19

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 212 128

51 Int. Cl. : A61K 9/06

7

ESPAÑA

12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 97940944 .8

86 Fecha de presentación: 10.09.1997

87 Número de publicación de la solicitud: 0957900

87 Fecha de publicación de la solicitud: 24.11.1999

54 Título: Composiciones y métodos para la aplicación tópica de agentes terapéuticos.

30 Prioridad: 11.09.1996 US 712454

73 Titular/es: VIROTEX CORPORATION

2579 Midpoint Drive Fort Collins, Colorado 80525-4417, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Osborne, David, W.

16.07.2004

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

ES 2 212 128 T3

16.07.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 212 128 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones y métodos para la aplicación tópica de agentes terapéuticos. 5

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones nuevas adaptadas para uso dermatológico, que presentan solubilidad fácilmente optimizada y propiedades de liberación sistémica de fármacos para aplicar fármacos y agentes terapéuticos a la piel de humanos y animales, y métodos para su preparación y uso.

10

Antecedentes de la invención

15

20

25

30

35

Aunque la piel se ha considerado durante mucho tiempo la vía preferida de administración para aplicaciones cosméticas y terapias dermatológicas, la introducción de parches de nitroglicerina transdérmicos inició el uso de la piel como vía para administrar terapia sistémica de fármacos. Tres tipos de aplicaciones conocidas de producto que utilizan las propiedades de barrera de la piel para liberación de fármacos incluyen aplicaciones cosméticas, tópicas y transdérmicas. La estrategia de liberación óptima para administrar productos farmacéuticos por la vía de la piel varía entre los productos farmacéuticos individuales y entre los diferentes estados de la enfermedad. Las aplicaciones cosméticas están limitadas a una penetración despreciable de fármaco más allá de la capa córnea. Así, cualquier vehículo que minimice la penetración o que ayude a la retención del excipiente dentro de o sobre la capa córnea sería muy provechoso. Para aplicaciones transdérmicas se prefiere liberación de fármaco estacionaria. La liberación estacionaria requiere el uso de membranas controladoras de velocidad que retardan la introducción sistémica de fármacos muy permeables tales como la nitroglicerina. Este tipo de control se puede lograr usando parches de tipo matriz que modifican las velocidades de liberación usando adhesivos y disolventes poliméricos. Para liberación tópica se prefiere siempre introducción sistémica. Sin embargo, con el fin de dosificar adecuadamente la epidermis y dermis viables deben atravesar la barrera íntegra de la piel grandes cantidades de fármaco, es decir, la capa córnea, o la barrera lesional de liberación, es decir, costra, placa, etc. Algunas enfermedades dermatológicas, tales como el acné, requieren estrategias de liberación múltiples porque tienen necesidades múltiples de liberación. El acné es una inflamación unitaria crónica polisebácea asociada con la cara y el tronco que ocurre normalmente en la adolescencia debido a las interacciones complejas de andrógenos y bacterias. Para el adolescente, el andrógeno circulante da por resultado una producción de sustancia sebácea significativamente mayor. Las glándulas sebáceas aumentan mucho y excretan más sustancia sebácea de la que los canales polisebáceos inmaduros pueden acomodar. Simultáneamente, las bacterias anaerobias (Propionibacterium acnes), que se alimentan de sustancia sebácea convirtiendo triglicéridos en ácidos grasos, aumentan mucho en número debido a un aumento en volumen de la fuente de nutrición. El aumento de conductos inmaduros apretados y productos de desecho de bacterias da por resultado folículos obturados e inflamación típica de acné. La gravedad del acné para una situación anatómica particular corre paralela al número de glándulas sebáceas por unidad de piel.

40

45

50

El acné, que se trata frecuentemente con antibióticos, es una enfermedad en la que se necesita una liberación tópica de fármaco muy espacializada. Idealmente, un antimicrobiano tópico se liberaría principalmente en la unidad pilosebácea, con solamente un cruce mínimo activo de la barrera de la piel. La capa córnea íntegra marca el tercio superior de la unidad pilosebácea, y es en este tercio superior del folículo del pelo en el que el conducto sebáceo secreta sustancia sebácea. Así, existe una necesidad de un tratamiento de acné que maximice los niveles de fármaco antimicrobiano en el tercio superior de la unidad pilosebácea. Además, cuando se usa un agente antiinflamatorio para tratar el acné, es importante aumentar el nivel de fármaco que cruzará la capa córnea íntegra que marca el tercio superior de la unidad pilosebácea. Por definición, la inflamación es la respuesta de la epidermis viable a irritantes y sensibilizantes. Con el fin de reducir la cantidad de inflamación, el producto farmacéutico activo debe penetrar más allá de la capa córnea e interferir con la serie de sucesos inflamatorios. Idealmente, la liberación de un antiinflamatorio para el acné requiere que se mantengan niveles estacionarios. Hasta la fecha, no se ha realizado el sistema de liberación ideal que proporciona agentes antimicrobianos por encima de la capa córnea mientras se proporciona agentes antiinflamatorios por debajo de la capa córnea.

55

60

65

Otras enfermedades dermatológicas, tales como las lesiones de herpes, requieren estrategias múltiples de liberación porque las propiedades de barrera de la lesión cambian mucho en el curso de la enfermedad. Comenzando con el pródromo y progresando a través de la formación de vesículas, la lesión tiene una barrera de liberación en la capa córnea íntegra y, así, es necesaria la penetración máxima del fármaco. Mientras está en su propio lugar, la capa córnea retarda la penetración en el tejido diana y prolonga el tiempo en que el fármaco activo disuelto reside en el tejido diana. Durante esta etapa de la lesión, el fármaco en micropartículas no cruzará significativamente la capa córnea íntegra y, así, no tiene ningún efecto real en el tratamiento de la lesión. Una vez que las vesículas de la lesión del herpes se rompen, la capa córnea ya no está en su propio lugar y el fármaco disuelto se extiende rápidamente más allá del tejido diana proporcionando un beneficio mínimo o insignificante. Sin embargo, desde el momento en que la vesícula se rompe y a través de la formación completa de la costra, el fármaco en micropartículas se deposita directamente en el área diana, en donde puede liberarse lentamente para un beneficio terapéutico sostenido y significativo. Así, con el fin de dosificar adecuadamente la epidermis viable desde el pródromo a través del tiempo de formación de costras en una lesión de herpes, se deben realizar dos estrategias de liberación de fármaco claramente diferentes. 2

