120

Prehľadové články

Epileptické encefalopatie MUDr. Gonzalo Ramos Rivera Klinika detskej neurológie DFNsP a LF UK, Bratislava Epileptické encefalopatie predstavujú skupinu závažných epileptických syndrómov detského veku, ktoré sú charakterizované farmakorezistentnými záchvatmi, ťažkým elektroencefalografickým (EEG) nálezom, kognitívnym deficitom resp. deterioráciou a spravidla nepriaznivou prognózou vrátane vysokej morbidity a mortality. Môžu byť symptomatické (pri štrukturálnych chybách mozgu, metabolických poruchách, a pod.), idiopatické (geneticky podmienené) alebo kryptogénne. Iktálna a/alebo interiktálna epileptická aktivita pri nich môže sama o sebe prispieť k zhoršeniu kognitívnych a behaviorálnych funkcií nad rámec očakávaného postihnutia samotnou vyvolávajúcou patológiou. V rámci liečby sa preto snažíme nielen o redukciu počtu záchvatov, ale aj o zlepšenie EEG nálezu, a tým aj kognitívnych funkcií. Kľúčové slová: epilepsia, epileptické encefalopatie, kognitívna deteriorácia, elektroencefalografia, farmakorezistentné záchvaty

Epileptic encefalopathies Epileptic encefalopathies represent a group of severe epileptic syndromes of childhood characterized by pharmacoresistant seizures, severe electroencephalography (EEG) abnormalities, cognitive deficit or deterioration and poor prognosis, including high morbidity and mortality. They can be symptomatic (caused by structural disorder of the brain, metabolic disorders, etc.), idiopathic (genetically conditioned) or cryptogenic. In these syndromes, ictal and/or interictal epileptic activity itself may contribute to severe cognitive and behavioural impairments beyond what might be expected from the underlying pathology alone. Because of this, the goal of the treatment is not only seizure control, but also amelioration of the EEG findings and improvement of cognitive functions. Key words: epilepsy, epileptic encephalopaties, cognitive deterioration, electroencephalography, pharmacoresistant seizures Pediatr. prax, 2016, 17(3): 120–125

Úvod Epilepsia je chronické ochorenie spôsobené excesívnou patologickou synchrónnou aktivitou mozgovej kôry, ktoré sa prejavuje epileptickými záchvatmi. Jej manifestácie sú veľmi rôznorodé. Na základe typu epileptických záchvatov, veku pacienta, EEG nálezu a ďalších sprievodných prejavov rozlišujeme niekoľko epileptických syndrómov, spomedzi ktorých sú najzávažnejšie tzv. epileptické encefalopatie. Termín „epileptická encefalopatia“ naznačuje, že epileptická aktivita (iktálna a/alebo interiktálna) sama o sebe môže prispieť k zhoršeniu kognitívnych a behaviorálnych funkcií nad rámec očaTabuľ ka 1. Prehľad epileptických encefalopatií Epileptické encefalopatie novorodeneckého a veľmi skorého dojčenského veku  Včasná epileptická encefalopatia (Ohtaharov syndróm)  Včasná myoklonická encefalopatia Westov syndróm Malígna migrujúca epilepsia dojčiat Závažná myoklonická epilepsia dojčiat (Dravetovej syndróm) Lennoxov-Gastautov syndróm Myoklonický status pri non-progresívnych encefalopatiách Epileptické encefalopatie s obrazom elektrického status epilepticus v spánku  Landauov-Kleffnerov syndróm  Syndróm kontinuálnych hrotov a vĺn v pomalom spánku Pediatria pre prax | 2016; 17(3) | www.solen.sk

kávaného postihnutia samotnou vyvolávajúcou patológiou (1). Tieto syndrómy majú niekoľko spoločných charakteristík: sú vekovo viazané, vyskytujú sa pri nich časté záchvaty rezistentné na liečbu, sú sprevádzané rôznym stupňom kognitívnej deteriorácie, majú zlú prognózu a závažný EEG nález (2). Incidencia jednotlivých syndrómov je nízka, ale celkovo reprezentujú 5 až 10 % detských epilepsií. V tabuľke 1 sú uvedené

epileptické encefalopatie, ktoré sú uvedené v klasifikácii Medzinárodnej ligy proti epilepsii.

