Enfermedad de Parkinson Horacio E Sacristán Introducción La enfermedad de Parkinson (EP), constituye un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por una acumulación neuronal anormal de una proteina denominada alfasinucleina a nivel presináptico. Estos hallazgos se asocian a distintos grados de parkinsonismo definido por la presencia de dos o mas de los signos cardinales característicos de esta enfermedad a saber: bradicinesia, temblor en reposo, rigidez y trastornos posturales. La gran mayoría de los parkinsonismos resultan de una reducción de la transmisión dopaminérgica a nivel de los núcleos de la base. La enfermedad de Parkinson idiopática o esporádica constituye aprox. 75 % de la totalidad de casos de parkinsonismo, mientras que el 25 % restante comprende diversos procesos de naturaleza genética definida, otros procesos neurodegenerativos, enfermedad cerebro-vascular o de la utilización de fármacos con efecto neuroléptico.

Historia de la enfermedad Fue descripta en 1817 por el Dr. James Parkinson “Un ensayo sobre la parálisis agitante” Sin embargo muchos años antes de Cristo , ya era citada en el Ayurveda (antiguo sistema médico de la India) y se la denominaba Kampavata. Kampa hace referencia al temblor. Brissaud descubre un hemiparkinson asociado a un tuberculoma del tronco cerebral que comprometía al locus níger contralateral (sustrato anatómico). En 1919 Tetriakoff describe una depoblación neuronal a nivel de la pars compacta del locus níger en un estudio necrópsico de un paciente que había padecido la enfermedad. En 1961, se descubre en pacientes fallecidos con EP una disminución en la concentración de dopamina en el estriado. Birkmayer y Hornykiewicz (1969) administran L-dopa a pacientes parkinsonianos y observan una franca remisión de la sintomatología.

Anatomía patológica El examen macroscópico del cerebro en la EP devela una leve atrofia cortical frontal y despigmentación mesencefálica a nivel del locus Níger. El examen microscópico devela degeneración, despoblación de neuronas dopaminérgicas y prescencia de cuerpos de inclusión de Lewy ( intraneuronales hialinos, característicos pero no específicos de la EP) en la pars compacta del Locus Níger, otros núcleos del tronco cerebral ( locus coeruleus, núcleo dorsal del vago y el núcleo de Meynert), corteza temporal, límbica y fronto-medial. Los cuerpos de Lewy, tienen una alta concentración de alfa sinucleina y constituyen el hallazgo distintivo de la EP. La consecuencia bioquímica de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta del Locus Níger (SNpc) es una gradual denervación del estriado (caudado y putamen).Este fenómeno es responsable de las manifestaciones motoras de la EP, no así los hallazgos no motores y se objetivan cuando la depleción dopaminérgica alcanza al 70% de lo normal. El restablecimiento farmacológico de la transmisión dopaminérgica constituye la base para la farmacoterapia sintomática de la EP.

Etiología. Pueden considerarse factores de predisposición genética y factores ambientales.

Epidemiología Afecta 1% de las personas mayores de 55 años, a predominio masculino. La edad de comienzo oscila entre 35 y 85 años. La evolución de la enfermedad fluctúa entre 10 a 25 años. Las formas familiares con herencia autosómica dominante o recesiva constituyen el 5% del total de casos. Comienzan más temprano ( antes de los 50 años) y evolucionan más lentamente que la EP idiopática esporádica. Deben destacarse factores de riesgo de contraer la enfermedad como antecedentes de EP en ascendientes de 1er grado, sexo masculino, lesión craneana, exposición a pesticidas, consumo de agua en bebederos y hábitat en medios rurales. Existe una menor incidencia de EP en aquellos que consumen café, tabaquismo, AFNE y la utilización de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.

Manifestaciones clínicas Deben considerarse los signos cardinales ( rigidez, temblor, bradicinesia y alteración de los reflejos posturales) y los signos menores de la enfermedad. Puede presentarse como depresión y/o dolores musculares generalizados. Signos cardinales. Rigidez Se observa una resistencia activa frente a un estiramiento pasivo que determina la rueda dentada (muñeca , codo, rodilla). Temblor Presente en el 80 a 85% de los pacientes con EP. Asimétrico en su comienzo, afecta la parte distal de un miembro, de curso progresivo y compromete miembro superior, inferior y extenderse a labios, lengua o mentón. Respeta la cabeza. El temblor es de reposo, con una frecuencia de 4 a 6 ciclos por segundo, En los miembros superiores adopta características de cuenta monedas( entre índice y pulgar), prono-supinación( mano sobre muñeca), aducción -abeducción de los dedos de la mano sobre el eje del dedo mayor o combinados. Puede asociarse a veces temblor postural y/o cinético. Bradicinesia Constituye la manifestación mas discapacitante de la EP. Lentitud motora que puede llegar a una acinesia. Existe una dificultad para iniciar actos motores voluntarios ( caminar, levantarse de na silla, girar en la cama o vestirse) , pérdida de movimientos asociados (balanceo de brazos al caminar), hipomimia( pérdida de la expresión facial) y /o congelamiento brusco al caminar. Puede explorarse pidiendo que realice movimientos alternantes de pinza digital (tapping), taconeo , o presión con la punta del pie sobre el piso. Alteración de los reflejos posturales Es responsable de las anomalías de postura (hipertonía flexora de trono y extremidades) y de las caídas reiteradas. Se examina empujando hacia atrás (pull test) o hacia delante (push test) al paciente en bipedestación (cae en bloque), sosteniéndolo por los hombros.

Signos menores: 1- Hipomimia 2- Disminución del parpadeo 3- Hipofonía / bradilalia 4- Temblor postural y/o de acción 5- Sialorrea 6- Postura en triple flexión (de tronco, M.Sup y M.Inf.) 7- Marcha a pequeños pasos 8- Pérdida del balanceo de M.Sup. al caminar. 9- Cifosis 10- Escoliosis 11- Episodios súbitos de freezing (congelamiento) 12- Duda al iniciar y finalizar la marcha 13- Cinesia y aquinesia paradojal 14- Micrografia

Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson. El diagnóstico es clínico. No existe un marcador biológico o método de diagnóstico por imágenes que sea específico de la enfermedad. Puede utilizarse el PET (tomografía por emisión de positrones) con fines experimentales. El comienzo es gradual y al tiempo de la consulta la enfermedad puede tener hasta 10 años de evolución.

Criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson (1998) (UKPDSBRC) Banco de cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido 1. Diagnósticos de síndromes parkinsonianos Bradicinesia asociada al menos a uno de las siguientes signos : rigidez, temblor de reposo, inestabilidad postural no explicable por otros motivos. 2. Criterios de exclusión 01. Antecedentes previos de accidents cerebro-vasculares a repetición o progression escalonada ( sospecha de ACV multinfarto en pacientes con factores de riesgo) 02. Encefalitis 03. TEC a repetición 04. Remisión sostenida de la enfermedad en el tiempo 05. Exposición previa al comienzo de los síntomas a drogas neurolépticas 06. Parálisis supranuclear de la mirada 07. Presencia de signos cerebelosos 08. Crisis oculógiras 09. Más de un pariente en 1ra linea afectado 10. Persistencia de signos unilaterales luego de tres años de comienzo de la enfermedad 11. Compromio autonómico precoz 12. Demencia precoz ( amnesia, apraxia, afasia) 13. Signo de Babinski

14. Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante (Hakim Adams) en la TC de cerebro 15. Falta de respuesta a la L-dopa (excluyendo mala absorción) 16. Exposición previa al MPTP

3. Criterios que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Parkinson La presencia de 3 o mas de los siguientes manifestaciones clínicas : 1. Comienzo unilateral 2. Presencia de temblor de reposo 3. Cuadro progresivo 4. Asimetría persistente que afecta en mayor medida al lado donde se inician los síntomas 5. Respuesta excelente al tratamiento con L-dopa (70-100%) 6. Respuesta al tratamiento con L-dopa durante mas de 5 año 7. Curso clínico a lo largo de 10 o mas años 8. Discinesias severas inducidas por el tratamiento con L-dopa.

Estadíos de Hoehn y Yahr Estadío 0

No hay signos de la enfermedad

Estadío I

Enfermedad unilateral

Estadío I,5

Enfermedad unilateral y compromiso axial

Estadío II

Enfermedad bilateral sin afectación postural

Estadío II,5

Enfermedad bilateral leve con afectación postural pero con recuperación en el pull test

Estadío III

Enfermedad bilateral leve a moderada, trastornos en la postura pero físicamente independiente.

Estadío IV

Incapacidad severa , todavía es capaz de caminar o permanecer de pie sin ayuda.

Estadío V

Permanece en silla de ruedas o en cama si no tiene ayuda.

Diagnóstico diferencial Del interrogatorio exhaustivo y de un cuidadoso examen físico resultan los diversos síndromes parkinsonianos. Los estudios de diagnóstico por imágenes (TC y RNM) permiten descartar o confirmar otros diagnósticos (vascular, tumoral, hidrocefalia). El PET es útil (DGCB). El EMG con estudio de patrón de movimiento permite determinar las características (frecuencia) del temblor (4 a 6 Hz: EP, mayor a 8 Hz: TEB). En pacientes menores de 40 años: Enf de Wilson o la enf de Huntington. Diferenciar una EP esporádica idiopática (típica) de un parkinsonismo atípico requiere sagacidad clínica, complementada por estudios de laboratorio, diagnóstico por imágenes y de un seguimiento clínico a lo largo de años (importancia de documentar los hallazgos clínicos en el seguimiento ambulatorio).

Pistas sugestivas que indican el tipo de parkinsonismo (Clínicas y de laboratorio) Clínicas: 1- Falta de respuesta a la L-dopa : Otra enfermedad que la EP 2- Compromiso predominante unilateral: EP, Síndrome hemiparkinson-hemiatrofia, DGCB. 3- Comienzo simétrico: Parkinsonismos (medicamentos) o EP. 4- Temblor de reposo: EP, Parkinsonismo secundario 5- Ausencia de temblor de reposo (formas rígido-akinéticas) Síndromes Parkinson plus. 6- Historia de encefalitis: Parkinsonismo post-encefalítico. 7- Historia de exposición a toxina (MPTP): EP causado por toxinas. 8- Historia de tratamiento con drogas neurolépticas: Parkinsonismo inducido por drogas. 9- Severa rigidez unilateral: DGCB. 10-Signos sensitivos corticales: DGCB 11-Mioclonías corticales unilaterales: DGCB. 12-Apraxia unilateral: DGCB. 13-Miembro alienado: DGCB. 14-Demencia precoz: DGCB. 15-Sensibilidad psicótica a la L-dopa: Enfermedad por cuerpos de Lewy, Alzheimer. 16-Compromiso precoz de los reflejos posturales: PSP 17-Signo de Parinaud (parálisis de la mirada conjugada en sentido vertical) PSP. 18-Distonía de músculos de la nuca: PSP 19-Miembros superiores abeducidos al caminar. 20-Congelamiento (freezing) puro: PSP 21-Hipotensión ortostática severa: Síndrome de Shy-Drager. 22-Incontinencia urinaria/fecal: Síndrome de Shy-Drager. 23-Dismetría o disartria (palabra escandida) cerebelosa: AOPC. 24-Estridor laríngeo (parálisis de cuerda vocal): Degeneración nigro-estriada. 25-Signos de compromiso de 2da neurona: MSA. 26-Signos de compromiso de 1er neurona: MSA. Laboratorio: 27-Acantocitos en frotis de sangre periférica: Neuroacantocitosis. 28-Elevación de CK: Neuroacantocitosis.

29-TC o RNM de cerebro (isquemias lacunares): Parkinsonismo vascular. 30-RNM: signo del ojo de tigre en el pálido: Enfermedad de Hallervorden-Spatz. 31-TC o RNM con atrofia de cabeza del caudado: Huntington / Neuroacantocitosis. 32-RNM hipointensidad en T2 a nivel del estriado: MSA. 33-RNM atrofia mesencefálica: PSP. 34-RNM hidrocefalia supratentorial con edema periependimario: Hakim-Adams. 35-Test para evaluar funcionalidad autonómica anormales: Shy-Drager 36-EMG denervación esfinteriana: Shy-Drager. DGCB: degeneración ganglionar córtico-basal, MSA: atrofia múltiple sistemas, PSP: parálisis supranuclear progresiva, AOPC: atrofia olivo-ponto-cerebelosa, EP: enfermedad de Parkinson.

Consideraciones genéticas Aunque mas del 90% de los casos de EP idiopática son esporádicos, el 10% restante reconoce alguna forma de herencia y constituyen formas familiares.(factores enéticos). Esto fue validado en estudios genéticos en gemelos mono o dicigotos. Los factores genéticos cobran importancia en pacientes menores de 50 años. Se han identificado diversos genes ( locus PARK 1, PARK 5, PARK 2, PARK 7, PARK 10) , cuyas mutaciones serían responsables de las diferentes formas familiares de la EP. Estas mutaciones afectan a la alfa sinucleína o a su procesamiento bioquímico de manera directa o indirecta y serian responsables de las diferentes formas clínicas de presentación.