ES 2 212 128 T3

5

10

Aunque las enfermedades dermatológicas de lesiones de acné y herpes sirven como ejemplos conceptuales de cómo los procedimientos terapéuticos pueden requerir perfiles de liberación de fármaco muy diferentes, todas las enfermedades de la piel se tratan mejor por una estrategia particular de liberación de fármaco adaptada específicamente al producto farmacéutico y a la enfermedad en particular. Algunas enfermedades se tratan mejor usando liberación pulsada o de púa en la que se liberan niveles altos de fármaco en un corto periodo de tiempo. Este tipo de tratamiento satura los sitios del receptor y proporciona una máxima inhibición de la replicación microbiana o viral, proporcionando así una terapia óptima para ciertas enfermedades. A la inversa, un producto cosmético, tópico o transdérmico que proporciona liberación estacionaria de producto farmacéutico activo mientras minimiza la liberación de excipiente proporciona el perfil preferido de liberación a la piel para otras enfermedades. Así, se necesita que un sistema de vehículo que se puede ajustar para optimizar el perfil de liberación para la farmacología del fármaco activo y la naturaleza del estado de la enfermedad mejore la eficacia de los productos farmacéuticos aplicados a la piel. Sumario de la invención

15

20

25

La presente invención se refiere a un sistema de vehículo farmacéutico que comprende una composición dermatológica que es un gel acuoso semisólido, en donde se disuelve un producto farmacéutico en el gel tal que el producto farmacéutico tiene la capacidad de cruzar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente, y en donde la composición contiene también producto farmacéutico en un estado de micropartículas que no cruza fácilmente la capa córnea de la epidermis. La relación de producto farmacéutico en micropartículas a producto farmacéutico disuelto es ajustable, pero preferentemente es cinco o menos. El producto farmacéutico en micropartículas y el producto farmacéutico disuelto pueden ser el mismo fármaco, o pueden ser fármacos diferentes. Se muestran también los métodos para preparar las composiciones de la presente invención. Además, se muestran métodos para tratar enfermedades dermatológicas que incluyen aplicar tópicamente las composiciones dermatológicas de la invención. Más concretamente, la invención se refiere al uso de la composición en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones dermatológicas o enfermedades tales como acné, lesiones de herpes, y dermatitis. Para tratar el acné se usan agentes antimicrobianos que tienen propiedades anti-inflamatorias, tales como dapsona. Para tratar lesiones de herpes se usan agentes antivirales o agentes antivirales en combinación con anestésicos locales, y para tratar la dermatitis se usan agentes antiinflamatorios.

30

Descripción de las realizaciones preferidas

35

40

45

50

La presente invención comprende composiciones para aplicación a la piel que pueden formar precipitados de fármacos en micropartículas, en proporciones ajustables de fármaco en micropartículas a fármaco disuelto, métodos para la formación de dichas composiciones, y métodos para el tratamiento de enfermedades de la piel usando dichas composiciones. Los beneficios de la presente invención se aprecian en el tratamiento de afecciones o enfermedades de la piel usando cosméticos o productos farmacéuticos tópicos, y en el tratamiento sistémico de la enfermedad usando productos farmacéuticos transdérmicos. La presente invención es particularmente eficaz en el tratamiento de acné con antimicrobianos activos, que se sabe que poseen propiedades antiinflamatorias, tales como dapsona. La invención encuentra también uso particular en el tratamiento de lesiones de herpes y dermatitis. En una realización, la presente invención se dirige a un sistema nuevo de vehículo farmacéutico que comprende una composición dermatológica que es un gel acuoso semisólido, en donde la composición presenta un equilibrio óptimo entre un producto farmacéutico disuelto que está disponible para pasar a través de la capa córnea para hacerse disponible sistémicamente, y un producto farmacéutico en micropartículas que se retiene en o por encima de la capa córnea para servir como un depósito o proporcionar acción farmacológica en la zona supracorneal. El producto farmacéutico en micropartículas y el producto farmacéutico disuelto pueden ser el mismo o diferentes fármacos. El producto farmacéutico en micropartículas puede comprender un precipitante cristalino o un precipitante amorfo. El equilibrio óptimo se logra teniendo un sistema de vehículo de gel semisólido en el que se forman precipitados de producto farmacéutico en micropartículas en proporciones reproducibles con respecto al producto farmacéutico disuelto. Para que la composición tenga una amplia serie de aplicaciones, la proporción del producto farmacéutico en micropartículas al disuelto debe ser preferentemente no mayor que cinco, a niveles terapéuticos de producto farmacéutico activo aplicado.

55

60

65

Una composición que tiene una proporción del producto farmacéutico en micropartículas al disuelto menor que dos puede proporcionar la mayor cantidad de producto farmacéutico disponible para partición inmediata fuera de la capa córnea y en la epidermis viable. Esto debe proporcionar una capacidad mínima de depósito, pero puede no mantener una liberación sostenida o proporcionar actividad máxima en la zona supracorneal. Una composición que tiene una proporción del producto farmacéutico en micropartículas al disuelto de dos o mayor, puede tener una cantidad reducida de fármaco disponible para partición inmediata fuera de la capa córnea y en la epidermis viable. Esto proporciona máxima capacidad de depósito, y mantiene una liberación sostenida, proporcionando actividad máxima en la zona supracorneal. Para la presente invención, la proporción para fármaco en micropartículas a fármaco disuelto no debe ser mayor que 50, preferentemente no mayor que 10, y lo más preferentemente no mayor que 5. La liberación de fármaco desde la formulación de producto farmacéutico en micropartículas/disuelto puede optimizarse para proporcionar a la zona supracorneal niveles más altos de fármaco, mientras se mantiene el nivel de partición de fármaco fuera de la capa córnea y en la epidermis viable, a pesar de los aumentos de 10 veces la cantidad de producto farmacéutico aplicado a la piel. 3

ES 2 212 128 T3

5

10

15

20

Las composiciones de la presente invención comprenden vehículos semisólidos y de tipo gel que incluyen un espesante polimérico, agua, agentes conservantes, tensioactivos o emulsionantes activos, antioxidantes, filtros solares, y un sistema de disolvente o disolventes mezclados. El sistema de disolvente o disolventes mezclados es importante para la formación de la proporción del producto farmacéutico en micropartículas al disuelto. Sin embargo, la formación del de micropartículas no debe interferir con la capacidad de los sistemas de espesante polimérico o agente conservante para realizar sus funciones. Los espesantes poliméricos que se pueden usar incluyen los conocidos por el experto en la técnica, tales como los agentes gelificantes hidrofílicos e hidroalcohólicos usados frecuentemente en las industrias cosméticas y farmacéuticas. Preferentemente, el agente hidrofílico o hidroalcohólico comprende “CARBOPOL®” (B.F. Goodrich, Cleveland, OH), “HYPAN®” (Kingston Technologies, Dayton, NJ), “NATROSOL®” (Aqualon, Wilmington, DE), “KLUCEL®” (Aqualon, Wilmington, DE), o “STABILEZE®” (ISP Technologies, Wayne, NJ). Preferentemente, el agente gelificante comprende entre alrededor de 0,2% a alrededor de 4% en peso de la composición. Más concretamente, el preferido intervalo porcentual en peso de la composición para “CARBOPOL®” es entre alrededor de 0,5% a alrededor de 2%, mientras que el preferido intervalo porcentual en peso para “NATROSOL®” y “KLUCEL®” es entre alrededor de 0,5% a alrededor de 4%. El preferido intervalo porcentual en peso de la composición tanto para “HYPAN®” como “STABILEZE®” es entre alrededor de 0,5% a alrededor de 4%. “CARBOPOL®” es uno de numerosos polímeros de ácido acrílico reticulados a los que se les ha dado el nombre adoptado de carbómero. Estos polímeros se disuelven en agua y forman un gel claro o ligeramente nebuloso tras neutralización con un material cáustico tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietanolamina, u otras bases amínicas. “KLUCEL®” es un polímero de celulosa que se dispersa en agua y forma un gel uniforme tras hidratación completa. Otros polímeros gelificantes preferidos incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero entrecruzado de decadieno MVE/MA, copolímero PVM/MA, o una combinación de ellos.

