embarazo (62). Se comparó un grupo con niveles de mercurio medio (promedio de 1.9 ppm en pelo) con un grupo de concentraciones altas (promedio de 8.8ppm en pelo). A los 4 años de edad, los niños fueron examinados para evaluar sus funciones motoras gruesas, motoras finas, lenguaje y personal-social. También se realizaron pruebas estandarizadas de visión y sensoriales para medir el desarrollo de estos componentes del sistema nervioso (32,62). La prevalencia de retraso del desarrollo en los niños fue de 52% para hijos de madres con concentraciones elevadas de mercurio y el 17% para el grupo de referencia. El análisis de los resultados mostró que los retrasos de desarrollo se observaron con mayor frecuencia en la motricidad fina y lenguaje. Los niños del grupo expuesto a concentraciones altas de mercurio tuvieron una mayor frecuencia de bajo peso al nacer y eran más propensos a nacer prematuramente (32,62). 8.2 Estudio realizado en Islas Feroe Un estudio a gran escala se inició en las Islas Feroe (Atlántico Norte) en 1986 para medir los efectos neurológicos de la exposición a metilmercurio y a bifenilos policlorados (PCB) en el útero (20). En esta comunidad pesquera, los pescados y mariscos son una parte importante de su dieta. Sin embargo, la exposición de mercurio de esta población, se atribuye principalmente a la alimentación con ballena, que tradicionalmente se caza y se comparte entre sus habitantes. Los sujetos del estudio estaban compuestos de 917 niños nacidos entre 1986 y 1987 y evaluados alrededor de los 7 años de edad. El mercurio se midió en el pelo de la madre y el cordón umbilical, y un subconjunto de los mismos se evaluó para los PCBs. El promedio de mercurio en sangre fue de 24,2 μg/L con 25% de las muestras por encima de 40 μg/L. La mediana de la concentración de mercurio en cabello materno era 4,5 ppm, y 13% eran mayores que 10 ppm (62). Las pruebas neuropsicológicas administradas en edades comprendidas entre 7 y 14 años mostraron una asociación estadísticamente

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significativa entre el pobre desarrollo neurológico de los niños y una mayor exposición materna al MeHg (32). Se encontró que los niños expuestos a niveles altos de mercurio en el período prenatal tenían defectos en la atención, memoria, lenguaje y función motora (17). Los autores concluyeron que la exposición intrauterina al metilmercurio afecta varios ámbitos de la función cerebral. Después de la exclusión de los niños con concentraciones de mercurio en el cabello maternas superiores a 10 ppm, la asociación entre la exposición al mercurio y disfunción neuropsicológica se mantuvo sin cambios. Los autores, por lo tanto, llegaron a la conclusión de que los efectos adversos se observaron a exposiciones por debajo de 10 ppm en el cabello de la madre (1,6,62). 8.3 Estudio realizado en las Islas Seychelles Las Seychelles son islas ubicadas en el Océano Índico cerca de las costas de África, donde la gente consume pescado de mar todos los días y no consumen mamíferos marinos ni peces de agua dulce. Los peces del océano que rodea a las Seychelles tienen un contenido similar de MeHg al comercializado en la mayor parte del mundo. Entre 1987 y 1990 se realizó un estudio conocido como el Seychelles Child Development Study (CDS) el cual involucró a 804 parejas de madre-hijo. Se tomaron muestras de cabello materno y sangre del cordón umbilical para conocer el contenido total de mercurio. Posteriormente se hicieron evaluaciones amplias de desarrollo neurológico en siete edades comprendidas entre los 6 meses y 10 años de edad. Estas pruebas del desarrollo neurológico no encontraron ninguna evidencia para apoyar la hipótesis de que la exposición prenatal a MeHg a partir de consumo de pescado está asociada con retraso en el desarrollo neurológico. No existió asociación entre la exposición a MeHg prenatal y la mayoría de los resultados examinados, y no hubo asociación estadísticamente significativa entre el mercurio en el cabello de la madre y la edad en que el niño caminaba o hablaba. En contraste, se reportó una mejora en algunas de las mediciones de desarrollo estudiadas, lo cual fue atribuido a los beneficios nutricionales de los peces (14). Aunque los niños en Nueva Zelanda y las Islas Feroe fueron expuestos a concentraciones notablemente más bajas de metilmercurio que en los casos de intoxicación (Japón e Irak), estos mostraron ciertas alteraciones en el coeficiente intelectual, el lenguaje, habilidades de motricidad gruesa, la memoria y la concentración (24). Estos resultados difieren de lo reportado en el estudio de las Islas Seychelles. A pesar de esto, los resultados de los dos primeros estudios sirvieron como base para que la Academia Nacional de Ciencias en 2000 y posteriormente la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA) determinaran la dosis de referencia para el MeHg equivalente a 0,1 μg/kg/día (31).