Patogenia En la EP, las neuronas dopaminérgicas y otras neuronas que elaboran otros neurotransmisores , mueren como consecuencia de una serie de factores a saber: 1-Vulnerabilidad genética 2-Stress oxidativo (formas esporádicas de la EP o inducidas por MPTP o rotenona, un Insecticida. 3-Disfunción de proteosomas 4-Interacción de factores ambientales (poco conocidos).

Tratamiento Objetivos del tratamiento en la E.P 1- mantener la función y calidad de vida 2- evitar los efectos adversos inducidos por los medicamentos La bradicinesia, el temblor, la rigidez y los trastornos posturales responden bien en estadíos iniciales de la enfermedad. Los síntomas no motores ( deterioro cognitivo, hipofonía, disfunción autonómica, trastornos del equilibrio) en cambio no responden y en forma

crónica conllevan con una severa discapacidad, agravada por el progresivo sedentarismo que esta enfermedad impone al paciente ( rol de la rehabilitación kinésica continua). Instaurado el tratamiento sintomático, el paciente nota una gran mejoría, sin embargo la enfermedad progresa en forma inexorable. Ello impone el desarrollo e implementación de tratamientos neuroprotectores que detengan o lentifiquen la progresión de la enfermedad. Se conocen dos drogas con potencial efecto neuroprotector ( selegilina y rasagilina) . Poseen efectos sintomáticos leves y dudosos efectos neuroprotectores.

Cuando debe iniciarse el tratamiento de la enfermedad: El tratamiento neuro-protector se impone luego de realizado el diagnóstico. Cuando las manifestaciones clínicas de la enfermedad alteren la calidad de vida se iniciará tratamiento dopaminomimético con agonistas dopaminérgicos o preparados de L-dopa.

Estrategias de Tratamiento 1- Incrementar la transmisión dopaminérgica Incrementar la biosíntesis de DA Estimular la liberación presináptica de DA Bloqueo de la recaptación presináptica de DA Inhibición del catabolismo de la DA Administración de agonistas dopaminérgicos 2- Modificación de la transmisión no dopaminérgica Administración de anticolinérgicos 3- Tratamiento quirúrgico Técnicas de ablación ( talamotmía, palidotomía ) Técnicas de estimulación DBS ( talámca, globo pálido, Núcleo subtalámco) Técnicas de implante (subcutáneo y/o cerebral) 4- Lentificación del curso de la enfermedad (neuroprotección) Estrategias para preservar L-dopa Antioxidantes GDNF 5- Reparación o reversión de la patología Implantes cerebrales Terapia génica Factores neurotróficos 6- Prevención de la enfermedad Evitar drogas, toxinas u otras causas conocidas de parkinsonismo (neurolépticos) Reconocimiento de una población de riesgo de contraer EP y designar un programa específico de prevención.

1. Tratamiento en la fase precoz de la enfermedad. Factores a tener en cuenta al momento de iniciar el tratamiento de la enfermedad: 12345678-

Efectos benéficos y adversos de cada droga. Severidad del cuadro clínico Sexo Edad Compromiso cognitivo Potencial teratogénico de cada droga. (enfermas jóvenes en edad fértil) Tratamiento farmacológico concomitante con otras drogas. Enfermedades asociadas (melanoma)

En etapas precoces de la E.P. la monterapia inicial con una droga agonista dopaminérgica ( ergolínica o no ergolínica), es bien tolerada, permite una marcada mejoría de los síntomas y retrasa la aparición de los efectos adversos inducidos por levotarapia crónica. Los agonistas dopaminérgicos (AD) producen serios efectos secundarios dosis dependiente, es por ello que la titulación de la droga debe ser en forma progresiva, pudiendo llevar hasta un año la obtención de la dosis diaria deseada. Muchos pacientes acuden a la primera consulta en estadios avanzados de la enfermedad. En estos pacientes la dosis diaria del agonista es mayor que un paciente en fase precoz. Sin embargo la experiencia clínica indica que al cabo de 1 a 3 años de iniciado el tratamiento con drogas AD, debe adicionarse L-dopa al esquema terapéutico. En estos casos, se mantendrá el agonista en altas dosis y la L-dopa debe iniciarse en bajas dosis y debe incrementarse paulatinamente hasta lograr una respuesta terapéutica adecuada. La dosis varía en cada paciente desde 50 mg a 1500 mg/día.Un esquema terapéutico que emplea una droga agonista dopaminérgica asociada a un preparado de L-dopa permitirá emplear menor dosis de esta última, enlenteciendo la aparición de efectos adversos inducidos por levoterapia crónica. La cuestión radica en cuando se introduce la L-dopa en el esquema terapéutico. El retraso en la introducción de la L-dopa al esquema terapéutico evita el desarrollo de efectos adversos inducidos por la Ldopa. Esta droga administrada crónicamente desarrolla efectos adversos (fluctuaciones / discinesias/ psicosis). La adición de la L-dopa puede retrasarse empleando otras drogas antiparkinsonianas ( agonistas dopaminérgicos). El espacio entre cada dosis varía. Inicialmente para las presentaciones de L-dopa estándar puede administrarse cada 8 hs ( 3 tomas diarias) , 4 hs ( 4 tomas diarias) y tras la aparición de complicaciones motoras con el tratamiento crónico, podrán administrarse pequeñas dosis cada 3 o 2 hs ( 5 a 6 tomas diarias). La l-dopa tiene efectos adversos a nivel del aparato digestivo ( náuseas) y/o hipotensión ortostática, por lo que puede asociarse a concentraciones variables del inhibidor periférico de la enzima convertidora de aminoácidos aromáticos (carbidopa o benserazida). ej. (presentación de 100/25 o 250/25 ). Hay pacientes que requieren preparados magistrales con dosis elevadas de inhibidor periférico ( L-dopa/carbidopa 100/50 o 50/50). Al inicio la L-dopa deberá administrarse con las comidas a fin de evitar las nauseas. La dosis de Ldopa podrá incrementarse en forma paulatina, dependiendo de la tolerancia del paciente.