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Se pueden usar también agentes conservantes en esta invención, y comprenden preferentemente alrededor de 0,05% a 0,5% en peso de la composición total. El uso de agentes conservantes asegura que si el producto está contaminado microbiológicamente, la formulación evitará o disminuirá el crecimiento de microorganismos. Algunos agentes conservantes útiles en esta invención incluyen metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloroxilenol, benzoato sódico, Hidantoína DMDM, carbamato de 3-yodo-2-propilbutilo, sorbato potásico, digluconato de clorhexidina, o una combinación de ellos. Se puede usar dióxido de titanio como un filtro solar para servir como profilaxis frente a la fotosensibilización. Los filtros solares alternativos incluyen cinamato de metilo. Además, se puede usar BHA como un antioxidante, así como para proteger al etoxidiglicol y/o dapsona de la decoloración debida a oxidación. Un antioxidante alternativo es BHT. Los productos farmacéuticos para usar en todas las realizaciones de la invención incluyen agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, agentes anestésicos locales, corticosteroides, agentes de terapia destructiva, antifúngicos, y antiandrógenos. En el tratamiento de acné, los productos farmacéuticos activos que se pueden usar incluyen agentes antimicrobianos, especialmente los que tienen propiedades antiinflamatorias, tales como dapsona, eritromicina, minociclina, tetraciclina, clindamicina, y otros antimicrobianos. Los porcentajes en peso preferidos para los antimicrobianos son 0,5% a 10%. En el tratamiento tópico de lesiones de herpes, los productos farmacéuticos activos que se pueden usar incluyen agentes antivirales o anestésicos locales. Se prefiere una concentración de alrededor de 1,0% a 10% en peso para análogos de nucleósidos tales como aciclovir, famciclovir, penciclovir, valaciclovir, y ganciclovir. Los anestésicos locales incluyen tetracaína, hidrocloruro de tetracaína, lidocaína, hidrocloruro de lidocaína, diclonina, hidrocloruro de diclonina, hidrocloruro de dimethisoquin, dibucaína, hidrocloruro de dibucaína, picrato de butamben, e hidrocloruro de pramoxina. Una concentración preferida para anestésicos locales es alrededor de 0,025% a 5% en peso de la composición total. Se pueden usar también anestésicos tales como benzocaína a una concentración preferida de alrededor de 2% a 25% en peso. Los corticosteroides que se pueden usar incluyen dipropionato de betametasona, acetónido de fluocinolona, valerato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de clobetasol, desoximetasona, diacetato de diflorasona, amcinonida, flurandrenolida, valerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, y desonida, son recomendados a concentraciones de alrededor de 0,01% a 1,0% en peso. Las concentraciones preferidas para corticosteroides tales como hidrocortisona o acetato de metilprednisolona son desde alrededor de 0,2% a alrededor de 5,0% en peso. Se pueden usar también agentes de terapia destructiva tales como ácido salicílico o ácido láctico. Se prefiere una concentración de alrededor de 2% a alrededor de 40% en peso. La cantaridina se utiliza preferentemente en una concentración de alrededor de 5% a alrededor de 30% en peso. Los antifúngicos típicos que se pueden usar en esta invención y sus concentraciones en peso preferidas incluyen: nitrato de oxiconazol (0,1% a 5,0%), ciclopirox olamina (0,1% a 5,0%), cetoconazol (0,1% a 5,0%), nitrato de miconazol (0,1% a 5,0%), y nitrato de butoconazol (0,1% a 5,0%). Para el tratamiento tópico de dermatitis seborreica, hirsutismo, acné, y alopecia, el producto farmacéutico activo puede incluir un antiandrógeno tal como flutamida o finasterida en porcentajes en peso preferidos de alrededor de 0,5% a 10%. Típicamente, los tratamientos que usan una combinación de fármacos incluyen antibióticos en combinación con 4

ES 2 212 128 T3

5

10

anestésicos locales tales como sulfato de polimicina B y sulfato de neomicina en combinación con tetracaína para geles antibióticos tópicos para proporcionar profilaxis frente a la infección y alivio del dolor. Otro ejemplo es el uso de minoxidilo en combinación con un corticosteroide tal como dipropionato de betametasona para el tratamiento de alopecia ereata. También es un ejemplo la combinación de un antiinflamatorio tal como cortisona con un antifúngico tal como cetoconazol para el tratamiento de infecciones de tiña. En una realización, la invención comprende una composición dermatológica que tiene alrededor de 0,5% a 4,0% de carbómero y alrededor de 0,5% a 10% de un producto farmacéutico que existe tanto en estado disuelto como en un estado de micropartículas. El producto farmacéutico disuelto tiene la capacidad de atravesar la capa córnea, mientras que el producto farmacéutico en micropartículas no. La adición de una base amínica, disolución de hidróxido potásico, o disolución de hidróxido sódico completa la formación del gel. Más concretamente, el producto farmacéutico puede incluir dapsona, un agente antimicrobiano que tiene propiedades antiinflamatorias. Una proporción preferida de dapsona en micropartículas a disuelta es cinco o menos.

15

En otra realización, la invención comprende alrededor de 1% de carbómero, alrededor de 80-90% de agua, alrededor de 10% de etoxidiglicol, alrededor de 0,2% de metilparabeno, alrededor de 0,3% a 3,0% de dapsona que incluye tanto dapsona en micropartículas como dapsona disuelta, y alrededor de 2% de material cáustico. Más concretamente, el carbómero puede incluir “CARBOPOL® 980” y el material cáustico puede incluir disolución de hidróxido sódico.

20

En una realización preferida, la composición comprende dapsona y etoxidiglicol, que tiene en cuenta una proporción optimizada de fármaco en micropartículas a fármaco disuelto. Esta proporción determina la cantidad de fármaco liberado, comparada con la cantidad de fármaco retenido en o por encima de la capa córnea para funcionar en el dominio supracorneal. El sistema de dapsona y etoxidiglicol puede incluir agua purificada combinada con polímero gelificante “CARBOPOL®”, metilparabeno, propilparabeno, dióxido de titanio, BHA, y un material cáustico para neutralizar el “CARBOPOL®”.