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Las discrepancias aparentes en las conclusiones estos estudios han planteado desafíos para los científicos que intentan comprender los efectos de la exposición al metilmercurio prenatal. En un análisis, se estimó que cada microgramo por gramo de aumento de mercurio en el pelo materno se asocia con una disminución de 0,18 puntos de coeficiente intelectual (IQ) en niños mientras utilizando los datos de los mismos tres estudios, se concluyó que la exposición prenatal al metilmercurio suficiente para aumentar 1 μg/g la concentración del cabello de la madre disminuye 0,7 puntos el IQ (44). Sin embargo, la interpretación de estos estudios es difícil debido a que todos involucran múltiples variables que han sido difíciles de comparar. Por ejemplo, el estudio en Seychelles ha examinado repetidamente a los individuos participantes y a los 9 años de edad tuvieron en cuenta 21 variables principales que evaluaban cognición, memoria, motricidad, comportamiento, entre otras. (65). El estudio en las Islas Feroe evaluó a sus participantes por primera vez a los 7 años de edad y publicó los resultados de 20 pruebas de desarrollo. Los investigadores de Nueva Zelanda se basaron en cinco puntuaciones de las pruebas sobre desarrollo de una batería de 26 pruebas (65). Las diferencias más marcadas son las edades en que los niños fueron estudiados, la cultura de los grupos estudiados y las pruebas utilizadas para definir el estado de desarrollo de los niños. Así mismo, la exposición a pescados que contenían sustancias benéficas o dañinas para el neurodesarrollo pudo diferir (31). El MeHg y los nutrientes contenidos en el pescado pueden afectar los mismos resultados en direcciones opuestas, pero la mayoría de los estudios relacionados con alguno de los dos ha ignorado los efectos del otro al momento de realizar las pruebas estadísticas y presentar resultados (20). Los niveles de exposición en que tales efectos se manifiestan no se conocen actualmente por lo que se hacen necesarios estudios que proporciones respuestas claras respecto al tema (14). La conclusión general de los estudios en niños publicados hasta la fecha, como el de Davisdson et al. (2011) y Van Wijngaarden et al. (2009) es que aún no está claro si existe una asociación entre la exposición a bajos niveles de mercurio y los déficits neurológicos en los niños (14,65). Algunos estudios muestran una estrecha correlación entre el mercurio del pelo de la madre y niveles de mercurio en el tejido cerebral neonatal. Los autores argumentan que sus resultados requieren una interpretación cuidadosa, y que una asociación entre la exposición al mercurio a nivel intrauterino relativamente bajo y el déficit neurológico no se ha demostrado de manera concluyente (62). Sin embargo, la EPA asumiendo una posición precautoria, ha clasificado al metilmercurio como un agente tóxico para el desarrollo (58).