Preparados de L-dopa disponibles en la actualidad. 1- Preparados estándar de L-dopa, de acción rápida asociados a carbidopa o benserazida. 2- Preparados de L-dopa de liberación controlada (administrados al acostarse) para mejorar la sintomatología del enfermo al despertar (distonía podálica como manifestación de un tipo de fluctuación motora en fase off) (cápsula de Madopar HBS o comprimido de Sinemet CR). 3- Preparados de L-dopa/ dispersable (Madopar dispersable 62,5 o 125) permiten una rápida absorción (en minutos) remitiendo rápidamente las fluctuaciones en fase off. 4- Preparados de L-dopa estándar , asociados a carbidopa y entacapone (inhibidor de la COMT) que prolongan la biodisponibilidad de la L-dopa, utiles para el tratamiento de la fase off en aquellos pacientes que manifiestan el fenómeno de deterioro de fin de la dosis). Stalevo ( que contiene L-dopa,carbidopa,entacapone), en presentaciones de 50,75,100, 150 o 200 mg. Modificación de los niveles de L-dopa ( incremento) La adición de L-dopa al esquema terapéutico puede retrasarse, administrando previamente drogas inhibidoras de la MAO B, como selegilina ( 5 mg x 2 /día) o rasagilina ( 1 mg x 2 / día). Poseen un leve efecto terapéutico en revertir los síntomas en fase precoz de la E.P. Su mayor utilidad se basa en que disminuye la dosis requerida de L-dopa. Se postula un efecto antioxidante y neuroprotector. La selegilina tiene buena tolerancia digestiva, aunque puede inducir insomnio en dosis nocturna.La adición de drogas inhibidoras de la COMT ( entacapone o tolcapone) bloquean la degradación enzimática de la L-dopa y de la dopamina, incrementan la biodisponibilidad de éstas y prolongan e intensifican el efecto terapéutico ( incrementan el área bajo la curva de la L-dopa plasmática en un 30%). El tolcapone puede inducir hepatitis tóxica grave y/o aplasia medular. El entacapone puede inducir efectos adversos digestivos.La dosis de entacapone es de 200 mg administrada en forma conjunta con la dosis de L-dopa/carbidopa ( 50, 75, 100, 150 o 200 mg).

2. Tratamiento de la enfermedad cuando los síntomas y signos requieren de un tratamiento sintomático. La enfermedad de Parkinson es progresiva. Esto explica que a largo plazo, deba modificarse el esquema terapéutico e incrementar las dosis de las drogas administradas. La estrategia terapéutica debe considerarse en conjunto con el paciente y su familia y teniendo en cuenta si su sintomatología interfiere con la vida diaria. Resulta crucial la introducción de la L-dopa al esquema terapéutico teniendo en cuenta que es la droga con mayor eficacia terapéutica disponible en la actualidad, pero con severos efectos adversos tras su administración crónica ( luego de 4 o 5 años, el 50% de los pacientes desarrolla discinesias y/o fluctuaciones). Un esquema terapéutico inicial con un AD ( ej: pramipexol 0,25 mg ) y su progresiva titulación ( puede incrementarse hasta 4 mg/día ), asociado a Ldopa estándar en dosis progresivas , permitirá controlar en el corto y mediano plazo la sintomatología y prevenir en el largo plazo las complicaciones de la levoterapia crónica.

Puede adicionarse una droga IMAO B como coadyuvante que permitirá prolongar el efecto terapéutico con dosis estables de L-dopa/agonista dopaminérgico. No existe un marcador biológico o método de diagnóstico complementario que indique cuando el esquema terapéutico es el adecuado. El efecto pro-discinético de la L-dopa es mayor cuando se administran dosis diarias mayores a 600 mg. La única forma de evaluar la respuesta al esquema terapéutica es objetivar clínicamente la remisión de la signo-sintomatología del paciente al momento de la 1ra consulta y su control a lo largo de la enfermedad. La enfermedad no remite espontáneamente. La relación médico-paciente es importante por tratarse de una enfermedad crónica durante la cual el enfermo debe ser controlado y medicado durante mas de dos décadas. El mecanismo de acción de la amantadina es a nivel presináptico, incrementando la liberación cuántica de dopamina e inhibiendo la recaptación presináptica de dopamina. También tendría un efecto antagonista del glutamato. Actúa rápidamente ( la respuesta se objetiva en días) pero el beneficio terapéutico es transitorio y al cabo de algunos meses decae. Esta droga posee efectos adversos (livedo reticularis en las rodillas, edemas y alucinaciones en pacientes añosos). La dosis habitual 100 mg. 2/día. Puede ser utilizada al inicio del esquema terapéutico ( diminuye los requerimientos de L-dopa ) y/o adicionarse en fases avanzadas de la enfermedad ( discinesias por levoterapia crónica) como adyuvante de otras drogas antiparkinsonianas. Disminuye las discinesias inducidas por L-dopa. Las drogas anticolinérgicas actúan preferentemente sobre el temblor de reposo y la distonía asociada a la E.P. Se utiliza el triexifenidilo o biperideno en 2 o 3 tomas diarias. Hay presentaciones de liberación prolongada de una sola toma. En pacientes mayores de 70 años se observan efectos adversos centrales(alucinaciones y trastornos mnésicos) o periféricos (visión borrosa, boca seca o dificultades urinarias), por lo que se empleo se ha restringido en la actualidad, excepto jóvenes pacientes con severo temblor de reposo o distonía asociada a la EP. Agonistas dopaminérgicos: Rol de los agonistas dopaminérgicos en las diversas fases de la enfermedad 1-Como monodroga en fase precoz de la enfermedad para retardar el inicio de la levoterapia. Debe tenerse en cuenta que los agonistas son menos efectivos que la L-dopa en revertir los síntomas de la enfermedad. 2-Conjuntamente con L-dopa para potenciar el efecto terapéutico. 3-Para reducir la dosis diaria de L-dopa actuando como adyuvante. 4- En aquellos pacientes que han recibido levoterapia crónica y desarrollan efectos adversos motores ( fluctuaciones, discinesias, o psicosis), la administración del agonista dopaminérgico permite reducir la dosis diaria de L-dopa, disminuyendo o remitiendo los efectos adversos, pero manteniendo al paciente libre de manifestaciones clínicas de la enfermedad ( efecto sustitutivo)

Agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina (ergolínicos) Bromocriptina, pergolide, lisuride y cabergolina Efectos adversos: inflamación en piel (eritromelalgia) y/o fibrosis ( retroperitoneal, o multivalvular con estenosis y/o insuficiencia mitro-aórtica. Agonistas dopaminérgicos no ergolínicos: Pramipexol , ropinirol y rotigotine Efectos adversos: hipersomnia ( ataques súbitos de sueño), edemas maleolares uni o bilaterales , hipotensión ortostática y/o alteraciones en el control de los impulsos.