25

30

35

Otra realización preferida de esta invención se refiere a una composición para el tratamiento de lesiones de herpes, que comprende un gel acuoso semisólido; un primer producto farmacéutico en el gel, parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una forma disuelta, en donde la liberación optimizada para lesiones en estado precoz se proporciona cuando el producto farmacéutico está disuelto y la liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos se proporciona cuando el producto farmacéutico está en una forma de micropartículas; y un segundo producto farmacéutico disuelto en el gel que proporciona beneficio a lo largo del avance en la lesión. En una realización preferida, la composición comprende aciclovir y 1-metil-2-pirrolidona, que tiene en cuenta una proporción optimizada de fármaco en micropartículas a fármaco disuelto para el tratamiento de lesiones de herpes. El aciclovir puede estar presente en forma disuelta y en forma de micropartículas. La proporción determina la cantidad de fármaco liberado hasta el punto de formación de vesículas de lesión, comparada con la cantidad de fármaco disponible para depositarse en la lesión una vez que las vesículas se rompen. El sistema de liberación de fármaco de aciclovir y 1-metil2-pirrolidona puede incluir agua purificada combinada con polímero gelificante de hidroxipropilcelulosa KLUCEL®, metilparabeno, y propilparabeno.

40

45

En otra realización preferida, un sistema de combinación de fármacos de aciclovir y tetracaína HCl se puede formular con 1-metil-2-pirrolidona para proporcionar actividad tanto antiviral como anestésica local. La tetracaína HCl es un anestésico local que altera la función de la membrana y bloquea el dolor. En una realización preferida, el aciclovir comprende 5% en peso de la composición. El sistema de aciclovir, tetracaína HCl y 1-metil-2-pirrolidona puede incluir agua purificada, laurilsulfato sódico, polímero gelificante de hidroxipropilcelulosa KLUCEL®, metilparabeno, y propilparabeno. Se ha demostrado que la combinación de un anestésico local con laurilsulfato sódico es una terapia eficaz para lesiones de herpes. La combinación del análogo nucleosídico aciclovir con la combinación de anestésico/antiviral de estados tardíos, tetracaína HCl y laurilsulfato sódico debe proporcionar una terapia tópica completa para lesiones de herpes.

50

55

60

65

Los porcentajes relativos para cada uno de los reactivos usados en la presente invención pueden variar dependiendo de la fuerza deseada de la formulación objetivo, viscosidad del gel, y la proporción deseada de producto farmacéutico en micropartículas a disuelto. A menos que se indique de otro modo, todos los reactivos indicados anteriormente son normalmente conocidos por cualquiera con experiencia ordinaria en la técnica y está disponibles comercialmente de suministradores de excipientes farmacéuticos o cosméticos. La presente invención proporciona también métodos para preparar las composiciones dermatológicas descritas anteriormente. En una forma general, el método para producir una composición dermatológica en gel que tiene fármaco disuelto y precipitados de fármaco en micropartículas comprende las etapas de disolver completamente un producto farmacéutico en un disolvente o mezcla de disolventes; añadir y dispersar adecuadamente un espesante polimérico en agua, y combinar el producto farmacéutico disuelto con el espesante polimérico disperso. Alternativamente, el agua se puede añadir lentamente al producto farmacéutico disuelto, seguido por la adición de un espesante polimérico. Etoxidiglicol y 1-metil-2-pirrolidona son disolventes preferidos para usar en esta invención. En una realización preferida, el método para preparar una composición dermatológica que tiene producto farmacéutico disuelto y en micropartículas comprende las etapas de formar una dispersión homogénea agitando vigorosamente agua purificada lo suficiente para formar un vórtice y cerniendo polímero gelificado en el vórtice formado en el agua mientras se continúa agitando; formar un componente farmacéutico disolviendo metilparabeno y propilpara5

ES 2 212 128 T3

5

10

15

beno en etoxidiglicol mediante mezcla para formar una disolución, y mezclando un producto farmacéutico activo con la disolución hasta que se disuelve el producto farmacéutico; mezclar el componente farmacéutico con la dispersión homogénea para formar una dispersión de producto farmacéutico en micropartículas; y añadir un material cáustico. El producto farmacéutico activo puede comprender cualquiera de los tipos mencionados anteriormente. En una realización preferida, el producto farmacéutico activo comprende dapsona. En otra realización preferida, el producto farmacéutico comprende aciclovir o aciclovir en combinación con tetracaína o tetracaína HCl. El orden en que los reactivos se combinan puede ser importante, dependiendo de los reactivos particulares necesarios para la mezcla objetivo. Por ejemplo, después de que un producto farmacéutico tal como dapsona se disuelve en un disolvente tal como etoxidiglicol, se puede añadir agua lentamente a la dapsona en una disolución de etoxidiglicol, o la dapsona en disolución de etoxidiglicol se puede añadir al agua con mezcla. Añadir la dapsona en disolución de etoxidiglicol a agua puede dar por resultado una menor polidispersión en el tamaño de las micropartículas que añadir agua a la dapsona en disoluciones de etoxidiglicol. El carbómero se dispersa generalmente en el componente acuoso de la formulación, mientras que los ingredientes restantes se disolverán o dispersarán en cualquiera de los dos componentes que sea el mejor para disolver o dispersar el ingrediente. Por ejemplo, se sugiere disolver metilparabeno, propilparabeno, y BHA en etoxidiglicol. Después de que el componente de etoxidiglicol y el componente acuoso se combinan, se añade el neutralizador para formular el gel.

20

25

30

35

Finalmente, en otra realización de la invención las composiciones de la invención son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dermatológicas por aplicación tópica de las composiciones de esta invención. Esto es útil en el tratamiento de enfermedades tales como acné, lesiones de herpes, dermatitis seborrea, hirsutismo, y alopecia. En una realización preferida, el tratamiento de enfermedades dermatológicas comprende aplicar tópicamente una composición gelificada que comprende un producto farmacéutico disuelto que tiene la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente, y un producto farmacéutico en micropartículas que tiene solamente la capacidad mínima para atravesar la capa córnea en su estado de micropartículas. En una realización, el producto farmacéutico disuelto y el producto farmacéutico en micropartículas comprenden alrededor de 1,0% a 10% de agente antiviral. En otra realización, el producto farmacéutico disuelto y el producto farmacéutico en micropartículas comprenden alrededor de 0,5% a 10% de antiandrógeno. En una realización preferida, el tratamiento del acné comprende aplicar tópicamente una composición gelificada que comprende un producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto y un producto farmacéutico antimicrobiano en micropartículas, en donde el producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto atraviesa la capa córnea de la epidermis y es absorbido en los dos tercios inferiores de la unidad pilosebácea, mientras que el producto farmacéutico antimicrobiano en micropartículas se libera principalmente en el tercio superior de la unidad pilosebácea, cruzando solo mínimamente la capa córnea de la epidermis. Preferentemente, el producto farmacéutico disuelto y el producto farmacéutico en micropartículas comprenden dapsona.