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8.4 Estudios en Adultos Pocos estudios sobre los efectos neurológicos de la exposición a bajos niveles de mercurio se han llevado a cabo en adultos. Un estudio con 129 adultos de comunidades de pescadores brasileños, encontró que los niveles de mercurio en el cabello se asociaron con disminución en la velocidad de la motricidad fina, la destreza y la memoria aunque este no tuvo en cuenta el consumo de pescado (68). Por el contrario, entre un subconjunto aleatorio (n=474) de adultos mayores (edades 50-70 años) en el estudio de memoria de Baltimore (2005), el mercurio en la sangre se asoció con una mejor destreza manual pero disminución en memoria visual. Un estudio en Suecia con 106 adultos mayores (edad media: 87 años) realizado en 2002, no encontró una asociación entre el contenido de mercurio en la sangre y el estado cognitivo en general, incluida la memoria (26). 8.5 Estudios Recientes. En el año 2008, investigadores analizaron nuevamente los datos de las Islas Feroe utilizando diferentes modelos estadísticos para estimar mejor los efectos independientes de la ingesta de pescado y la exposición al mercurio. En este análisis, el consumo materno se asoció con mayores puntuaciones de la función motora y espacial en los niños a la edad de 14 años. Las asociaciones con otros resultados medidos como la atención y la memoria no fueron estadísticamente significativos (44). Por otro lado, en un estudio en 2009 que involucró un nuevo análisis de los datos del seguimiento durante 9 años de los 643 niños en el Seychelles Child Development Study (CDS), no encontró una asociación de la exposición MeHg prenatal con el desarrollo infantil en una población con una media de exposición prenatal de 6 ppm. Tampoco entre la exposición prenatal y los resultados del desarrollo a los 9 años de edad (65). Así mismo, un estudio prospectivo de cohorte en niños inuit canadienses de 5 años no encontró asociación entre la exposición al mercurio prenatal y postnatal, y las funciones conductuales, como la atención, el nivel de actividad y los resultados emocionales (6). 8.6 Mecanismos por los cuales el MeHg puede generar neurotoxicidad El mecanismo que produce mayor alteración del sistema nervioso es el estrés oxidativo generado por la interacción química directa entre los grupos tiol del glutatión (GSH), dando lugar a la formación de un complejo excretable (GS-HgCH3) que disminuye los niveles de GSH (16). Desde un punto de vista molecular, la disminución de los niveles de GSH puede causar un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño oxidativo en una

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gran cantidad de biomoléculas como ácidos nucleicos, lípidos y proteínas. Sin embargo, es importante señalar que el MeHg puede inducir estrés oxidativo debido a su interacción directa con grupos nucleófilos de proteínas, incluso en ausencia de cambios significativos en los niveles de GSH (16). El estrés oxidativo está asociado con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, pero sus mecanismos aún no se han identificado plenamente (17). El metilmercurio es considerado un agente tóxico fuerte que influye en las enzimas, la función de la membrana celular y los componentes de neuronas; causa estrés oxidativo y peroxidación lipídica. Así mismo, se le han atribuido alteraciones motoras tales como ataxia, temblor y problemas de visión (24,49).

9. SISTEMA CARDIOVASCULAR Durante los últimos años se han realizado una gran cantidad de estudios tanto en animales como en seres humanos, para evaluar el impacto del metilmercurio en el sistema cardiovascular. Hasta el momento, la relación entre MeHg y toxicidad cardiovascular no ha sido identificada claramente a pesar de que se han reportado asociaciones en algunos estudios (24). Por ejemplo, Halbach et al. (1989) reportó que la exposición al mercurio por medio del consumo de pescado tiene una correlación positiva con un aumento en la presión arterial sanguínea en poblaciones que viven en la región amazónica (17). Otros estudios han reportado una relación entre la exposición al mercurio y enfermedades cardiovasculares (ECV) como alteraciones en el ritmo cardiaco e infarto agudo al miocardio (29). En Finlandia, hombres en el grupo más alto de contenido de mercurio en el cabello (≥ 2.03 ppm) tenían 66% más riesgo de síndromes coronarios agudos comparados con los hombres en el grupo más bajo (< 0.84 ppm) y se encontró asociación entre un alto contenido de mercurio en el cabello y aumento en el riesgo de eventos coronarios agudos. Los autores recomendaron a la población evitar pescados de gran tamaño provenientes de lagos con niveles altos de mercurio (12,67). A niveles menores de 2.0 ppm, no se encontró relación significativa; de hecho, los individuos con niveles de mercurio en el cabello entre 0,84 y 2,03 ppm tenía tendencia hacia un menor riesgo de muerte por ECV y enfermedad coronaria que las personas con niveles más bajos de mercurio en el cabello (40). Otro estudio de casos y controles realizado en Europa reportó que los hombres con mayor contenido de mercurio en las uñas de los pies (niveles entre 0.36 y 0.66 ppm) tenían un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de infarto al miocardio no fatal, en comparación con

