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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 101 333 kInt. Cl. : A61K 31/557

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93917546.9 kFecha de presentaci´on : 09.08.93 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 686 036 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.12.95

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Utilizaci´ on de derivados de prostano para la preparaci´ on de un medicamento destinado al

tratamiento de la poliartritis cr´ onica.

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30 Prioridad: 07.08.92 DE 42 26 615

19.08.92 DE 42 27 788

Mullerstrasse 170/178 13353 Berlin, DE

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72 Inventor/es: Scholz, Peter

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74 Agente: Lehmann Novo, Mar´ıa Isabel

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.97

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.07.97

ES 2 101 333 T3

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73 Titular/es: Schering Aktiengesellschaft

Aviso:

k k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 101 333 T3 DESCRIPCION El invento se refiere a la utilizaci´on de derivados de prostano para la preparaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de una respuesta inmune. 5

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En la publicaci´ on de patente europea EP-0.011.591 (d´ıa de solicitud, 18 de octubre de 1.971) se describen algunos derivados de prostano y su preparaci´ on. Al referirse a estos derivados de prostano, se trata ´ contienen un grupo metileno en lugar de compuestos que se derivan de la prostaciclina (PGI2 ). Estos del a´tomo de ox´ıgeno en forma de ´eter en la posici´on 9 de la prostaciclina. Los derivados de prostano se emplean para el tratamiento de diferentes enfermedades, predominando claramente los efectos cardiovasculares e inhibidores de la agregaci´on de trombos. La utilizaci´on de derivados de prostano como medicamento se describe detalladamente en el mencionado documento EP-0.011.591:

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Disminuci´on de la resistencia vascular perif´erica, arterial y coronaria, inhibici´ on de la agregaci´ on de trombocitos y disoluci´ on de trombos plaquetarios, citoprotecci´ on mioc´ardica y por consiguiente disminuci´on de la presi´ on sangu´ınea sist´emica, sin disminuir al mismo tiempo el volumen de latidos ni la circulaci´on por la coronaria; tratamiento de apoplej´ıa, profilaxis y terapia de enfermedades card´ıacas coronarias, de la trombosis coronaria, del infarto card´ıaco, de enfermedades de arterias perif´ericas, de arterioesclerosis y de trombosis, terapia del choque, inhibici´ on de la broncoconstricci´ on, inhibici´ on de la secreci´on de a´cidos g´astricos y citoprotecci´ on de las mucosas estomacales e intestinales; propiedades antial´ergicas, disminuci´ on de la resistencia vascular pulmonar y de la presi´ on sangu´ınea pulmonar, fomento de la circulaci´on sangu´ınea por los ri˜ nones, utilizaci´ on en lugar de heparina o como coadyuvante en la di´ alisis durante una hemofiltraci´ on, conservaci´on de conservas de plasma sangu´ıneo, especialmente de conservas de plaquetas sangu´ıneas, inhibici´ on de los dolores del parto, tratamiento de la toxicosis del embarazo, efecto antiproliferativo y aumento de la circulaci´ on sangu´ınea por el cerebro.

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En los documentos EP-0.055.208, EP-0.099.538 y EP-0.119.949 se exponen derivados de carbaciclina, que poseen indicaciones similares a los derivados de prostano antes mencionados.

35

Otros derivados adicionales de prostano est´ an descritos en la publicaci´on EP-0.084.856, los cuales se propusieron para utilizarse en la inhibici´ on de la agregaci´ on de trombocitos, en la disminuci´ on de la presi´on sangu´ınea sist´emica o en el tratamiento de u ´ lceras de est´omago. En ese documento se menciona especialmente el Beraprost. La utilizaci´on de derivados de prostano para el tratamiento de respuestas inmunes se describe en diferentes publicaciones. As´ı, se menciona “de lado” el tratamiento de enfermedades antial´ergicas ya en el documento EP-0.011.591.

40

El documento EP-0.055.208 describe, entre otros efectos, el antial´ergico de ciertos derivados de carbaciclina. 45

En la publicaci´ on de H.J. Grundmann et al. (1992) J. Infect. Dis 1992, 165: 1-5 se expone detalladamente la utilizaci´on de un derivado de prostano, a saber el Iloprost, en el tratamiento del choque s´eptico.

50

En la solicitud de patente internacional PCT/DE 92/00100 (el d´ıa de presentaci´on de la solicitud que fundamenta la prioridad, 12 de febrero de 1991, en la Rep´ ublica Federal Alemana) se menciona la terapia del SIDA y de la diabetes con ayuda de derivados de prostano. Esta solicitud constituye un derecho m´ as antiguo. La publicaci´ on de K. Sliwa et al. (991) Infection and Immunity, 59: 3.846-3.848, se ocupa del tratamiento de la malaria cerebral con Iloprost.