50

En otra realización preferida, el tratamiento de lesiones de herpes comprende aplicar tópicamente una composición gelificada semisólida que comprende un gel acuoso semisólido; un primer producto farmacéutico en el gel, que existe en una forma parcialmente en micropartículas y una forma parcialmente disuelta, proporcionando liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos cuando está presente como micropartículas; y un segundo producto farmacéutico disuelto en el gel, proporcionando beneficio a lo largo del avance en la lesión. Preferentemente, el primer producto farmacéutico comprende un análogo nucleosídico, y el segundo producto farmacéutico comprende un anestésico local. En una realización preferida, el análogo nucleosídico comprende aciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir, o ganciclovir, y el anestésico local comprende tetracaína, diclonina, dibucaína, o una sal de ellos, tal como tetracaína HCl, diclonina HCl, o dibucaína HCl. Más preferentemente, el aciclovir comprende 5% en peso de la composición, y la tetraína HCl comprende 2-5% en peso.

55

Se dan los ejemplos siguientes para permitir a los de experiencia ordinaria en la técnica fabricar y usar los métodos y composiciones de la invención. Estos ejemplos no están destinados a limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Los beneficios y modificaciones adicionales serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.

40

45

60

65

Los Ejemplos 1 a 6 describen métodos para la preparación de composiciones de la invención que incluyen dapsona cristalina en micropartículas, dapsona disuelta, y combinaciones de las dos. Los ejemplos ofrecen ilustraciones de métodos que se pueden usar para controlar la proporción de productos farmacéuticos en micropartículas a disueltos en el producto final. Como los productos farmacéuticos en micropartículas se retienen por encima de la capa córnea teniendo una penetración insignificante y los productos farmacéuticos disueltos penetran en la capa córnea, es importante controlar las proporciones entre las dos áreas epidérmicas al desarrollar una composición que tiene una ruta de liberación óptima para administrar productos farmacéuticos por la vía de la piel. El Ejemplo 7 describe un método para la preparación de composiciones de esta invención usando dos productos farmacéuticos diferentes en combinación, dando por resultado un producto farmacéutico disuelto en la composición y el otro presente en un estado de micropartículas, de manera que dos áreas de la epidermis se pueden tratar con dos fármacos diferentes. El Ejemplo 8 proporciona un método para preparar una composición que tiene un producto far6

ES 2 212 128 T3 macéutico parcialmente en un estado de micropartículas y parcialmente disuelto, combinado con un diferente producto farmacéutico disuelto. Los Ejemplos 9-11 proporcionan evaluaciones de las composiciones y métodos descritos aquí. Ejemplo 1 5

10

El ejemplo siguiente proporciona un método para producir un agente terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es una combinación de dapsona disuelta y en micropartículas. A causa de la naturaleza de la dapsona microcristalina en el producto final del Ejemplo 1, la dapsona microcristalina será retenida en o por encima de la capa córnea y, por tanto, servirá como un depósito o proporcionará acción farmacológica en la zona supracorneal. La dapsona disuelta pasará a través de la capa córnea. El método del Ejemplo 1 puede usarse también para producir una composición de esta invención que incluye otros productos farmacéuticos tales como los descritos anteriormente.

20

Se preparó un componente espesante polimérico cargando 85,7 gramos de agua purificada a una vasija adecuada para contener 100 gramos de producto semisólido acabado, cerniendo lentamente un gramo de “CARBOPOL® 980” en un vórtice formado agitando rápidamente el agua purificada. Cuando se formó una dispersión homogénea de “CARBOPOL® 980” y agua, la agitación se redujo para minimizar el atrapamiento de aire. A continuación se preparó un componente farmacéutico activo cargando un recipiente de tamaño apropiado con 10,0 g de etoxidiglicol. Se añadieron 0,2 g de metilparabeno y 0,1 g de propilparabeno al etoxidiglicol y se mezclaron hasta que todo el sólido cristalino se disolvió. Se añadió 1,0 g de dapsona al etoxidiglicol y se mezclaron hasta que el fármaco se disolvió completamente.

25

El componente espesante polimérico se añadió al componente farmacéutico mezclándolos, e inmediatamente dio por resultado la formación de micropartículas cristalinas. Una vez que la dispersión era homogénea se añadieron 2,0 gramos de una disolución de hidróxido sódico acuoso al 10% en peso para neutralizar el CARBOPOL® 980 y formar el gel.

15

Ejemplo 2 30

35

El ejemplo siguiente proporciona otro agente terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es dapsona disuelta. El método del Ejemplo 2 se puede usar también para producir una composición de esta invención que incluye otros productos farmacéuticos. Para preparar la composición del Ejemplo 2, se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando los siguientes pesos específicos de reactivos. Toda la dapsona se disolvió en el gel del producto final y, así, las micropartículas cristalinas no se formaban cuando el componente espesante polimérico se añadió al componente farmacéutico. Todos los pesos de los reactivos se indican por 100 gramos de producto. Componente

40

45

50

Componente Espesante Polimérico Agua “CARBOPOL 980®” Componente Farmacéutico Activo Etoxidiglicol Metilparabeno Propilparabeno Dapsona Componente Cáustico/Amínico Hidróxido sódico al 10% en peso

Peso/100 g de producto 86,67 g 1,0 g 10,0 g 0,2 g 0,1 g 0,03 g 2,0 g

Ejemplo 3 55

60

El ejemplo siguiente proporciona aún otro agente terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es dapsona disuelta. El método del Ejemplo 3 se puede usar también para producir una composición de esta invención que incluye otros productos farmacéuticos tales como los indicados en esta solicitud. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Toda la dapsona se disolvió en el gel de producto final, así las micropartículas cristalinas no se formaban tras añadir el componente espesante polimérico al componente farmacéutico. Todos los pesos de reactivos se muestran por 100 gramos de producto.

65

7

ES 2 212 128 T3 Componente

5

10

Componente Espesante Polimérico Agua “CARBOPOL 980” Componente Farmacéutico Activo Etoxidiglicol Metilparabeno Propilparabeno Dapsona Componente Cáustico/Amínico Hidróxido sódico al 10% en peso

Peso/100 g de producto 86,6 g 1,0 g 10,0 g 0,2 g 0,1 g 0,1 g 2,0 g

15

Ejemplo 4

20

El ejemplo siguiente proporciona aún otro agente terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es dapsona disuelta. El método del Ejemplo 4 se puede usar también para producir una composición de esta invención que incluye otros productos farmacéuticos tales como los indicados en esta solicitud. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Todos los pesos de reactivos se muestran por 100 gramos de producto. Componente

25

30

35

40

45

50

Componente Espesante Polimérico Agua “CARBOPOL 980” Producto Farmacéutico Activo Etoxidiglicol Metilparabeno Propilparabeno Dapsona Componente Cáustico/Amínico Hidróxido sódico al 10% en peso

60

65

86,4 g 1,0 g 10,0 g 0,2 g 0,1 g 0,3 g 2,0 g

Ejemplo 5 El ejemplo siguiente proporciona aún otro agente terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es una combinación de dapsona disuelta y microcristalina. A causa de la naturaleza de la dapsona microcristalina en el producto final del Ejemplo 5, será retenida principalmente en o por encima de la capa córnea y servirá, por tanto, como un depósito o proporcionará acción farmacológica en la zona supracorneal. El método del Ejemplo 5 se puede usar también para producir una composición de esta invención que incluye otros productos farmacéuticos tales como los indicados en esta solicitud. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Todos los pesos de reactivos se muestran por 100 gramos de producto. Componente