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los hombres en el grupo con menor concentración (0.11 ppm) (40). Por otro lado, dos investigaciones realizadas en Suecia en los años 2007 y 2011 no encontraron una asociación significativa entre aumento en la exposición de mercurio y riesgo de enfermedad coronaria (40). Investigaciones más recientes como la realizada por Mozaffarian et al. (2011) analizaron el contenido de mercurio en las uñas de los pies de sujetos en Estados Unidos e identificaron casos de enfermedad cardiovascular en 3427 participantes. La mediana de las concentraciones de mercurio en los participantes fue de 0.23 ppm. Concluyeron que los participantes con exposiciones al mercurio elevadas no tenían un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (30). Por último, un estudio analizó a adultos Inuit de 30 a 69 años en Groenlandia, con concentración promedio de mercurio en sangre fue 20.5 μg/L en hombres y 14.7 μg/L en mujeres. Se encontró que la presión diastólica disminuyó significativamente al igual que el riesgo de hipertensión a medida que aumentaba la concentración de mercurio en los hombres, mientras que no había relación en las mujeres (39,53).

10. EFECTOS EN OTROS SISTEMAS DEL ORGANISMO 10.1 Sistema inmune Debido a intoxicaciones con metilmercurio en el ser humano, se han realizado estudios en animales y en poblaciones expuestas para evaluar sus efectos en diversos sistemas como el inmune. La exposición a MeHg en ratones y ratas ha demostrado efectos en la respuesta autoinmune, así como un efecto inmunosupresor tal como la disminución de la actividad de las células natural killer. No obstante, los datos sobre este tema en general son escasos y se requiere más investigación en esta área (24,29,64). En el año 2000, el National Research Council de los Estados Unidos (NRC) resumió la literatura disponible sobre la inmunotoxicidad del mercurio en el ser humano. Este trabajo evidenció que la exposición ocupacional a formas inorgánicas de mercurio estaba asociada con alteraciones en los Linfocitos B, células T-helper pero en ese momento no existía suficiente evidencia para determinar el efecto real del MeHg en el sistema inmune (26).

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Un estudio más reciente del NRC (24,26), reportó que las personas expuestas a altas concentraciones de metilmercurio tienen cambios en los niveles de citoquinas en suero y un mayor riesgo de infección por malaria. Así mismo, se reportó una asociación entre la exposición al mercurio y niveles aumentados de anticuerpos antinucleares (ANA), los cuales son biomarcadores de disfunción autoinmune y cambios en el perfil de citoquinas en suero. Los resultados fueron hallados en personas con exposiciones más elevadas de Hg que lo reportado para la población en general que consume pescado (42). Por el contrario, en un estudio de muestras de sangre de la madre y el feto, realizado en la Amazonia brasileña, no se encontró relación entre los niveles de ANA y el nivel de MeHg (42). Una investigación reciente reportó una correlación positiva entre la exposición a MeHg y los niveles de inmunoglobulinas totales (Ig), y de anticuerpos específicos en mujeres embarazadas y los fetos. La población estudiada consumía pescado de regiones contaminadas por metilmercurio y el 36% de las muestras de sangre de las madres y el 52% del cordón umbilical estaban por encima del nivel seguro estimado por la EPA de 5.8 μg/L (43). Es difícil sacar conclusiones definitivas sobre la relación entre el mercurio y el sistema inmune. Gran parte de la literatura epidemiológica disponible está limitada por el tamaño reducido de las muestras, el ajuste incompleto para posibles factores de confusión y falta de coherencia entre los biomarcadores utilizados para medir la exposición (26). Teniendo en cuenta los resultados de los experimentos con animales, se hace necesaria la realización de más estudios para evaluar la posibilidad de inmunotoxicidad de metilmercurio en el ser humano (24). 10.2. Sistema reproductor Se ha realizado varios estudios para determinar el efecto de la exposición a metilmercurio en el sistema reproductor de animales y humanos. Los estudios en animales sugieren que el metilmercurio puede tener efectos adversos en la función reproductiva tanto en género masculino como femenino, siempre y cuando hayan sido expuestos a altas dosis (62). Estudios realizados en ratones, ratas y primates expuestos crónicamente, revelaron una disminución en la espermatogénesis, atrofia testicular, reducción en el número de espermatozoides, reducción en la tasa de supervivencia y tamaño de los fetos (24,37,62). Se debe tener en cuenta que los animales de estos estudios son expuestos a concentraciones significativamente mayores de mercurio que las concentraciones a las cuales los humanos son generalmente expuestos en su diario vivir debido a riesgos ambientales y consumo de dietas con pescado (37).