Epileptické encefalopatie novorodeneckého a veľmi skorého dojčenského veku Inak nazývané tiež „epileptické encefalopatie s fenoménom vyhasínania“ (burst-suppression) kvôli typickému nálezu na EEG, sú najvčasnejšie

Obrázok 1. Nález burst-suppression u 3-dňového dieťaťa s hypoxicko-ischemickou encefalopatiou (zdroj: KDN DFNsP Bratislava)

Prehľadové články epileptické encefalopatie a zároveň patria medzi najzávažnejšie vôbec.

Obrázok 2. Hypsarytmia u 1,5-r. chlapca s Westovým syndrómom na podklade susp. mitochondriopatie (zdroj: KDN DFNsP Bratislava)

Včasná epileptická encefalopatia (Ohtaharov syndróm) Predpokladá sa, že jeho incidencia reprezentuje 0,2 až 4 % detských epilepsií. V etiológii sa uplatňujú predovšetkým štrukturálne abnormality mozgu, a to vrodené (hemimegaencefália, fokálna kortikálna dysplázia, porencefália, a i.) alebo získané (napr. hypoxicko-ischemická encefalopatia). Mutácie rôznych génov sú tiež spojené s týmto syndrómom. Medzi najvýznamnejšie z nich patria mutácie génov STXBP1 a ARX. Začiatok záchvatov býva v  novorodeneckom alebo skorom dojčenskom veku (až 30 % prípadov už počas prvých 10 dní života). Najčastejšie sa vyskytujú krátke generalizované alebo fokálne tonické spazmy, ktoré sa môžu vyskytnúť v sériách počas bdenia a v spánku. Menej časté sú iné druhy parciálnych záchvatov alebo myoklónie. Frekvencia záchvatov je veľmi častá – desiatky až stovky izolovaných záchvatov alebo sérií za deň. EEG pri tomto syndróme vykazuje vyššie spomínaný burst-suppression vzor (obrázok 1), ktorý spočíva v úsekoch vysokých hrotov a viacerých hrotov (burst) s následnou atenuáciou zápisu (suppression). Tento EEG nález sa nemení počas spánku. Ohtaharov syndróm sa vyznačuje výraznou farmakorezistenciou. Adrenokortikotrópny hormón (ACTH), klonazepam a acetazolamid môžu byť niekedy účinné. Celková prognóza je nepriaznivá – pacienti väčšinou zomierajú v dojčenskom veku event. majú závažný psychomotorický deficit a nekompenzované epileptické záchvaty (3).

Včasná myoklonická encefalopatia Reprezentuje asi 0,2 % detských pacientov s epilepsiou. Pri včasnej myoklonickej encefalopatii, na rozdiel od Ohtaharovho syndrómu, sa v etiológii uplatňujú skôr metabolické poruchy – najčastejšia príčina je non-ketonická hyperglycinémia, menej často sa vyskytuje pri D-glycerickej acidémii, propionickej acidúrii, a i. Včasná myoklonická epilepsia sa prejavuje zvyčajne do 3. mesiaca života, pričom prvé záchvaty sa môžu objavovať dokonca už pár hodín po narodení. V popredí sú fokálne myoklónie tváre, končatín alebo malých častí tela ako sú prsty alebo viečka. Tieto zášklby sú opisované ako „eratické“ alebo „fragmentárne“, keďže menia miesto z jednej časti tela do druhej v asynchrónnom nepravidelnom vzore.

Ďalšie typy záchvatov, ako sú fokálne záchvaty, záchvaty s autonómnymi prejavmi a tonické spazmy sú tiež frekventované. Rovnako ako pri Ohtaharovom syndróme, na EEG nachádzame nález burst-suppression. Pri tomto syndróme sa však neprejavuje kontinuálne, ale zvýrazňuje sa v spánku. Prognóza je veľmi nepriaznivá – záchvaty bývajú absolútne farmakorezistentné, väčšina pacientov zomiera do 2 rokov a ostatní majú ťažký psychomotorický deficit dokonca niekedy s trvalým vegetatívnym stavom.