55

Peso/100 g de producto

Componente Espesante Polimérico Agua “CARBOPOL 980” Componente Farmacéutico Activo Etoxidiglicol Metilparabeno Propilparabeno Dapsona Componente Cáustico/Amínico Hidróxido sódico al 10% en peso

Peso/100 g de producto 86,2 g 1,0 g 10,0 g 0,2 g 0,1 g 0,5 g 2,0 g

8

ES 2 212 128 T3 Ejemplo 6

5

10

El ejemplo siguiente proporciona un método para producir un agente terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es una combinación de dapsona disuelta y microcristalina. A causa de la naturaleza de la dapsona microcristalina en el producto final del Ejemplo 6, será retenida en o por encima de la capa córnea y, por tanto, servirá como un depósito o proporcionará acción farmacológica en la zona supracorneal. El método del Ejemplo 6 se puede usar también para producir una composición de esta invención que incluye otros productos farmacéuticos tales como los indicados en esta solicitud. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Todos los pesos de reactivos se muestran por 100 gramos de producto. Componente

15

20

25

Componente Espesante Polimérico Agua “CARBOPOL 980” Componente Farmacéutico Activo Etoxidiglicol Metilparabeno Propilparabeno Dapsona Componente Cáustico/Amínico Hidróxido sódico al 10% en peso

Peso/100 g de producto 83,7 g 1,0 g 10,0 g 0,2 g 0,1 g 3,0 g 2,0 g

Ejemplo 7 30

35

40

45

El Ejemplo 7 describe un método para preparar una composición de esta invención que incluye un producto farmacéutico cristalino en micropartículas, dapsona, en combinación con un producto farmacéutico diferente disuelto, diclonina HCl. Como los productos farmacéuticos en micropartículas se retienen por encima de la capa córnea con penetración insignificante y los productos farmacéuticos disueltos penetran en la capa córnea, el usar fármacos diferentes para las dos formas (en micropartículas y disueltos) permite tratar las dos áreas de la epidermis con fármacos diferentes. Esto permite más opciones para desarrollar rutas de liberación óptimas para administrar productos farmacéuticos por la vía de la piel. Se preparó un componente farmacéutico activo cargando un recipiente de un tamaño apropiado con 15,0 g de etoxidiglicol. Se añadieron 0,3 g de metilparabeno y 0,15 g de propilparabeno al etoxidiglicol y se mezclaron hasta que se disolvió todo el sólido cristalino. Se añadieron 1,5 g de dapsona al etoxidiglicol y se mezclaron hasta que el fármaco se disolvió completamente. Se preparó un componente farmacéutico activo que suele permanecer disuelto cargando un recipiente de tamaño apropiado con 127,8 gramos de agua purificada. Se añadieron 1,5 gramos de diclonina HCl al agua mediante mezcla hasta que todo el fármaco se disolvió completamente. La fase del disolvente se añadió a la fase acuosa y se formaron inmediatamente micropartículas cristalinas de dapsona. Se añadieron 3,75 gramos de “NATROSOL”® 250 PHARM para formar un gel tópico que contenía dapsona microcristalina y diclonina HCl disuelta. La presencia de dapsona microcristalina se confirmó por microscopía óptica.

50

Ejemplo 8

55

El Ejemplo 8 describe un método para preparar una composición de esta invención que incluye un producto farmacéutico parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una forma disuelta en combinación con un diferente producto farmacéutico disuelto. La composición encuentra uso particular en el tratamiento de lesiones de herpes. El producto farmacéutico, tanto en la forma disuelta como en la de micropartículas, proporciona liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos cuando está presente como micropartículas. El otro producto farmacéutico disuelto proporciona beneficio a lo largo del avance en la lesión.

60

65

Se preparó un componente farmacéutico activo cargando un recipiente de tamaño apropiado con 44,0 g de 1-metil2-pirrolidona. Se añadieron 0,16 g de metilparabeno y 0,08 g de propilparabeno como agentes conservantes a la 1metil-2-pirrolidona y se mezclaron hasta que todo el sólido cristalino se disolvió. Se mezclaron 8,0 g de NaOH 1 N con la 1-metil-2-pirrolidona y la mezcla de agentes conservantes antes de la adición de 4,0 g de aciclovir. Tras calentar a aproximadamente 50ºC, todos los materiales añadidos se disolvieron para formar una disolución clara de una sola fase.

9

ES 2 212 128 T3 Se preparó un componente farmacéutico activo que suele permanecer disuelto cargando un envase de tamaño apropiado con 17,36 g de agua purificada. Se añadieron 4,0 g de tetracaína HCl y 0,8 g de laurilsulfato sódico al agua mediante mezcla hasta que todos los sólidos se disolvieron. 5

10

La fase disolvente se añadió a la fase acuosa, e inmediatemente se formaron micropartículas cristalinas de aciclovir. Se añadieron 1,60 gramos de hidroxipropilcelulosa KLUCEL® HF para formar un gel tópico que contenía aciclovir microcristalino, aciclovir disuelto, y tetracaína HCl disuelta y laurilsulfato sódico. La presencia de aciclovir microcristalino se confirmó por microscopía óptica. Ejemplo 9 Evaluación

15

20

25

30

35

El Ejemplo 9 evalúa las composiciones de los ejemplos 1-6 y demuestra que aumentar el contenido de dapsona de la composición de esta invención desde 0 a 0,3% aumenta la cantidad de dapsona que penetra en la piel, mientras que el aumento adicional de dapsona por encima de 0,3% da por resultado dapsona en micropartículas que permanece por encima de la capa córnea o zona supracorneal. Por tanto, la cantidad de dapsona que penetra en la piel no aumenta por incrementos para composiciones que tienen dapsona elevada por encima de 0,3%. En el Ejemplo 9, los experimentos se realizaron cargando piel humana extirpada sobre una célula estándar de difusión vertical tipo Franz que tiene un orificio de 15 mm, 7,0 ml de volumen, y equipada con un agitador Hanson Helix usando una mezcla de disolución salina/etoxidiglicol, tamponada con fosfato, como la fase receptora. La parte más gruesa completa de piel abdominal humana se separó de un cadáver antes de las 24 horas después de la muerte. El tejido subcutáneo se separó usando una hoja de escalpelo #22. El tejido se cortó en secciones de 5 x 15 cm teniendo cuidado de evitar contaminación de la capa córnea con grasa subcutánea. Cada sección de 5 x 15 cm se colocó en una bolsa de plástico estéril y se almacenó sobre hielo húmedo hasta ser colocada en el congelador (tiempo máximo de transporte 2 horas). Se separó del congelador una sola sección de piel de 5 x 15 cm el día de un estudio in vitro de penetración de la piel. La piel se descongeló, se enjuagó, se secó a golpecitos con un tejido, y se cargó sobre la célula de difusión Franz. Las muestras se dosificaron con 10 mg de la formulación, es decir, dosificación finita. Las disoluciones receptoras se analizaron por HPLC de fase reversa usando detección por UV. La concentración acumulativa de fármaco en la disolución receptora se controló a lo largo de un periodo de 72 horas. Los datos de la Tabla 1 muestran las cantidades medias de fármaco transportado para experimentos cuadruplicados in vitro de penetración de la piel en los que cada formulación se evaluó usando la misma piel de donante cada uno de cuatro días diferentes. Como se ve en la Tabla 1, la cantidad acumulativa de dapsona disuelta que fue transportada a través de la capa córnea aumentó hasta el nivel de dapsona en el que se llegó a la formación de dapsona en micropartículas, es decir, hasta 0,3 por ciento en peso de dapsona. A concentraciones por encima de 0,3% la cantidad de fármaco disuelto no aumentaba, y la cantidad de fármaco liberado permanecía la misma. Así, el fármaco en exceso (por encima de 0,3 por ciento en peso) se retuvo en la capa córnea o zona supracorneal.