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Los estudios realizados en seres humanos son escasos y contradictorios. Se ha reportado que la concentración de mercurio en el fluido seminal se correlaciona con morfología y motilidad anormal de espermatozoides (37). Varios estudios que examinan el efecto del mercurio en la calidad del semen humano encuentran falta de asociación con los niveles sanguíneos de mercurio. Un estudio en Groenlandia, Polonia y Ucrania que tenía como objetivo investigar la relación entre las concentraciones en sangre de mercurio y características del semen y los niveles séricos de las hormonas reproductivas. Se encontró una asociación positiva entre la concentración sanguínea de mercurio y los niveles séricos de inhibina B, que reflejan recuentos elevados de esperma a diferencia de lo que se esperaba. No hubo asociaciones significativas entre la exposición al mercurio y las hormonas reproductivas (37). Por otro lado, un estudio de casos y controles cuyo objetivo fue comparar las concentraciones de mercurio en la sangre entre parejas infértiles y fértiles en Hong Kong concluyó que una mayor concentración de mercurio en sangre está asociada con la infertilidad masculina y femenina, sugiriendo como principal cause de estos problemas a trastornos de la permeabilidad de la membrana espermática, la función mitocondrial y la generación de movimiento (37). Los estudios anteriormente mencionados reconocen que la información sobre metilmercurio y sistema reproductor humano es contradictoria y la necesidad de realizar futuros estudios sobre la toxicidad reproductiva de seres humanos expuestos a concentraciones bajas de metilmercurio.

11. MERCURIO Y CÁNCER No hay evidencia sólida que permita clasificar al metilmercurio como un agente carcinogénico en seres humanos. Si bien, este compuesto induce tumores en animales, solo ocurre en dosis muy altas. La revisión de las Directrices para la Evaluación de Riesgos del Cáncer (Guidelines for Cancer Risk Assessment, EPA 1999) clasifica al metilmercurio como posible carcinógeno. Sin embargo, aclara que no se debe considerar como cancerígeno en los seres humanos bajo las condiciones de exposición generalmente encontrados en el medio ambiente (24,64). Existen tres estudios sobre la relación entre la exposición al metilmercurio y el cáncer en el ser humano pero en ninguno de ellos se observó evidencia convincente de aumento de

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efecto cancerígeno atribuible a la exposición a este compuesto. La interpretación de estos, sin embargo, se vio limitada por el diseño del estudio y descripciones incompletas de la metodología y / o resultados (24,50,62,64).

12. EFECTO PROTECTOR DEL SELENIO El selenio (Se) es un oligoelemento que se requiere para la función normal de las enzimas que protegen a los tejidos endocrinos y cerebrales del daño oxidativo. Es un constituyente de selenoproteínas, que son importantes enzimas antioxidantes y catalizadoras para la producción de la hormona tiroidea activa (11). El selenio puede bioacumularse en peces, por lo que se asocia con la exposición a MeHg (29).

El Glutatión (péptido que contiene grupo tiol, GSH) juega un papel importante en la relación entre el metabolismo de selenio y MeHg (29). Existe evidencia de que altos niveles de Se proporcionan cierto grado de protección a la toxicidad del metilmercurio, ya sea mediante la prevención de daño oxidativo o mediante la formación de un complejo de metilmercurioselenio (10). Los estudios en animales han demostrado que la ingesta de selenio puede ejercer una función protectora contra la toxicidad del metilmercurio con base en sus propiedades antioxidantes, lo que podría explicar por qué el período de latencia en Minamata, Japón, donde la población estuvo expuesta al metilmercurio en el pescado, era más largo que el de la intoxicación en Irak, donde la población estaba expuesta al metilmercurio en granos (62). Parece que la formación de complejos no sólo previene temporalmente el daño tisular inducido por metilmercurio, sino que también retrasa la aparición de los síntomas (60). Varios investigadores han encontrado que una dieta suplementada con pescados ricos en selenio retrasa el inicio de la intoxicación por metilmercurio en ratas (62). En uno de los primeros experimentos, se mostró que el selenio redujo la toxicidad aguda del Hg inyectado en ratas, lo que sugiere que el Se podría conjugar con Hg en la sangre para disminuir la disponibilidad de cada elemento (7). En otro estudio, codornices a las que se les administró MeHg en una dieta que contenía atún sobrevivieron más que codornices con un dieta de maíz y soya con la misma concentración de MeHg,

encontrándose que el Se presente en el atún fue

responsable de este efecto. Un estudio reciente en roedores mostró que los nutrientes antioxidantes Se y vitamina E en la dieta pueden alterar la toxicidad en el desarrollo del MeHg (10).