Westov syndróm Je to najčastejšia epileptická encefalopatia s incidenciou 3 – 4,5/10 000 živonarodených detí (4). V asi 80 % prípadov ide o symptomatickú epilepsiu pri štrukturálnych, genetických alebo metabolických abnormalitách. Vo zvyšných prípadoch je etiológia neznáma. Symptomatické prípady majú vcelku horšiu prognózu ako kryptogénne. Westov syndróm sa väčšinou manifestuje medzi 4. a 6. mesiacom. Je charakterizovaný triádou infantilných spazmov, nálezu hypsarytmie na EEG a oneskorenia príp. regresu psychomotorického vývoja. Infantilné spazmy sú náhle axiálne a končatinové kontrakcie s trvaním do 1 s, ktoré sa vyskytujú v sériách alebo izolovane a môžu byť flekčné, extenčné alebo kombinované. Relatívne často sa stáva, že infantilné spazmy sú zamenené za úplne iné ochorenia, najčastejšie gastrointestinálneho rázu – gastroezofageálny reflux, kolitída, obstipácia a i. Napuri et al. (5) dokonca uvádzajú, že až u tretiny pacientov s infantilnými spazmami pediatri prvého kontaktu pôvodne nepredpokladali epi-

lepsiu. Psychomotorická retardácia je obvykle závažná, predovšetkým pri symptomatických prípadoch. Hypsarytmia na EEG spočíva v chaotickej a dezorganizovanej základnej aktivite s asynchrónnymi vysokovoltážnymi pomalými vlnami, ktoré sa kombinujú s multifokálnymi na sebe nezávislými fokusmi (obrázok 2). Ide o fenomén viazaný na vek a jej výskyt po piatom roku života je prakticky nulový. V  rámci farmakologickej liečby je najefektívnejším liekom ACTH, predovšetkým v kryptogénnych prípadoch. Prednizolón vo vysokých dávkach má takisto dobrý efekt. Vigabatrín je naúčinnejšie klasické antiepileptikum v liečbe tohto syndrómu, hlavne pri tuberóznej skleróze. Ďalšie lieky (valproát, topiramát) môžu byť účinné, avšak ich efektivita je o čosi nižšia. Iné nefarmakologické postupy (ketogénna diéta, epileptochirurgia, stimulácia vágového nervu) tiež môžu byť v určitých prípadoch účinné. Prognóza pri tomto syndróme je vo všeobecnosti zlá pre vývoj mentálnej retardácie a farmakorezistentnej epilepsie. I keď väčšinou infantilné spazmy časom vymiznú, u 50 – 70 % pacientov sa rozvinie iný typ záchvatov a u 20 – 50 % stav prejde do Lennoxovho-Gastautovho syndrómu (6).

Malígna migrujúca epilepsia dojčiat Je to veľmi zriedkavé ochorenie (prevalencia asi 0,11/100 000 detí), ktoré sa až v 97 % prípadoch začína v prvom roku života. V etiológii sa uplatňujú mutácie génu KCNT1, ktorý kóduje sodíkom aktivované draslíkové kanály (7). Coppola et al. (8) opísali 3 fázy pri vývoji tohto syndrómu. Prvá fáza, ktorá sa začína v prvom semestri života, je charakterizovaná

121

122

Prehľadové články Tabuľ ka 2. Návrh rizikového skóre Dravetovej syndrómu pri výskyte febrilných kŕčov v prvom roku života – ak skóre je ≥ 6 odporúča sa vyšetrenie génu SCN1A (12) Prediktívne rizikové factory

Obrázok 3. Generalizované komplexy viacerých hrotov a vlny interiktálne u 3-ročného dievčatka s Dravetovej syndrómom s mutáciou génu SCN1A (zdroj: KDN DFNsP Bratislava)

Skóre

Začiatok ≤ 7 mes.