La apomorfina en inyección o infusión subcutánea se utiliza como droga de rescate en pacientes con fluctuaciones motoras en fases off severas ( accesos súbitos de inactividad) en pacientes con enfermedad avanzada.(akinesia/freezing). Inducen efectos adversos ( ataques súbitos de sueño, hipersomnia, nauseas, hipotensión ortostática y síntomas psiquiátricos) que ceden con domperidona (bloqueante periférico de la dopamina). El efecto antiparkinsoniano de los agonistas dopaminérgicos se debe a su acción sobre los receptores D2 post-sinápticos. Los AD inducen disquinesias en menor medida que la L-dopa y tienen un mayor vida media que la L-dopa , y oscila de 8 a 36 hs. Esto permite un efecto terapéutico sostenido (estimulación sostenida), revirtiendo los períodos off (fluctuaciones) que se observan con la levoterapia crónica. La administración de un agonista debe ser progresiva. Poseen efecto neuroprotector debido a sus propiedades antioxidantes. Ej: Pramipexol: Comenzar con 0,25 mg /día en dos tomas y aumentar cada 28 días hasta 1mg/día.(comp. 0,25 y 1 mg), monitoreando los efectos adversos dosis dependiente. La titulación puede llegar a 4 mg/día ( monoterapia o asociada a un preparado de L-dopa ). Pueden adminstrarse asociados a preparados de L-dopa, amantadina, anticolinérgicos, inhibidores de la MAO B o inhibidores de la COMT. Ventajas de los agonistas dopaminérgicos 1- Los agonistas dopaminérgicos atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica , realizando un verdadero by-pass de las neuronas nigro-estriadas degeneradas. 2- No requieren de reconversión enzimática ( activación). 3- Poseen mayor vida media a nivel del estriado que la L-dopa. 4- No compiten con otras moléculas a nivel de su absorción en tubo digestivo . 5- Actúan sobre los diferentes tipos de receptores dopaminérgicos pre o post-sinápticos (D1, D2, D3, D4, D5). 6- Los agonistas dopaminérgicos poseen diferente afinidad sobre los distintos tipos de receptores (selectividad). Esto permitirá un efecto terapéutico sobre un receptor específico. 7- Vias alternativas de administración (oral, subcutánea (apomorfina),en parches transdérmicos (rotigotine).

Desventajas de los agonistas dopaminérgicos en referencia a la L-dopa: 1- Menos efectiva que la L-dopa en la reducción de los síntomas cardinales de la EP 2- Mayor efectos adversos (manifestaciones psiquiátricas, hipotensión ortostática, ulcus péptica, eritromelalgia, fibrosis retroperitoneal, valvulopatía aórtica). 3- Mayor costo

3. Tratamiento de la enfermedad avanzada ( los síntomas y signos requieren la administración de L-dopa) El objetivo de las estrategias dopaminérgicas estriba en restaurar la transmisión de DA en el estriado. Estrategias dopaminérgicas: 1-Estimulando los receptores dopaminérgicos post-sinápticos ( agonistas dopaminérgicos) 2-Aumentando la bio-disponibilidad del sustrato presináptico de la dopamina (L-dopa). 3-Bloqueando el metabolismo de la L-dopa en la periferia o en el cerebro (carbidopa / benserazida). 4-Inhibiendo el catabolismo de la dopamina en el terminal presináptico. IMAO B y I COMT La L-dopa es el agente anti-parkinsoniano mas potente disponible en la actualidad. La falta de respuesta adecuada a la L-dopa induce a replantear el dignóstico de E.P. En pacientes medicados crónicamente con l-dopa, existe una ventana terapéutica que depende de la concentración plasmática de droga por debajo de la cual el enfermo presenta signo-sintomatología y por encima de la cual puede desarrollar discinesias. Dicha ventana es amplia al comienzo del tratamiento pero luego de un lapso variable entre 5 a 10 años se achica. Pequeñas variaciones en la magnitud de la dosis de L-dopa (ej. menores a 50 mg) producen variaciones en el tipo de respuesta que llevan al paciente a desarrollar fluctuaciones motoras (por debajo de la curva) o disquinesias ( por encima de la curva). La administración crónica de L-dopa debe mantenerse en aquella dosis mínima diaria que sea capaz de mantener al paciente con la menor signo-sintomatología (fase de meseta o plateaux). No debe administrarse L- dopa en exceso. La magnitud de la dosis diaria de Ldopa y la duración de la levoterapia (75 % de los pacientes tratados mas de 5 años) determina la probabilidad de que el paciente desarrolle complicaciones motoras (fluctuaciones y / o disquinesias). La administración de preparados de L-dopa de liberación controlada que tienen una vida media prolongada permite alcanzar niveles plasmáticos mas estables de droga lo cual permitiría utilizarlos en pacientes con fluctuaciones en fase off. La absorción intestinal de los preparados de liberación controlada no es uniforme respecto de los preparados de liberación standard. Son de utilidad cuando son administrados por la noche permitiendo al paciente despertar con menor rigidez. La L-dopa revierte rápidamente la rigidez y la bradicinesia. El efecto sobre el temblor y los trastornos de la postura no es tan intenso. Al iniciar el tratamiento oral con preparados estándar de Ldopa, pueden aparecer efectos adversos gastrointestinales que ceden tras la administración de domperidona previo a cada dosis.

Manifestaciones no motoras de la enfermedad de Parkinson Debe tenerse en cuente las manifestaciones no motoras de la EP, que pueden preceder la aparición de las manifestaciones motoras y habitualmente son refractarias al tratamiento con L-dopa. Estas manifestaciones no motoras se deberán al extenso compromiso del tronco cerebral, estructuras olfativas, tálamo y corteza cerebral. Estas manifestaciones suelen presentarse como síntomas o signos no motores 1rios de la EP o 2rios al cese del efecto medicamentoso (fluctuaciones no motoras). Las manifestaciones no motoras mas frecuentes son: 1-Trastornos en la esfera cognitiva (demencia ) 2-Trastornos en la esfera psíquica (depresión, ansiedad, psicosis) 3-Trastornos del sueño 4-Trastornos autonómicos (hipotensión ortostática, constipación, disfunción sexual, vesical, sudoración, seborrea, sialorrea) 5-Trastornos sensitivos (dolor) 6-Trastornos sensoriales (anosmia)