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Un estudio realizado en las Islas Feroe en 2007 evaluó el nivel de selenio del cordón umbilical y encontró que todos los niños tenían niveles adecuados del mismo (10). Los análisis de regresión no mostraron efectos consistentes del Selenio, o interacción entre Selenio y el MeHg. En general, no se encontró evidencia de que el Se fuera un factor protector importante contra la neurotoxicidad del MeHg. Por lo tanto, a pesar de que existe evidencia de cierto nivel de protección del Selenio a contaminación de mercurio en animales, para el caso de los humanos se requiere investigación adicional (29).

13. DOSIS DE CONSUMO RECOMENDADAS Debido a los beneficios nutricionales de los pescados y mariscos, se ha recomendado que las mujeres y los niños pequeños lo incluyan en su dieta (55). Sin embargo, casi todos los pescados y mariscos contienen trazas de mercurio. Algunas especies contienen altos niveles que pueden afectar al feto o el sistema nervioso en desarrollo del niño pequeño. Por lo tanto, organizaciones a nivel mundial recomiendan a las mujeres en edad fértil, mujeres embarazadas, madres lactantes y los niños pequeños consumir pescado pero evitar aquellas especies que tengan niveles altos de mercurio (51). 13.1 Evolución de las recomendaciones sobre consumo de pescado En la década de 1970, la FDA estableció un "Action Level" para el mercurio total en el pescado. Inicialmente, se estableció el nivel de 0,5 ppm, el cual fue adoptado por otros países que tienen límites similares. Sin embargo, en 1979 la industria pesquera demandó a la FDA, argumentando que no había suficiente evidencia científica para este límite y que el impacto económico de la norma sería demasiado grave. Un tribunal estuvo de acuerdo con lo planteado, y la FDA elevó el valor a el nivel actual de 1,0 ppm (20). En 1978, se utilizaron datos de dosis-respuesta de un estudio para la primera evaluación de riesgos del metilmercurio por un comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud y la Organización para la Agricultura y la Alimentación de las Naciones Unidas (FAO); esta primera evaluación internacional de la toxicidad del metilmercurio recomendó una ingesta semanal tolerable provisional de 200 μg (3.3 μg/ kg de peso corporal/día) (20). En 1990, el Programa Internacional sobre Seguridad Química (International Programme on Chemical Safety) revisó la neurotoxicidad de Irak, y reportó que los primeros signos de neurotoxicidad fetal se producen cuando las concentraciones de mercurio en el cabello materno superan 10 a 20 ppm (20). Estas conclusiones fueron la base para la evaluación de riesgo y de los límites de seguridad actuales utilizados por la FDA (20).

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Diferentes organismos reguladores han tomado distintas decisiones con respecto a los límites de ingesta de metilmercurio. En 2001, la EPA se basó principalmente en el estudio de las Islas Feroe para la obtención de la dosis de referencia (RfD) de 0,1 μg metilmercurio/kg peso corporal/día (44). La Agencia de EE.UU. de Registro para Sustancias Tóxicas y Enfermedades (US Agency for Toxic Substances and Disease Registry) optó por utilizar el estudio de las Islas Seychelles para obtener su mínimo nivel de riesgo (Minimal Risk Level) de 0,3 μg metilmercurio/kg peso corporal/día, expresando su preocupación de que algunos de los efectos adversos aparentes atribuidos al metilmercurio en el estudio de las Islas Feroe, podrían ser el resultado de la exposición a contaminantes que también se encuentran en la grasa de la ballena que se consume en estas islas (44). En el 2003, el Comité Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios (Joint Expert Committee on Food Additives and Contaminants JECFA), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización para la Agricultura y la Alimentación (FAO), no tuvo en cuenta el estudio de Nueva Zelanda. El JECFA se basa en los estudios de las Islas Feroe y Seychelles para calcular la ingesta semanal tolerable provisional de 1,6 μg de metilmercurio/kg de peso corporal/semana (0,23 μg/kg peso corporal/día) (44). Las agencias gubernamentales que representan a varios países (como Japón, Estados Unidos, Canadá) han desarrollado niveles de ingesta de MeHg para proteger al público, que van desde 0,1 hasta 0,47 μg/kg/día. La Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) adoptó el 24 de febrero de 2004 un dictamen sobre el metilmercurio en los alimentos y aprobó una ingesta semanal tolerable provisional de 1,6 μg/kg (32). Por lo tanto, no hay un valor mundialmente aceptado sobre la cantidad que se puede consumir diariamente sin que cause un efecto adverso. 13.2 Recomendaciones para el consumo de pescado Existen diversas recomendaciones sobre el consumo de pescado a nivel mundial. Por ejemplo, las recomendaciones en Francia reiteran las de la EFSA como medida de precaución, se aconseja a las mujeres embarazadas y en lactancia no consumir más de 60g de pescado predador salvaje por semana. En 2006, la Autoridad Francesa (AFSSA) recomendó que estos grupos eviten el pez espada y el merlín. El Reino Unido aconseja a las mujeres embarazadas y en lactancia evitar comer tiburón, pez espada y merlín. Los demás consumidores no deben comer más de una porción de estos pescados por semana (3). En 2001, la FDA hizo pública una alerta al consumidor sobre el mercurio en el pescado, que recomienda evitar las cuatro especies de peces más contaminados (tiburón, pez espada, caballa y blanquillo); limitar el consumo total de pescados y mariscos a ≤ 12 onzas/semana