2

Počet záchvatov ≥ 5

3

Hemikonvulzie

3

Fokálne záchvaty

1

Myoklonické záchvaty

1

Prolongované záchvaty

3

Horúcou vodou indikované záchvaty

2

sporadickými fokálnymi motorickými záchvatmi s autonómnymi prejavmi (apnoe, začervenanie a pod.). Druhá fáza (tiež nazývaná “búrlivá”) prebieha od 1. až 12. mesiaca. Počas nej sa objavujú veľmi frekventované fokálne polymorfné záchvaty (deviácia očí alebo hlavy, myoklónie viečok, unilaterálne klonické alebo tonické kŕče končatín, a i.) so zmenou strany v početných sériách niekoľkokrát denne. Status epilepticus nie je zriedkavý. V tretej fáze (od 1. do 5. roku) je relatívne bezzáchvatový stav s občasnými kumuláciami záchvatov či status epilepticus spustené napr. infekčnými chorobami. EEG nálezy sa menia časom, avšak v popredí sú fokálne migrujúce ohniská výbojov, ktoré sa vyskytujú nezávisle od seba v jednej či oboch hemisférach. Všetky staré a nové antiepileptiká sú pri tomto syndróme bez terapeutickej odpovede. Sľubný je chinidín, známy reverzibílny blokátor KNa kanálov, ktorý sa desaťročia používa na liečbu arytmií. Z dlhodobého hľadiska je prognóza veľmi nepriaznivá – psychomotorický vývoj býva oneskorený do takej miery, že väčšina detí nie je schopná chôdze alebo reči. Mnohí pacienti zomierajú do prvého roku v dôsledku rekurentných infekcií alebo respiračného zlyhania (9).

Závažná myoklonická epilepsia dojčiat (Dravetovej syndróm) Jej incidencia sa pohybuje od 1 : 20 000 do 1 : 40 900 (10). Ide o geneticky podmienenú epilepsiu, pričom mutácie génu SCN1A, ktorý kóduje α-podjednotku napäťovo závislých sodíkových kanálov typu Nav1.1 (Sodium Channel, voltage gated, type 1 Alpha subunit), sú najčastejšou príčinou tohto syndrómu (asi 85 % prípadov). U zvyšných 15 % sa vyskytujú mutácie rôznych ďalších génov: PCDH19 (u 25 % dievčat s  DS bez mutácie génu SCN1A), GABRA1, GABRA2, SCN1B, SCN8A, CHD2 a STXBP1 (11). Pediatria pre prax | 2016; 17(3) | www.solen.sk

Priebeh tohto syndrómu sa dá rozdeliť do 3 fáz: Febrilná fáza (do konca prvého roku života) je charakterizovaná prolongovanými (≥ 20 min.) generalizovanými alebo unilaterálnymi klonickými záchvatmi provokovanými horúčkou, ktoré sa často opakujú za jeden deň a prechádzajú do status epilepticus. Afebrilné záchvaty nie sú zriedkavosťou a bývajú spojené s vakcináciou, infekčným ochorením alebo horúcim kúpeľom. Pre klinickú prax je zaujímavá práca Hattoriho et al. (12), ktorá porovnala deti s febrilnými kŕčmi v prvom roku života na podklade DS s deťmi s klasickými febrilnými kŕčmi. Na základe analýzy autori zistili rizikové faktory pre DS a navrhli skórovací systém (tabuľka 2), pričom ak totálne skóre bolo 6 a viac je odporučené molekulárno-genetické vyšetrenie génu SCN1A. Počas katastrofickej fázy (od 1. – 4. do 12. – 13. roku) sa záchvaty stávajú častejšími a menia svoj charakter – vyskytujú sa masívne myoklonické záchvaty, prolongované konvulzívne záchvaty (generalizované alebo unilaterálne), atypické absencie, tonické záchvaty, atď. Okrem toho sa začína objavovať psychomotorická retardácia a rôzna neurologická symptomatológia (ataxia, pyramídové javy, a pod.). Nakoniec nastúpi reziduálna fáza (po 12. – 13. roku), keď pretrvávajú konvulzívne záchvaty hlavne počas nočného spánku a pri febrilite a prakticky sa nevyskytujú atypické absencie, parciálne ani myoklonické záchvaty. EEG sa mení časom podľa jednotlivého štádia. V úvode býva EEG normálne event. s difúznym alebo fokálnym spomalením pozadia hlavne po prolongovanom záchvate. U asi štvrtiny pacientov býva fotosenzitívna odpoveď, niečo netypické pre taký skorý vek. V druhej