55

Se descubri´ o por fin, con sorpresa, que se pueden emplear derivados de prostano en otra indicaci´ on adicional. El invento concierne a una utilizaci´on de derivados de prostano de las f´ ormulas generales I ´o II

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ES 2 101 333 T3

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en las que 25

X1 es un -CH2 -CH2 ; trans-CH=CH- o´ -C≡C-, X2 es un grupo alquileno saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 hasta 6 a´tomos de carbono, X3 es un -O- ´o -CH2 -,

30

X4 es un -CH2 - ´o -[CH2 ]3 -, X5 es un -H ´o -C≡C-R2 ,

35

ogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 hasta 6 a´tomos de carbono, un grupo R1 es un a´tomo de hidr´ cicloalquilo que tiene 5 o´ 6 ´atomos de carbono o un grupo fenilo, R2 es un grupo alquilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 hasta 6 ´atomos de carbono,

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ogeno, un radical acilo que tiene de 1 hasta 4 ´atomos de carbono, o un radical R3 es un ´atomo de hidr´ benzo´ılo, y R4 es un -H ´o -CH3 ;

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o β, estando el grupo -O-R3 situado en α ´ y de sus sales con bases fisiol´ ogicamente compatibles, en el caso de que R1 tenga el significado de un a´tomo de hidr´ ogeno, para la preparaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de la poliartritis cr´onica.

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X2 representa grupos alquileno saturados, de cadena lineal o ramificados, que tienen de 1 hasta 6 a´tomos de carbono, as´ı por ejemplo metileno, etileno, propileno o isopropileno, estando unido el grupo metilo con el primero o segundo a´tomo de carbono del etileno, calculado comenzando por el grupo A; butileno, metilpropileno, etiletileno, dimetiletileno, estando los grupos metilo o etilo unidos arbitrariamente con la cadena alquileno; pentilo, metilbutileno, dimetilpropileno, etilpropileno, metiletiletileno, estando unidos los grupos metilo o etilo arbitrariamente con la cadena alquileno; hexileno, metilpentileno, dimetilbutileno, metiletilpropileno, estando unidos los grupos metilo o etilo arbitrariamente con la cadena alquileno. El grupo alquilo R1 abarca grupos alquilo lineales o ramificados con 1 hasta 6 ´atomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo. El grupo cicloalquilo R1 puede contener en el anillo 5 ´o 6 ´atomos de carbono.

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ES 2 101 333 T3 El grupo alquilo R2 puede constar de radicales alquilo saturados o insaturados, con cadenas lineales o ramificadas, que tienen de 1 hasta 6 ´atomos de carbono; preferiblemente, los radicales alquilo est´an saturados. A modo de ejemplo se mencionar´ an grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, butenilo, isobutenilo, propenilo, pentenilo o hexenilo. 5

El grupo acilo R3 puede constar de un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 hasta 4 ´atomos de carbono, tal como por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo o isobutirilo.

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El invento concierne asimismo a un procedimiento para el tratamiento de la poliartritis cr´onica en seres humanos y animales mam´ıferos, que necesitan de tal tratamiento, abarcando el tratamiento una administraci´on de una cantidad farmacol´ ogicamente segura y eficaz de los derivados de prostano seg´ un las f´ ormulas I ´o II a seres humanos y animales mam´ıferos. Para la formaci´ on de sales con los ´acidos libres son adecuadas las bases inorg´anicas y org´ anicas que son conocidas por un experto en la materia para la formaci´ on de sales fisiol´ogicamente compatibles. A modo de ejemplo se mencionar´an: hidr´ oxidos de metales alcalinos, tales como los hidr´oxidos de sodio y de potasio, hidr´ oxidos de metales alcalino-t´erreos, tal como hidr´ oxido de calcio, amon´ıaco, aminas tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina, morfolina, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc. La formaci´ on del clatrato con β-ciclodextrina se efect´ ua de modo correspondiente al documento EP-0.259.468. La poliartritis cr´onica es una enfermedad de las articulaciones, ejerciendo el tejido sinovial un efecto destructivo sobre la matriz de los cart´ılagos de articulaciones. En el tejido sinovial y en el l´ıquido sinovial de pacientes con poliartritis cr´onica se encuentran c´elulas activadas, las cuales segregan citoquinas tales como TNF-α y Il-1. Ambas citoquinas, la TNF-α y la Il-1 est´an en situaci´ on de inducir la producci´ on de colagenasa y otras proteasas neutras en fibroblastos y condrocitos sinoviales, que se encuentran en la proximidad del cart´ılago de una articulaci´on. Estas enzimas degradan a los proteoglicanos y al col´ ageno, lo cual conduce a una destrucci´ on del cart´ılago. (TNF-α = factor de necrosis tumoral-α; Il-1 = interleuquina 1).