40

Para este sistema de liberación de fármaco, la proporción de producto farmacéutico en micropartículas a disuelto de 1,5 a 15 dio como resultado cantidades crecientes de fármaco disponible para acción antimicrobiana en la zona supracorneal, mientras mantenía una cantidad determinada de dapsona disponible para actividad antiinflamatoria en la epidermis viable. 45

TABLA 1 Concentración de Dapsona en Disolución Receptora Siguiente a la Dosificación in vitro de 10 mg de Semisólido Aplicado Tópicamente 50

Concentración Semisólida de Dapsona (% peso/peso)

Número de Ejemplo

µg de Dapsona/1,77 cm2 hasta las 72 horas

% de Dosis Aplicada transportada hasta las 72 horas

0,03

2

0,35 ± 0,1

11

0,1

3

0,73 ± 0,3

7

0,3

4

2,6 ± 2,2

8

0,5

5

2,2 ± 0,8

4

1,0

1

2,9 ± 1,7

3

3,0

6

3,3 ± 2,5

1

55

60

65

10

ES 2 212 128 T3 Ejemplo 10 Evaluación 5

El Ejemplo 10 demuestra la importancia de usar la proporción óptima de producto farmacéutico en micropartículas a disuelto. Los resultados de la Tabla 2 muestran que para la misma cantidad de fármaco aplicado, la cantidad de fármaco en la zona supracorneal se puede optimizar mejorando la proporción de producto farmacéutico en micropartículas a disuelto.

10

En el Ejemplo 10 se usaron los procedimientos del Ejemplo 9, incluyendo la célula de difusión Franz y la técnica experimental, sin embargo se compararon formulaciones de 1% de dapsona. La formulación número 1 se fabricó de acuerdo con el Ejemplo 1 y contenía 1% de dapsona y 10% de etoxidiglicol con una proporción de fármaco en micropartículas/fármaco disuelto de 5. La formulación número 2 tenía la composición 1% de dapsona, 25% de etoxidiglicol, 70,7% de agua, 1% de “CARBOPOL 980”, 0,2% de metilparabeno, 0,1% de propilparabeno, y 2% de disolución de hidróxido sódico (10% peso/peso). Para la formulación número 2, toda la dapsona está disuelta con ningún fármaco presente en micropartículas.

15

20

Aproximadamente 10 mg de producto se frotaron en la piel y, tras 72 horas, la superficie de la piel fue raída con cinta para separar todo el fármaco supracorneal. La piel se cortó en pequeños trozos y se extrajo mientras la disolución receptora se analizaba directamente. Para la formulación número 1 (proporción de fármaco en micropartículas a disuelto igual a 5), 68 ± 4% de la dosis aplicada permanecía en la zona supracorneal, mientras que solamente 52 ± 3% de la formulación 2 (proporción de fármaco en partículas a disuelto = 0) permanecía en la zona supracorneal. Cada valor es la media de experimentos triplicados. TABLA 2

25

Distribución de Dapsona en Diferentes Capas de la Piel hasta las 72 horas de Estudio de Penetración in vitro Formulación

30

1% de Hidrogel DDS en 10% de DGME (forma microcristalina)

1% de Hidrogel DDS en 25% de DGME (forma soluble)

Receptor

0,92% ± 0,14

1,29% ± 0,24

Superficie residual

68,42% ± 3,84

52,51% ± 2,88

Capa córnea

15,54% ± 4,12

32,15% ± 6,16

Dérmica

13,59% ± 2,15

14,06% ± 7,31

Recuperación total

% 60,7% ± 5,3

53,7% ± 7,7

35

40

45

Ejemplo 11 Evaluación

50

55

60

65

El Ejemplo 11 demuestra que una disolución de aciclovir al 2% en 1-metil-2-pirrolidona proporciona el mismo nivel de liberación en piel íntegra que una formulación gelificada de aciclovir al 5% que contiene aproximadamente 2% de aciclovir disuelto y 3% de aciclovir en micropartículas. Estos resultados de liberación se comparan con la formulación estándar de Spruance (1986 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 29, No. 5, Pgs. 730-732) de liberación de aciclovir en piel íntegra que comprende 5% de aciclovir disuelto en 95% de dimetilsulfóxido (DMSO). Se sabe que la formulación estándar de DMSO/aciclovir 95/5 es 60 veces más permeable que el ZOVIRAX® Ointment (aciclovir al 5% en una base de poli(etilenglicol)) disponible comercialmente. En el Ejemplo 11 se usaron los procedimientos del Ejemplo 9, excepto que se aplicaron dosis de 50-500 microlitros de formulaciones a piel humana con dermatoma que no se congeló hasta después de 48 horas post-mortem. La formulación del Ejemplo 8 que contiene 5% de aciclovir (del que aproximadamente 40% está disuelto y 60% está en una forma de micropartículas) se probó junto con un aciclovir al 2% en 1-metil-2-pirrolidona. En la comparación directa con el estándar de liberación en la piel de DMSO/aciclovir 95/5, tanto el gel de combinación con 5% de aciclovir del Ejemplo 8 como la disolución de aciclovir al 2% en 1-metil-2-pirrolidona liberaron 20-25% del estándar de liberación de aciclovir. La presencia de fármaco cristalino en micropartículas no aumenta la liberación de aciclovir a través de la piel íntegra. La liberación del aciclovir disuelto se considera optimizada porque fue más de 10 veces mayor que la liberación en la piel de aciclovir de la formulación ZOVIRAX® comercializada.

11

ES 2 212 128 T3 Los expertos en la técnica reconocerán que, aunque se han ilustrado y descrito realizaciones específicas, se pueden hacer diversas modificaciones y cambios sin salirse del alcance de la invención. 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12

ES 2 212 128 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición adaptada para uso dermatológico que comprende: 5

un gel acuoso semisólido; un producto farmacéutico disuelto en dicho gel, en el que dicho producto farmacéutico disuelto tiene la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente; y

10

15

un producto farmacéutico en micropartículas disperso en dicho gel, en el que dicho producto farmacéutico en micropartículas no atraviesa la capa córnea de la epidermis en su estado de micropartículas. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho gel comprende carbómero, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma de celulosa, polímero entrecruzado de decadieno MVE/ME, o copolímero PVM/MA. 3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho gel comprende un polímero reticulado de ácido acrílico disuelto en una fase acuosa y un material cáustico.