Tratamiento de las manifestaciones no motoras de la enfermedad. El frecuente despertar por la noche debido a estados de acinesia o temblores mejora con una dosis de L-dopa / carbidopa de liberación controlada al acostarse. El síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de los M.I. y de urgencia miccional mejora con la administración de una dosis de agonista dopaminérgico al acostarse. Deterioro cognitivo Muchos pacientes con EP presentan alteraciones cognitivas leves a moderadas.Las dificultades para realizar tareas complejas, planificar conductas a largo plazo y los procesos mnésicos inmediatos son frecuentes.Pueden interpretarse como debidos a bradifrenia (equivalente cognitivo de la bradicinesia). Posteriormente se afectan en forma progresiva la memoria operacional, la atención, la flexibilidad mental, la función viso-espacial, la fluidez de palabras y funciones ejecutivas. Ciertos fármacos como la amantadina, anticolinérgicos, psicotrópicos e incluso drogas dopaminomiméticas pueden exacerbar los trastornos cognitivos al igual que la depresión o diversas intercurrecias infecciosas. La incidencia de demencia en pacientes con EP es 6 veces mayor respecto a la población en general. Factores predictivos de demencia en la EP -comienzo tardío -fenotipo rígido-akinético -depresión grave asociada -alucinaciones persistentes -etapas avanzadas de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo / galantamina/ rivastigmina) se emplean en paciente con E.P y demencia ( alucinaciones y delirios).

Manifestaciones neuropsiquiátricas de la EP La depresión, puede afectar hasta un 50% de los pacientes con EP y presentarse en diferentes momentos evolutivos. Inicialmente suele pasar desapercibida por la familia. Deberá tenerse en cuenta otras causas orgánicas de depresión como hipotiroidismo, hipogonadismo y/o déficit de vitamina B12. Esta puede ser inducida o agravada en forma iatrogénica por la utilización de drogas psicotrópicas empleadas para tratar otros síntomas. Pueden emplearse antidepresivos tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SIRS). Los trastornos de ansiedad en la enfermedad de Parkinson aparecen en forma aislada o acompañando a la depresión o a las alteraciones cognitivas progresivas. En fases avanzadas de la enfermedad, al tiempo del desarrollo de fluctuaciones motoras inducidas por levoterapia crónica, durante las fases off, el paciente con EP puede exacerbar la ansiedad simulando crisis de pánico. Estas manifestaciones luego remiten durante las fases on.

Psicosis Las alteraciones de conducta afectan entre el 6 al 40 % de los paciente con EP. El paciente con EP puede manifestar trastornos de conducta en etapas avanzadas de la EP, o bien ser debido a trastornos concomitantes (Enf. de Alzheimer o Enf. por cuerpos de Lewy) o se presentan como efectos adversos del tratamiento farmacológico dopamino-mimético: principalmente L-dopa (( ej: luego de 5 años de tratamiento con preparados estándar de Ldopa), en menor medida agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos, amantadina y/o selegilina. Pueden manifestarse como estado confusional, alucinaciones visuales estructuradas (personas o animales) con conservación de la lucidez y que habitualmente al ser dosis dependiente, aparecen en el transcurso del día, mayor por la tarde o al fin del día. También pueden presentar estados de agitación, y/o manía. La depresión y/o demencia constituyen dos factores de riesgo de desarrollo de síntomas psicóticos en la EP. Los delirios son mas perturbadores que las alucinaciones porque imponen una carga mayor a la familia o cuidadores a cargo del paciente. Deberán tenerse en cuenta para su control 1- eliminar la amantadina y drogas anticolinérgicos. 2- Reducción o eliminación de drogas con efecto dopaminérgico en el siguiente órden: a) selegilina b) dosis nocturna del agonista dopaminérgico c) preparados de L-dopa de liberación controlada d) dosis diurnas de agonistas dopaminérgicos e) dosis diurnas de preparados estándar de L-dopa/carbidopa La disminución de la dosificación en las drogas antiparkinsonianas puede mejorar la psicosis pero exacerbar las manifestaciones motoras. En este caso el empleo de drogas antipsicóticas atípicas permite mantener el tratamiento síntomático motor, controlar las manifestaciones psicóticas y evitar los efectos adversos extrapiramidales de los agentes antipsicóticos típicos ( síndrome neuroléptico). Efectos adversos de las drogas antipsicóticas atípicas Clozapina ( aplasia medular, trombocitopenia). 12,5 a 100 mg/día Quetiapina ( cardiotóxica) 12,5 a 100 mg/dia.

Olanzapina (sobrepeso) 2,5 a 10 mg Deben administrarse por la noche, para evitar la sedación.

Tratamiento neuroprotector El ideal del tratamiento en el futuro será reducir o detener el avance de la enfermedad. La reposición de estrógenos en mujeres pos-menopáusicas o el empleo de AINE retarda o previene el inicio de la E.P. Las estrategias actuales tienden a interrumpir en alguno de sus pasos a la cadena de eventos bioquímicos que lleva a la muerte de las células dopaminérgicas. Selegilina: El estudio DATATOP demostró que la selegilina retardó 12 meses la introducción de la L-dopa al esquema terapéutico, en pacientes con diagnóstico inicial de EP . Pudo deberse al leve efecto sintomático de la selegilina que fue desbordado al año de tratamiento por el inexorable avance de la enfermedad. Sin embargo a largo plazo ( a cabo de 7 años), los pacientes en el estudio DATATOP, con selegilina mostraban un deterioro motor mas lento respecto a la población de pacientes con placebo (neuroprotección?). Este último efecto se atribuye al metablito de la selegilina ( desmetilselegilina). Rasagilina: Inhibidor IMAO B , selectivo, irreversible, y 5 veces mas potente que la selegilina. Al igual que ésta tiene un leve efecto sintomático y retrasa la adición de L-dopa al esquema terapéutico. Posee excelente tolerancia digestiva. Coenzima Q: Es un antioxidante y cofactor del complejo I de la cadena oxidativa mitocondrial que retarda la discapacidad temprana en la EP. Los agentes agonistas dopaminérgicos tendrían efecto neuroprotector debido a sus propiedades antioxidantes ( in vitro disminuye el recambio de dopamina, depura radicales libres interfiere en las señales celulares pro-apoptóticas).

Complicaciones habituales del tratamiento crónico con L-dopa. a) motoras (fluctuaciones y discinesias ) b) de conducta (psicosis).

Fluctuaciones Existen cambios en la respuesta a la administración de la L-dopa, que motivan las fluctuaciones en la respuesta clínica. Estas pueden ser del tipo motoras o no motoras (manfestaciones no motoras de la EP). Tipos de fluctuaciones motoras Deterioro de fin de dosis Retardo en el comienzo de la respuesta a la L-dopa Fases off resistentes a la L-dopa Fenómeno del yo-yo (oscilaciones on-off)

Congelamiento (freezing) Tipos de fluctuaciones no motoras Cambios de los valores de TA, humor, síntomas sensitivos, sensoriales, patrón de sueño.