fáze sú epileptiformné grafoelementy variabilné (fokálne, multifokálne alebo generalizované výboje – obrázok 3) a dokonca môžu chýbať. Iktálne EEG nálezy sú veľmi polymorfné (podľa druhu záchvatu). V reziduálnej fáze sú interiktálne výboje zriedkavejšie a niekedy vymiznú. V liečbe sa odporúča v úvode monoterapia valproátom. Pri pretrvávaní záchvatov sa odporúča buď kombinácia valproát + klobazam + stiripentol, ktorá sa zdá byť najúčinnejšia, hlavne čo sa týka prevencie status epilepticus; alebo kombinácia valproát + topiramát, hlavne tam, kde stiripentol nie je k dispozícii (13). Kontraindikované je podávanie blokátorov sodíkových kanálov – fenytoínu, karbamazepínu, lamotrigínu a lakosamidu, keďže môžu zhoršiť stav pacienta. U menších detí môže vigabatrín zhoršiť myoklonické záchvaty. Ketogénna diéta a vágová stimulácia môžu byť niekedy účinné. Prognóza je vcelku nepriaznivá. Okrem pretrvávania záchvatov a progresie neurokognitívnych porúch, je dôležité uviesť významnú mortalitu pri tomto syndróme, ktorá je najvyššia v epileptickej populácii – 3,7 až 10 % (13).

Lennoxov-Gastautov syndróm Incidencia tohto syndrómu je asi 2 : 100 000 detí, čo reprezentuje 5 až 10 % detí s epilepsiou. (14). Ide prevažne o symptomatickú formu epilepsie pri štrukturálnych, metabolických alebo iných formách mozgového poškodenia. Genetické faktory sa zdajú byť menej dôležité pri vzniku tohto syndrómu. U asi 25 – 33 % pacientov ide o kryptogénnu formu. Lennoxov-Gastautov syndróm je charakterizovaný triádou príznakov – polymorfnými záchvatmi, neuropsychologickou regresiou

Prehľadové články a typickým EEG nálezom. Záchvaty začínajú zvyčajne pred 8. rokom života (s maximom medzi 3. a 5. rokom) a sú viacerých typov – tonické záchvaty hlavne počas spánku (bez nich je diagnóza spochybniteľná), ďalej atypické absencie, náhle tonické alebo atonické pády („drop attacks”), nonkonvulzívny status epilepticus, myoklonické záchvaty a iné. Záchvaty môžu nastať de novo alebo môžu byť pokračovaním závažných epileptických syndrómov (napr. Westovho syndrómu). Kognitívno-behaviorálne poruchy. Drvivá väčšina pacientov má ťažký kognitívny deficit s postupným poklesom IQ. Jasným dôkazom je práca Oguniho, Hayashiho a Osawu (15), ktorá sa zaoberala dlhodobým sledovaním pacientov s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom po viac ako 17 rokoch – vo svojom súbore zistili, že 69 % pacientov mali známky mentálnej retardácie pri prvej návšteve, kým pri poslednej návšteve mentálna retardácia bola prítomná až u 99 % pacientov. Behaviorálne zmeny v zmysle hyperaktivity, agresivity a autistické rysy v správaní sa vyskytujú asi u polovice pacientov (14). EEG nálezy. Klasický pri LGS je EEG nález pomalých komplexov hrotu a vlny á 2,5 – 3,5 Hz (tzv. petit-mal variant – obrázok 4). Ďalší typický EEG nález je paroxyzmálna rýchla aktivita (10 – 20 Hz) počas non-REM spánku (bez rýchlych pohybov očí – Rapid Eye Movements). Ako lieky prvej voľby pri tomto syndróme sa odporúčajú valproát, lamotrigín alebo topiramát, a ako lieky druhej voľby benzodiazepíny, felbamát, levetiracetam a rufinamid (16). Konečná voľba je veľmi individuálna a závisí od priebehu ochorenia – od prevažného typu záchvatov, možného rizika agravácie jedného typu záchvatov užívaním konkrétneho antiepileptika, veku pacienta, komorbidity a iných faktorov. Záchvaty bývajú väčšinou farmakorezistentné. Ketogénna diéta a vágová stimulácia sú účinné (redukcia záchvatov o viac ako 50 %) v asi polovici prípadov (17, 18). Kompletná alebo parciálna kolostómia je paliatívnou procedúrou u pacientov s častými drop attacks. Prognóza je nepriaznivá – 80 – 90 % pacientov má záchvaty v dospelosti a skoro všetci majú kognitívne a behaviorálne problémy.