20

4. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho producto farmacéutico en micropartículas es un precipitante cristalino. 5. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho producto farmacéutico en micropartículas es un precipitante amorfo.

25

30

6. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho producto farmacéutico disuelto y producto farmacéutico en micropartículas comprenden un agente antimicrobiano, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un anestésico local, un corticosteroide, un agente de terapia destructiva, un agente antifúngico, o un agente antiandrógeno. 7. La composición de la reivindicación 1, en la que la proporción de producto farmacéutico en micropartículas a producto farmacéutico disuelto no es mayor que 5. 8. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho producto farmacéutico en micropartículas y producto farmacéutico disuelto comprenden el mismo producto farmacéutico.

35

40

45

50

9. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho producto farmacéutico en micropartículas y producto farmacéutico disuelto comprenden productos farmacéuticos diferentes. 10. Una composición dermatológica, que comprende un gel acuoso semisólido que tiene alrededor de 0,5% a 4,0% de carbómero; alrededor de 0,5% a 10% de producto farmacéutico, en donde dicho producto farmacéutico comprende un producto farmacéutico disuelto que tiene la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente y un producto farmacéutico en micropartículas que carece de la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis en su estado de micropartículas; y una base amínica, disolución de hidróxido sódico, o disolución de hidróxido potásico. 11. La composición dermatológica de la reivindicación 10, en la que dicho producto farmacéutico comprende dapsona. 12. La composición dermatológica de la reivindicación 11, en la que la proporción de producto farmacéutico en micropartículas a disuelto no es mayor que 5. 13. La composición de la reivindicación 10, en la que dicho producto farmacéutico comprende un agente antimicrobiano, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un anestésico local, un corticosteroide, un agente de terapia destructiva, un agente antifúngico, o un agente antiandrógeno.

55

14. Una composición dermatológica gelificada que incluye producto farmacéutico en micropartículas y producto farmacéutico disuelto, que comprende: alrededor de 1% de carbómero;

60

alrededor de 83,7 a 86,4% de agua; alrededor de 10% de etoxidiglicol;

65

alrededor de 0,2% de metilparabeno; hasta alrededor de 3% de dapsona en un estado de micropartículas y disuelta;

13

ES 2 212 128 T3 y disolución de alrededor del 2% de hidróxido sódico. 5

15. La composición dermatológica de la reivindicación 14, en la que la proporción de dapsona en micropartículas a disuelta no es mayor que 5. 16. Una composición dermatológica gelificada para el tratamiento de lesiones de herpes que comprende:

10

un gel acuoso semisólido;

15

un primer producto farmacéutico en dicho gel, parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una forma disuelta, en el que dicho primer producto farmacéutico proporciona liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos cuando está presente como micropartículas; y un segundo producto farmacéutico disuelto en dicho gel, en el que dicho segundo producto farmacéutico proporciona beneficio a lo largo del avance en la lesión.

20

25

17. La composición de la reivindicación 16, en la que dicho primer producto farmacéutico comprende un análogo nucleosídico tal como aciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir, o ganciclovir, y dicho segundo producto farmacéutico comprende un anestésico local tal como tetracaína, tetracaína HCl, diclonina, diclonina HCl, dibucaína, o dibucaína HCl. 18. La composición de la reivindicación 17, en la que dicho aciclovir comprende 5% en peso de la composición. 19. La composición de la reivindicación 17, en la que dicha tetracaína HCl comprende 5% en peso de la composición.

30

20. Una composición dermatológica para el tratamiento de lesiones de herpes que comprende aciclovir y 1-metil2-pirrolidona en un gel acuoso semisólido, en la que dicho aciclovir está presente en forma disuelta y en forma de micropartículas. 21. Uso de una composición semisólida gelificada que comprende:

35

un gel acuoso semisólido;

40

un primer producto farmacéutico en dicho gel, parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una forma disuelta, en el que dicho primer producto farmacéutico proporciona liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos cuando está presente como micropartículas; y un segundo producto farmacéutico disuelto en dicho gel, en el que dicho segundo producto farmacéutico proporciona beneficio a lo largo del avance en la lesión,

45

en la fabricación de un medicamento para aplicación tópica en el tratamiento de una enfermedad dermatológica.

50

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho primer producto farmacéutico comprende un agente antimicrobiano, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente anestésico local, un corticosteroide, un agente de terapia destructiva, un agente antifúngico, o un agente antiandrógeno. 23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho primer producto farmacéutico comprende dapsona.

55

60

24. Uso de una composición gelificada acuosa que comprende un producto farmacéutico disuelto que tiene la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente, y un producto farmacéutico en micropartículas que tiene solamente mínima capacidad para atravesar la capa córnea en su estado de micropartículas, en la fabricación de un medicamento para aplicación tópica en el tratamiento de la enfermedad. 25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho producto farmacéutico disuelto y dicho producto farmacéutico en micropartículas comprende alrededor de 1,0% a 10% de agente antiviral. 26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho producto farmacéutico disuelto y dicho producto farmacéutico en micropartículas comprende alrededor de 0,5 a 10% de antiandrógeno.

65

27. Uso de una composición gelificada que comprende un producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto y un producto farmacéutico antimicrobiano en micropartículas en la fabricación de un medicamento para aplicación tópica en el tratamiento del acné, en el que dicho producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto atraviesa la capa córnea 14

ES 2 212 128 T3 de la epidermis y es absorbido en los dos tercios inferiores de la unidad pilosabácea, mientras que dicho producto farmacéutico antimicrobiano en micropartículas se libera principalmente en el tercio superior de la unidad pilosebácea, atravesando solo mínimamente la capa córnea de la epidermis. 5

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho producto farmacéutico antiinflamatorio y dicho producto farmacéutico antimicrobiano comprenden dapsona. 29. Un método para la preparación de una composición dermatológica gelificada, en el que dicha composición incluye producto farmacéutico disuelto y en micropartículas, que comprende las etapas de:

10

formar una dispersión homogénea agitando agua purificada vigorosamente lo suficiente para formar un vórtice y cerniendo polímero gelificado en el vórtice formado en el agua mientras se continúa agitando; formar un componente farmacéutico disolviendo metilparabeno y propilparabeno en etoxidiglicol mediante mezcla para formar una disolución, y mezclando un producto farmacéutico activo con dicha disolución hasta que dicho producto farmacéutico se disuelve;

15

mezclar dicho componente farmacéutico con dicha dispersión homogénea para formar una dispersión farmacéutica de micropartículas; 20

y añadir un material cáustico. 25

30

35

40

45

50

55

60

65

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 15