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(340g/semana) como camarones, atún claro enlatado y salmón, y hasta seis onzas (170 g) de atún albacora por semana (13,45,59). La mayoría de las personas no consumen pescado todos los días por lo que la EPA y la FDA abordan la exposición al metilmercurio en semanas. La dosis segura para cualquier persona es la dosis de referencia (RfD) multiplicada por el peso en kilogramos y luego multiplicada por siete que es el número de días que tiene la semana (RfD x Peso (kg) x 7). Por ejemplo, una mujer de 60 Kg con una dosis de referencia de 0.1 µg de MeHg /Kg/día, tendría una dosis segura de 42µg (=60Kg*0,1µg/Kg/día*7días) de metilmercurio por semana (31,45). Esta dosis de referencia semanal puede compararse con el contenido de metilmercurio de los diferentes pescados para determinar si la exposición de una persona está dentro de los límites seguros. Los niveles de mercurio en los pescados se expresan en partes por millón (ppm), 1 ppm equivale a 1 µg/g. Es importante tener en cuenta el metilmercurio representa de un 80-90% del mercurio total contenido en estos alimentos (24). Para una porción de pescado de 100 gramos, se multiplicaría el nivel de mercurio expresado en ppm por los gramos de la porción. La dosis semanal de un individuo es la suma de las dosis de las diferentes porciones de pescado que consumió en el transcurso de una semana (33). Para una mujer de 60 kg cuya dosis de referencia semanal era de 42µg, la siguiente es la cantidad de mercurio total estimada que se obtendría al consumir 170g de diferentes pescados y mariscos (33): Camarón: 0.009 ppm x 170 gramos = 1,5 µg Atún Albacora: 0.358 ppm x 170 gramos = 60 µg Blanquillo: 1.45 ppm x 170 gramos = 246 µg Es evidente, que la exposición al mercurio depende del pescado que se elige para consumir y se puede exceder la dosis segura al consumir pescados con alto contenido de manera frecuente (63). Actualmente, existen calculadoras de exposición de mercurio en Internet para las personas que quieran calcular su propia exposición, con base en los tipos y porciones de pescado que consumen (54). Estas calculadoras expresan como porcentaje de la dosis de referencia consumido o directamente el contenido de mercurio consumido. Además de herramientas de fácil acceso para estimar la dosis de mercurio que un individuo consume, la EPA cuenta con advertencias e información específica para los estados del país llamada “fish advisories”.

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La FDA advierte a los consumidores que superar la dosis de referencia no necesariamente induce a ningún signo obvio, ya que los síntomas de efectos tóxicos normalmente sólo se hacen evidentes cuando una persona excede la RfD, por un margen bastante amplio durante un período prolongado. Pero a medida que aumenta la exposición por encima de la dosis de referencia, el riesgo aumenta (51). En casos puntuales para individuos con alto contenido de mercurio en la sangre o el cabello, la acción recomendada es dejar de consumir pescado de forma temporal o cambiar a pescados con muy bajo contenido de mercurio. Una vez que el mercurio en la sangre se ha reducido (