Epileptické encefalopatie s obrazom elektrického status epilepticus v spánku Elektrický status epilepticus v spánku (ESES) je definovaný ako kontinuálna epileptiformná aktivita s tzv. indexom hrotu a vlny ≥ 85 %, t. j. percentuálny podiel minút s epileptoformnými

Obrázok 4. EEG nález u 11-ročného chlapca s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom kryptogénnej etiológie. A) synchrónne generalizované pomalé komplexy hrotu a vlny, B) rýchle rytmy počas non-REM spánku (zdroj: KDN DFNsP Bratislava)

A)

B)

zmenami na EEG k celkovému počtu minút non-REM spánku na EEG (19). Pojem ESES sa viaže len na elektroencefalografický nález a nie na klinické stavy. V rámci epileptických encefalopatií, Landauov-Kleffnerov syndróm a syndróm kontinuálnych hrotov a vĺn v pomalom spánku sa vyznačujú nálezom ESES na EEG.

Landauov-Kleffnerov syndróm Incidencia tohto syndrómu (u detí vo veku medzi 5. – 14. rokom života) je 1 : 978 000 (20). Začiatok ochorenia býva medzi 3. a  8. rokom, s maximom medzi 4. a 5. rokom. Jeho etiopatogenéza nie je úplne objasnená. Zdá sa, že pri vzniku ide o narušenie rečového kortexu zodpovedného za sluch, verbálnu integráciu a hovorenú reč, ktoré môže byť dané

štrukturálno-metabolicky (infekcie, neoplázie hlavne T lalokov, demyelinizačné ochorenia, poruchy zinkového metabolizmu a iné), geneticky (hlavne varianty kópií a mutácie génu GRIN2A, ktoré by mohli zodpovedať za 5 – 20 % prípadov) alebo kryptogénne (21). Primárna klinická manifestácia je regres rečových schopností v zmysle tzv. získanej sluchovej agnózie – deti nerozumejú hovorenému slovu a pôsobia ako hluché. V závažných prípadoch, zvuky ako sirény alebo telefonné zvonenie môžu byť interpretované nesprávne. U väčšiny detí býva pred začiatkom ťažkostí normálny rečový a psychomotorický vývoj. Ďalšie príznaky ako iritabilita, hyperkinézia, poruchy pozornosti a autistické správanie môžu byť prítomné. Epileptické záchvaty (generalizované, parciálne klonické,

123

124

Prehľadové články Obrázok 5. EEG nález 8-ročného chlapca s Landuovým-Kleffnerovým syndrómom. A) izolované hroty, ostré vlny a komplexy hrotu a vlny F-C-T bilaterálne, B) aktivácia ESES v spánku (zdroj: KDN DFNsP Bratislava)

A)

rospaciálnej orientácie, pamäti, reči, behaviorálnej sféry (hyperaktívne a impulzívne správanie), pozornosti, učenia a niekedy aj motorických funkcií (hrubá a jemná motorika). EEG a  liečba sú podobné ako pri Landauovom-Klef fnerovom syndróme. Prognóza je však odlišná – u väčšiny pacientov však pretrváva stredné až ťažké mentálne postihnutie (dokonca polovica pacientov nie sú schopní samostatnosti).

Myoklonický status pri nonprogresívnych encefalopatiách

B)

atonické alebo atypické absencie) sa vyskytujú u 70 – 80 % detí s týmto syndrómom, bývajú ale zriedkavé a ľahko liečiteľné (22). Na EEG počas bdenia býva aktivita pozadia v norme, s vysokovoltážnymi hrotmi a vlnami vo F, C alebo postero-T oblastiach (obrázok 5A). Počas spánku dochádza k výraznej aktivácii až k obrazu ESES u polovice pacientov, a to aj počas REM spánku (obrázok 5). Liečba je zameraná na zmiernenie záchvatov a na elimináciu ESES, keďže oba javy majú negatívny vplyv na neurokognitívne funkcie pacienta. ACTH a steroidy majú dobrý vplyv predovšetkým na samotnú afáziu a na normalizáciu EEG. Mnohokrát stav pacienta súvisí s liečbou – pri redukcii liečby dochádza k rekurencii príznakov. V rámci antiepileptík sú valproát, sulthiam, ethosucimid a benzodiazepíny (hlavne klobazam a midazolam) najúčinnejšie. Intravenózne imunoglobulíny sú účinné v niektorých prípadoch. K dosiahnutiu dlhotrvajúceho efektu je však potrebné ich opakované podávanie. Pri zlyhaní konvenčnej liečby prichádzajú do úvahy mnohopočetné subpiálne transekcie ako paliatívny chirurgický zákrok. Neoddeliteľnou súčasťou liečby je logopedická intervencia. Pediatria pre prax | 2016; 17(3) | www.solen.sk

Vývoj pacienta s týmto syndrómom je rôzny – niektorí môžu z neho „vyrásť“, kým u iných zase môžu pretrvávať rečové poruchy.