La fluctuación motora mas frecuentemente observada es el “deterioro de fin de dosis”. El paciente presenta signo-sintomatología de la enfermedad antes de la siguiente dosis de L-dopa. Ej :El paciente toma la dosis de L-dopa cada 4 horas. Sin embargo al cabo de 3 horas de la toma , desarrolla síntomas de la enfermedad (rigidez, temblor, bradicinesia). Opciones de manejo: 1-Puede mejorar acortando los períodos entre cada toma de L-dopa ( cada 3 horas) , pero manteniendo la dosis diaria constante. (4 tomas de 250 mg cada 4 horas / pasa a 5 tomas de 200 mg cada 3 horas). 2-adicionando IMAO B que prolonga el efecto terapéutico de la L-dopa. 3-utilizando L-dopa de liberación prolongada. Posteriormente desarrollan fenómenos “on -off “donde en forma súbita e independiente de la hora de toma de la dosis el enfermo alterna períodos de sintomatología o libres de enfermedad. La adición de un AD (que tienen mayor vida media) disminuye la severidad de las fases off. La administración crónica de la L-dopa a través de los años, no modifica la fármacocinética de la droga. Las fluctuaciones y /o discinesias observadas con la levoterapia crónica se deberían a cambios fármacodinámicos de la droga a nivel post-sináptico. La naturaleza de las fluctuaciones motoras en la levoterapia crónica se debe probablemente a un cambio en la sensibilidad del receptor dopaminèrgico, variando el efecto farmacológico antiparkinsoniano y/o prodiscinético (cambios en la farmacodinamia). Probablemente ocurran cambios cuati o cualitativos en la población de receptores dopaminérgicos Las complicaciones motoras por L-dopa son irreversibles y deben tratarse con medidas farmacológicas alternativas : 1-disminución de la dosis de L-dopa. 2-adicionar preparados de L-dopa de liberación controlada al acostarse. 3-acortar los espacios de tiempo inter-dosis de los preparados de L-dopa estándar. 4-adicionar una droga agonista dopaminérgica al tratamiento con L-dopa disminuyendo la dosis diaria de ésta. 5-adicionar amantadina. 6-utilizar preparados de L-dopa dispersable, solubles en agua y con absorción rápida que permite rápidos y mínimos ajustes durante los períodos off.

7-adicionar un inhibidor de la COMT ( entacapone) que prolonga la vida media de la ldopa y revierte las fases off en los deterioros de fin de dosis. Pueden inducir disquinesias o psicosis (alucinaciones) por lo que la dosis de L-dopa debe disminuirse. 8-La disminución en la ingesta proteica en las primeras comidas del día favorece la absorción de la L-dopa a partir del intestino delgado y permite disminuir los períodos off al tener mayor bio-disponibilidad de droga en plasma. 9-Considerar la adición de clozapina ( antipsicótico atípico ) que ha demostrado un efecto antidiscinético. 10- Cirugía (ablativa o de estimulación).

Discinesias. La levoterapia crónica induce movimientos anormales, que pueden ser del tipo corea, balismo, distonía o una combinación de ellos. Su aparición depende de la magnitud ( dosis diaria de L-dopa) y duración ( años de tratamiento) de la levoterapia. Tipos de discinesias Discinesias pico-dosis Discinesia bifásica Distonía off Fenómeno del yo-yo a)Discinesias pico dosis: (habitualmente corea y/o distonía) presente al momento de la máxima concentración de la l-dopa entre 30 a 90 minutos luego de la toma de un preparado standard de L-dopa. Se resuelve disminuyendo la magnitud de la dosis de l-dopa en cada toma. Esto puede hacer desaparecer la disquinesia pero aparece una fluctuación de deterioro de fin de dosis que se soluciona disminuyendo el espacio de tiempo entre cada toma. b)Discinesia bifásica: usualmente afecta los miembros inferiores y está presente al comienzo y fin de la administración de la dosis. Puede mejorar incrementando la magnitud de dosis de l-dopa que a su vez puede inducir una discinesia pico dosis. Puede evitarse adicionando un agonista dopaminérgico. c)Distonía off: afecta habitualmente las piernas, se presenta por la mañana (distonía podálica) como calambres de pantorrillas y cede con la primera dosis de l-dopa.(puede prevenirse administrando preparados L-dopa de liberación controlada al acostarse) o adicionando un agonista dopaminérgico. d)Fenómeno del yo/yo: Los pacientes pueden presentar conjuntamente fluctuaciones y/o disquinesias durante parte del día y pasar súbitamente de una fluctuación en fase off a una disquinesia.(variaciones diurnas).En estos pacientes la ventana terapéutica de la l-dopa es muy estrecha .

Congelamiento (freezing) Se trata de una forma especial de fluctuación caracterizada por dificultad para iniciar el movimiento. Puede ser del tipo “on” u “off”. Freezing “off” constituye una manifestación propia de la enfermedad y mejora tras la administración de L-dopa. Freezing “on” constituye un efecto adverso tras la administración crónica de l-dopa y mejora con al reducción de la dosis de L-dopa y una tratamiento de rehabilitación kinésica.

Tratamiento quirúrgico En la última década ha resurgido la opción neuroquirúrgica como forma de tratamiento de la EP y otros movimientos anormales.A partir de 1950 se realizaron palidotomías y talamotomías que dejaron de practicarse con el advenimiento de la L-dopa a fines de 1960. El desarrollo de complicaciones motoras ( fluctuaciones y discinesias) 2rias al tratamiento con drogas dopaminomiméticas, reubicó a la neurocirugía como opción válida de tratamiento. Esto último abalado por el mejor conocimiento de la organización anatómica, funcional y fisiopatología de los núcleos de la base en la EP.Se demostró en modelos animales de EP que la ablación del núcleo subtalámico (STN) mediante subtalamotomía producía una franca mejoría de los signos cardinales de la enfermedad. La selección de pacientes deberá ser cuidadosa. Las formas atípicas de parkinsonismo no responden al tratamiento quirúrgico.

Indicaciones de tratamiento quirúrgico 1-Enfermedad de Parkinson idiopática. 2-Respuesta objetiva al tratamiento con L-dopa. 3-Síntomas refractarios al tratamiento farmacológico habitual. 4-Discinesias y/o fatiga inducidas por los fármacos.

