Enfermedades Mitocondriales en la infancia Dra. M.Teresa García Silva Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras Enfermedades Mitocondriales – Enfermedades Metabólicas Hereditarias Dpto. de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

H120.MTGS-10-2010

Enfermedades mitocondriales Enfermedades secundarias a un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial (enfermedades OXPHOS), en éstas existe un fallo en la síntesis de ATP.

ATP

H120.MTGS 2010

Enfermedades mitocondriales típicas

envejecimiento

Enfermedades comunes

Factores externos

Journal of Internal Medicine Vol. 265, 2 Pages: 170-173 Copyright © 2009 Blackwell Publishing Ltd

H120.MTGS 2010

Enfermedades mitocondriales • Pueden afectar a cualquier órgano • Cada órgano puede tener distintas manifestaciones clínicas • Se pueden presentar a cualquier edad

• Distintos mecanismos de herencia

H120.MTGS 2010 2009 H120.MTGS

FADH2 NADH

FAD

H+

NAD

H+ ETF reducido

Matriz mitocondrial

CII ND1 ND2 ND3 ND4 ND5 ND6 ND4L

Membrana interna mitocondrial

e-

O2

ADP+Pi

H2 O CV

ETF-QO

e-

CoQ

Cit b

e-

Cit c

e-

COX I COX II Cox III

A8 A6

ANT

CIII

CI

C IV

DHO-QO

Dihidro orótico

Espacio intermembrana

Subunidades

e-

ATP

H+

H+

ETF oxidado

orótico

ATP ADP

Complejo I

Complejo II

0

Complejo III

Complejo IV

Complejo V

1

3

2

ADNmt

7

ADNn

>43

4

>10

10

14

Isoformas tejido especificas

si

si

si

si

si

H120.MTGS 2010

Bases genéticas de los defectos OXPHOS: 1500- 2000 genes Tóxicos Estrés oxidativo Envejecimiento

Motilidad, fusión, fisión proteína CR ADNmt proteína CR ADNn

Núcleo

mitocondria

ADNn

ProARN

Transcripción mt Tradución mt

CR

ADNmt ARNs

ARN Proteína CR + péptido lider

Modificación Postradución

Receptores Importación

Ensamblaje

CoQ10 lípidos otros

comunicación intergenómica, mantenimiento del ADNmt, pool nucleótidos

H120.MTGS 2010

Características del ADN mitocondrial ARN12s

HERENCIA MATERNA:

V

P

toda su descendencia

Sordera SNS A1555g

L

SEGREGACIÓN MITÓTICA DESIGUAL

HETEROPLASMIA

LHON T14484C

ND1 Q

L

A N C

W

H

LHON G11778A

w

EFECTO UMBRAL

Fenotípicamente, dependiendo de las necesidades

ND5

LHON G3460A

I W

por enzima de un % de mutación se expresan

E ND6

MELAS A3243G

cada célula distinto % de ADN normal/mutado ND2

energéticas de las células

Citocromo b

D-loop

ARN16s

las madres lo trasmiten de forma desigual a

repartición desigual del ADNmt

T

F

ND4

MILS/NARP T8993G Y

MERRF A8344G

R

S

W

S

C

ND4L ND3

COIII COI D

COII

K

ATPasa6 ATPasa8

H120.MTGS 2006 H120.MTGS 2010

Célula progenitora núcleo

Cuello de botella

100%

% DNAmt mutado

Hijo enfermo

ADNmt normal

90%

70%

50%

30%

Umbral de expresión fenotípica • Depende del tipo de célula • Relación con necesidades energéticas ADNmt mutado

Mitocondria normal

10% Hijo sano

Mitocondria con función anormal H120.MTGS 2010

Clasificación genética de los defectos OXPHOS Defectos en el ADN Mitocondrial • • •

Genes que codifican proteínas de las subunidades OXPHOS Genes que sintetizan las proteínas OXPHOS (ARNt y ARNr) Deleciones del ADNmt

Mutaciones en genes codificados por el ADN nuclear • • • • • •

Proteínas de las subunidades OXPHOS Factores de ensamblaje OXPHOS Factores que afectan el mantenimiento del ADN mitocondrial Síntesis de proteínas mitocondriales (proteínas ribosomales, factores de iniciación, elongación o liberación) Genes que modifican los ARN de transferencia post-transcriptionalmente Enzimas que intervienen en la biosíntesis, en lípidos o cofactores mitocondriales

H120.MTGS 2010

Enfermedades mitocondriales incidencia

 Mutaciones del ADNmt: 1/200 individuos, pero muchas no producen enfermedad 

EM en la infancia 5/100.000 RN vivos

 Algunos síndromes mitocondriales, en determinadas poblaciones tienen una frecuencia mayor  Enfermedades mitocondriales infantiles : Mutaciones ADNmt < 25% casos

H120.MTGS H120.MTGS2010 2009

Enfermedad mitocondriales sintomatología clínica  Edad de inicio

 Mutaciones en genes nucleares  % ADNmt mutado  Formas graves: multiorgánicas: relación con edad,

y mutaciones  Formas de evolución más benigna

H120.MTGS 2010

Alteraciones en el ADNmt y correlaciones genotipo/fenotipo

Mutaciones en genes mitocondriales codificantes de proteínas OXPHOS Genes ND G3460A, G11778A, 14484C A11696G, G14459A, T14596A

LHON LHON-distonía

MTATP6

MILS/NARP

T8993G, T8993C

Mutaciones que afectan la síntesis de proteínas ARN de transferencia (ARNt) A3243G A8344G

MELAS, MCP, miopatía, DM, SL, SNS MERRF, SL

Reorganizaciones (deleciones/duplicaciones)

Pearson, KSS, PEO, miopatía

Mutación ARN ribosomal 12S A1555G

AID (SNS no sindrómica)

H120.MTGS 2010 H120.MTGS 2006

H120.MTGS 2010

Agrupaciones sindrómicas especiales, correlaciones fenotipo/genotipo y herencia Cuadro clínico

Gen

Herencia

Encefalopatías Síndrome de Leigh

ADNmt (NDs o ARNt) ADNn (NDUs, SURF1, LRPPRC, COX10,

COX 15, ETHE1, BCS1L)

Materna AR ¿?

Síndrome de Alpers

POLG1

AR

MELAS

A3243G y otras mutaciones en ARNt leu (ADNmt)

Materna

MERRF

A8344G y otras mutaciones en ARNt lys (ADNmt)

Materna

Microcefalia Amish

SLC25A19

AR

Encefalopatía, microcefalia, epilepsia, dismorfia y aciduria 3 metilglutacónica

ATP12

AR

Encefalopatía , dismorfia, hepatopatía y acidosis láctica

MPRS16

AR

Encefalopatía, nefropatía y afectación multisistémica

COQ2

AR

Defectos de síntesis Q10: gen ¿?

H120.MTGS 2010 2006

Síndrome de Leigh: síntomas clínicos  Edad de inicio: más frecuente 1er año de vida (85% en