Syndróm kontinuálnych hrotov a vĺn počas pomalého spánku Podiel pacientov s týmto syndrómom reprezentuje asi 0,5 až 0,6 % detí s epilepsiou sledovaných v špecializovaných centrách (23). Pri jeho patogenéze hrajú dôležitú úlohu patologicky hyperaktivované kortikothalamické siete. Z literatúry sú známe prípady tohto syndrómu a ESES pri inzultoch thalamu. Ďalšie štrukturálne lézie, ako perinatálne lézie, kortikálne malformácie, poruchy myelinizácie, a i. môžu tiež spôsobiť tento syndróm. Začiatok ťažkostí býva medzi 4. a 7. rokom s maximom okolo 5. roku života. Prvou manifestáciou sú záchvaty a neskôr mierny regres vývoja u doposiaľ normálnych detí. Záchvaty sa vyskytujú u asi 80 % detí a sú charakteru absencií, fokálnych klonických, primárne alebo sekundárne generalizovaných tonicko-klonických. V pubertálnom veku záchvaty väčšinou vymiznú, bez ohľadu na etiológiu stavu alebo neurokognitívny status. Regres sa týka intelektu (pokles intelektového koeficientu – IQ), tempo-

Jeho prevalencia v rámci farmakorezistentných epilepsií je asi 0,5 – 1 % (24). Príčiny sú rôznorodé, pričom sa hlavne uplatňujú genetické syndrómy (Angelmanov syndróm, Praderov-Williho syndróm, Rettov syndróm a i.) a vrodené vývojové chyby mozgu. U veľkej časti pacientov je však etiológia tohto syndrómu neznáma. Klinický obraz sa vyznačuje dlhotrvajúcim atypickým a subtilným myoklonickým status epilepticus v kombinácii s atypickými absenciami. Myoklónie sú nielen pozitívne (náhle svalové kontrakcie), ale aj negatívne (náhle výpadky kontrakcie). Vyskytujú sa na tvári a na končatinách, sú eratické a asynchrónne. EEG obraz je rôzny a závisí od etiológie stavu. Väčšina prípadov je farmakorezistentná. Niektorí pacienti však môžu dobre reagovať na valproát v  kombinácii s  ethosuximidom. Užitočné môžu byť tiež lamotrigín a  levetiracetam. Napriek tomu, že etiológia stavu je non-progresívna, prognóza tohto syndrómu je nepriaznivá vzhľadom na klinický obraz (často s ťažkou mentálnou retardáciou) a na farmakorezistenciu.

Záver Pacienti s epileptickými encefalopatiami reprezentujú takpovediac „tvrdý oriešok“ pre väčšinu (ak nie všetkých) neurológov a epileptológov, keďže záchvaty a kognitívna deteriorácia sú ťažko ovplyvniteľné terapeuticky a pacienti sú z dlhodobého hľadiska väčšinou odkázaní na neustálu asistenciu príbuzných alebo ďalších osôb. Správne a skoré rozpoznanie konkrétnej epileptickej encefalopatie je jeden z najdôležitejších faktorov ovplyvňujúcich úspech terapie a tým aj celý priebeh ochorenia. Je dôležité pripomínať, že encefalopatický efekt iktálnej a interiktálnej epiletickej aktivity v zmysle kognitívnej deteriorácie je kľúčový, preto je cieľom liečby nielen redukcia záchvatov, ale aj zmiernenie EEG nálezov a tým aj zlepšenie kognitívnych funkcií.

Prehľadové články Napriek pokrokom v diagnostike a liečbe je prognóza pri týchto syndrómoch stále nepriaznivá. Ďalšie výskumy by mali byť preto zamerané na zistenie patofyziologických mechanizmov a nových terapeutických metód s konečným cieľom zlepšiť kvalitu života pacientov.