Contraindicaciones del tratamiento quirúrgico 1-Formas atípicas de la EP. 2-Deterioro cognitivo. 3-Enfermedades psiquiátricas mayores. 4-Intercurrencias médicas severas. 5-Edad avanzada ( relativa). Las manifestaciones no motoras de la EP que no responden al tratamiento farmacológico habitual ( inestabilidad postural, y caídas, hipofonía, micrografia, sialorrea y disfunción autonómica), es poco probable que mejoren con el tratamiento quirúrgico. Es poco factible que los beneficios de la cirugía superen los beneficios del tratamiento farmacológico. La decisión de un tratamiento quirúrgico, debe ser tomada en forma multidisciplinaria por neurólogo, neurocirujano, psiquiatra y neuropsicólogo.

Técnicas de ablación vs. estimulación cerebral profunda (DBS) Con el advenimiento de la estimulación cerebral profunda (DBS), el uso de técnicas de ablación (talamotomía , palidotomía o subtalamotomía)) ha disminuido considerablemente. Las técnicas ablativas se emplean cuando por razones médicas o económicas no puede practicarse la DBS. Ventajas de la DBS: 1-Menos invasiva 2-Efecto reversible 3-Puede ajustarse luego del implante hasta obtener la mejor respuesta. El efecto terapéutico de la subtálamotomía es comparable a la DBS a nivel del segmento interno del globo pálido. Tanto una como la otra son altamente eficaces para revertir los signos cardinales de la EP y para remitir discinesias y/o fluctuaciones motoras. La DBS contralateral, es eficaz en EP predominantemente unilateral. Sin embargo en estadíos avanzados donde la enfermedad afecta ambos lados, se requiere DBS bilateral. Estas técnica permiten reducir la dosificación de los diversos fármacos dopamino-miméticos, aunque esto es mas evidente en pacientes que han recibido técnicas de ablación ( subtalamotomía) respecto a DBS. Mecanismo de acción de la DBS: La ablación o estimulación de una determinada diana tienen el mismo efecto terapéutico (¿?), sin embargo la DBS produce un bloqueo funcional reversible mientras que la ablación produce un efecto sostenido e irreversible. Luego de realizada la ablación o la estimulación, los sistemas motores remanentes del tronco cerebral, corteza y tálamo, pueden compensar de manera mas eficaz la actividad anormal característica de la EP. Cuando la selección del paciente es correcta estas técnicas de ablación o estimulación producen resultados realmente impresionantes. Neurotrasplante y otros métodos quirúrgicos Las técnicas de trasplante de células fetales inicialmente muy alentadoras, resultaron desalentadoras a la hora de su aplicación clínica ( se realizaron dos trials bien controlados). Un estudio doble ciego ( cirugía simulada) evidenció un beneficio modesto en pacientes menores de 60 y nulo en aquellos mayores de 60 años. Desarrollaron como complicación inesperada discinesias sintomáticas no vinculadas a tratamiento farmacológico ( no recibían fármacos dopaminomiméticos). El otro estudio develó datos similares respecto a los beneficios y al desarrollo de discinesias. Los estudios de PET y necropsia realizados a los pacientes trasplantados revelaron datos realmente sorprendentes: injertos exitosos! Evidenciando tejidos viables. El empleo de células fetales tiene serias implicancias bioéticas por lo que actualmente se consideran otras vías de obtención de células con potencial actividad dopaminmiméticas como: 1- células del cuerpo carotídeo 2- células madre (stem cells) 3- células encapsuladas y sujetas a ingeniería genética capaces de elaborar L-dopa, dopamina y/o factores tróficos. Las respuesta favorable observada en pacientes con EP tras la infusión directa en el putamen de factor neurotrófico derivado de la célula glial (GDNF) ha abierto nuevas esperanzas.

Embarazo y EP Hay casos juveniles de EP en mujeres, que comienzan antes de los 40 años. Por tratarse de mujeres en edad fértil, existe la posibilidad de un cuadro de EP sintomático que requiera de la administración de drogas dopaminomiméticas en el contexto del embarazo, puerperio y lactancia. Se han reportado malformaciones congénitas a nivel del sistema esquelético y aparato cardiovascular debidas al tratamiento con amantadina y selegilina. No se describen efectos teratogénicos en ratas, ratones y conejos. No se evidenciaron malformaciones congénitas en recién nacidos de madres con enfermedad de Parkinson que durante el curso del embarazo recibieron L-dopa.

Tratamiento de novo de la EP. Algorritmo 1- El éxito en el manejo de un paciente con EP se basa en un tratamiento individualizado que tenga en cuenta los síntomas más invalidantes. 2- Estos deberán ser evaluados en forma prospectiva en controles ulteriores hasta lograr su mejoría o remisión. 3- Conjuntamente con el tratamiento sintomático deberá iniciarse una estrategia que lentifique el progreso de la enfermedad (neuroprotección) 4- En pacientes menores a 65 años con síntomas cardinales de la EP, sin compromiso cognitivo, que deberán recibir tratamiento dopaminomimético en forma crónica. Así, deberá retrasarse la adición de L-dopa al esquema terapéutico a fin de evitar los efectos adversos por levoterapia crónica . Podrán en consecuencia emplearse inhibidores de la MAO B y agonistas dopaminérgicos y en casos seleccionados amantadina y/o anticolinérgicos. 5- En aquellos pacientes con deterioro cognitivo bajo tratamiento con I MAO B y/o AD, deberá adicionarse L-dopa al esquema de tratamiento. 6- Con la progresión de la enfermedad y sobrepasado el efecto terapéutico del esquema administrado inicialmente, podrá adicionarse preparados de L-dopa estándar asociado a un inhibidor de la dopa-decarboxilasa. 7- Cuando fuese necesario, se podrán utilizar los preparados de liberación controlada, dispersable o asociados a un inhibidor de la COMT cuando el paciente desarrolle efectos adversos por levoterapia crónica (fluctuaciones o discinesias ) 8- El esquema de tratamiento podrá asociar diversas drogas y deberá ajustarse a las necesidades de cada paciente en diferentes momentos evolutivos de la enfermedad. Esto permitirá optimizar la eficacia de la respuesta clínica, reduciendo los efectos adversos de las diferentes drogas utilizadas. 9- Deberá individualizarse y tratarse los síntomas motores y no motores de la EP. 10- Cuando el paciente manifieste síntomas refractarios a diversas combinaciones farmacológicas administradas en forma racional, podrá optarse por el tratamiento quirúrgico (ablación o estimulación). 11- No deberán descartarse nuevas terapias emergentes en el manejo de la EP.

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