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Sorprendentemente, los derivados de prostano se adecuan para el tratamiento de la poliartritis cr´onica. Hasta ahora, se utilizaron para la terapia las sustancias tales como ´acidos carbox´ılicos (salicilatos, ´acidos arilac´eticos, fenamatos, ´acidos propi´ onicos), pirazolonas y Oxicamos. (Handbook of Experimental Pharmacology, 1979, Editorial Springer Verlag, volumen 50/II, compiladores: G.V.R. BORN et al., Cap´ıtulo 30, F´ armacos antiinflamatorios, J.R. VANE, S.H. FERREIRA, cap´ıtulo 32, Clasificaci´ on de f´ armacos antirreum´ aticos, E.C. HUSKISSON, cap´ıtulo 37, M.K. JASANI). Es preferida la utilizaci´ on de derivados de prostano conformes al invento que tienen la f´ ormula general I antes mencionada

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en la que X1 es un trans-CH=CH, 45

X2 es un grupo alquileno saturado, lineal o ramificado, que tiene de 2 hasta 4 a´tomos de carbono, X3 es un -CH2 X4 es un -CH2 -,

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X5 es un -C≡C-R2 , ogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 hasta 3 a´tomos de carbono, o un grupo R1 es un ´atomo de hidr´ fenilo,

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R2 es un grupo alquilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 hasta 3 ´atomos de carbono, ogeno o un radical acilo que tiene 2 a´tomos de carbono y R3 es un ´atomo de hidr´

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R4 es un -H; estando el grupo -O-R3 situado en α ´o β, y de sus sales con bases fisiol´ogicamente compatibles, en ogeno, para la preparaci´ on de un medicamento el caso de que R1 tenga el significado de un a´tomo de hidr´ 4

ES 2 101 333 T3 destinado al tratamiento de la poliartritis cr´ onica. Es m´as preferida la utilizaci´on de derivados de prostano conformes al invento que tienen la f´ ormula general I precedentemente mencionada, 5

en la que X1 es un trans-CH=CH-, 10

X2 es un grupo metiletileno, estando unido el grupo metilo con el primer a´tomo de carbono del grupo etileno, y estando el primer ´atomo de carbono del grupo etileno orientado hacia el grupo X1 , X3 es un -CH2 -, X4 es un -CH2 -,

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X5 es un -C≡C-R2 , ogeno o un grupo metilo, R1 es un ´atomo de hidr´ 20

R2 es un grupo metilo o etilo, ogeno o un grupo formilo y R3 es un ´atomo de hidr´ R4 es un -H;

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o β, y de sus sales con bases fisiol´ogicamente compatibles, en estando el grupo -O-R3 situado en α ´ ogeno, para la preparaci´ on de un medicamento el caso de que R1 tenga el significado de un a´tomo de hidr´ destinado al tratamiento de la poliartritis cr´ onica. Es sumamente preferida la utilizaci´ on de un derivado de prostano conforme al invento que tiene la f´ ormula general I antes mencionada en la que X1 es trans-CH=CH-,

35

X2 es un grupo metiletileno, estando unido el grupo metilo con el primer a´tomo de carbono del grupo etileno, y estando el primer ´atomo de carbono del grupo etileno orientado hacia el grupo A, X3 es un -CH2 -,

40

X4 es un -CH2 -, X5 es un -C≡C-R2 , ogeno, R1 es un ´atomo de hidr´

45

R2 es un grupo metilo, ogeno y R3 es un ´atomo de hidr´

50

R4 es un -H; estando el grupo OH situado en α ´ o β, y de sus sales con bases fisiol´ogicamente compatibles, para la preparaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de la poliartritis cr´ onica.

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Esta sustancia posee el nombre “Iloprost” y lleva la denominaci´on sistem´atica de a´cido 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil]biciclo-[3.3.0] octen-3-iliden´ pentanoico. Este es el compuesto m´as preferido de este invento.

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Adem´as, el invento abarca la utilizaci´ on de las sustancias preferidas Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosteno y/o Beraprost y sus sales, para la preparaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de la poliartritis cr´ onica. Las sustancias, inclusive el Iloprost, se exponen en la Tabla 1 en relaci´ on con su estructura.

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ES 2 101 333 T3 El invento concierne adem´as a la utilizaci´on de derivados de prostano conformes al invento en com´ un, con sustancias coadyuvantes y de veh´ıculo farmacol´ ogicas, que son fisiol´ogicamente compatibles. Tales on, Mack Publishing Company, sustancias se describen en Remington’s Pharmaceutical Science, 15◦ edici´ Easton Pennsylvania (1980). 5

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Los procedimientos de preparaci´ on de algunos de los derivados de prostano conformes al invento se describen detalladamente en la publicaci´on EP-0.011.591 ´o EP-0.084.856. Las sustancias de las f´ ormulas I o II, no mencionadas expresamente all´ı, no se diferencian sin embargo en lo que se refiere al procedimiento ´ de preparaci´on. Estas pueden ser preparadas por un experto en la materia dentro del marco de los conocimientos generales. TABLA I Estructuras de los preferidos derivados de prostano

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Designaci´ on F´ ormula I o´ II

X1

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X2

X3

X4

X5

R1

R2

R3

R4

-CH2 -

-CH2 -

-C≡C-R2

H

-CH3

H

H

-O-

-CH2 -

-C≡C-R2

H

-CH3

H

H

-(CH2 )3 - -C≡C-R2

H

-CH3

H

H

CH3