Literatúra 1. Berg A, Berkovic S, Brodie M et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010;51(4):676–685. 2. Aguilar-Fabré L, Rodríguez-Valdés RF, Ricardo-Garcell J, Hernández- Montiel HL. Patrones electroencefalográficos ictales e interictales en el estudio de las encefalopatías epilépticas de la infancia. Rev Mex Neuroci. 2014;15(2):93–100. 3. Yamatogi Y, Ohtahara S. Early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-bursts, Ohtahara syndrome; its overview referring to our 16 cases. Brain Dev. 2002;24(1):13–23. 4. Sýkora P. Liečba epileptických syndrómov v detskom veku s nepriaznivou prognózou. Neurol pro praxi. 2007;8(2):87–89. 5. Napuri S, Le Gall E, Dulac O, Chaperon J, Riou F. Factors associated with treatment lag in infantile spasms. Dev Med Child Neurol. 2010;52(12):1164–1166. 6. Pavone P, Striano P, Falsaperla R, Pavone L, Ruggieri M. Infantile spasms syndrome, West syndrome and related phenotypes: What we know in 2013. Brain and Development. 2014;36(9):739–751.

7. Barcia G, Fleming M, Deligniere A et al. De novo gain-offunction KCNT1 channel mutations cause malignant migrating partial seizures of infancy. Nat Genet. 2012;44(11):1255–1259. 8. Coppola G, Plouin P, Chiron C, Robain O, Dulac O. Migrating Partial Seizures in Infancy: A Malignant Disorder with Developmental Arrest. Epilepsia. 1995;36(10):1017–1024. 9. McTague A, Appleton R, Avula S et al. Migrating partial seizures of infancy: expansion of the electroclinical, radiological and pathological disease spectrum. Brain. 2013;136(5):1578–1591. 10. Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes G, Zuberi S. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain. 2012;135(8):2329–2336. 11. Rosander C, Hallböök T. Dravet syndrome in Sweden: a  population-based study.  Dev Med Child Neurol. 2015;57(7):628–633. 12. Hattori J, Ouchida M, Ono J et al. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia. 2008;49(4):626–633. 13. Dravet C, Guerrini R. Dravet syndrome. Montrouge, France: John Libbey Eurotext; 2011. 14. Bourgeois B, Douglass L, Sankar R. Lennox-Gastaut syndrome: A consensus approach to differential diagnosis. Epilepsia. 2014;55:4–9. 15. Oguni H, Hayashi K, Osawa M. Long-Term Prognosis of Lennox-Gastaut Syndrome. Epilepsia. 1996;37(s3):44–47. 16. Marusič P, Brázdil M, Hadač J et al. Soubor minimálních diagnostických a terapeutických standardů u pacientů s epilepsií. Prague, Czech republic: EpiStop; 2013. 17. Lemmon M, Terao N, Ng Y, Reisig W, Rubenstein J, Kossoff E. Efficacy of the ketogenic diet in Lennox-Gastaut syn-

drome: a retrospective review of one institution’s experience and summary of the literature. Dev Med Child Neurol. 2012;54(5):464–468. 18. Karceski. Vagus nerve stimulation and Lennox-Gastaut syndrome: a review of the literature and data from the VNS patient registry. CNS Spectr. 2001;6(9):766–770. 19. Patry G. Subclinical “Electrical Status Epilepticus” Induced by Sleep in Children. Arch Neurol. 1971;24(3):242. 20. Kaga M, Inagaki M, Ohta R. Epidemiological study of Landau–Kleffner syndrome (LKS) in Japan. Brain Dev. 2014;36(4):284–286. 21. Conroy J, McGettigan P, McCreary D et al. Towards the identification of a genetic basis for Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia. 2014;55(6):858–865. 22. Tuchman R, Rapin I. Regression in Pervasive Developmental Disorders: Seizures and Epileptiform Electroencephalogram Correlates. Pediatrics. 1997;99(4):560–566. 23. Singhal N, Sullivan J. Continuous Spike-Wave during Slow Wave Sleep and Related Conditions. ISRN Neurology. 2014;2014:1–6. 24. Covanis A. Epileptic encephalopathies (including severe epilepsy syndromes). Epilepsia. 2012;53:114–126.

MUDr. Gonzalo Ramos Rivera Klinika detskej neurológie DFNsP a LF UK Limbová 1, 833 40 Bratislava [email protected]

125