Diagnosticar Disfunciones que Generan Desequilibrios Clínicos y Trazar el Mapa del Terreno Biológico

Enfasis en Laboratorios fundamentales Luc Lemaire Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Cual es tu tipo de sangre ?

Rojo

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Reacción de la fase aguda Respuestas sistémica de la inflamación •Respuestas sistémica a trauma local (DAMPs) y/o estructuras patógenas (PAMPs) - especialmente a LPS bacterianos) •Mediada por citoquinas liberadas por macrófagos y monocitos •IL-6 (Principal marcador), IL-1β, IL-8, TNF-α,INF-γ Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. NEJM. 1999;340:448-454.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Reacción de la fase aguda Respuestas sistémica de la inflamación •Síntesis hepática de proteínas plasmáticas (hasta 45 g/día) •Leucocitosis / proliferación •Trombocitosis •Aumento de la temperatura corporal (IL-6) •Activación de NF-kB •Cambio en el equilibrio sistémico de anabólico a catabólico Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. NEJM. 1999;340:448-454.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Reacción de la fase aguda Respuestas sistémica de la inflamación Rápido incremento de : • Proteína C Reactiva: Puede elevar se más de 100X en 24-48 horas • Amiloide A sérica • Glutatión plásmatica Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. NEJM. 1999;340:448-454.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Reacción de la fase aguda Respuestas sistémica de la inflamación Lento aumento de: •Proteínas de coagulación (fibrinógeno, protrombina) •La mayoría de los componentes del complemento (CH50, C3, C4) •Proteínas de transporte (ferritina, haptoglobina, ceruloplasmina) Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. NEJM. 1999;340:448-454.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Condiciones Inflamatorias Crónicas y Los reactivos de la fase aguda •Persistencia de los factores desencadenantes y/o….. •La inabilidad de los mecanismos de contrarregulacíon de apagar la inflamación crónica •Se puede observar elevación leve a moderada de los marcadores de la fase de aguda •Sobre entrenamiento, obesidad, estrés emocional y enfermedades psicológicas puede tambien causar elevaciones persistentes Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Leucopenia •Recuento de linfocitos < 4.300 células / mm3 •3000-4000 células / mm3 en muchos casos benigno •Es más importante la tendencia a la baja que el número absoluto - descartar síndromes mielodisplásicos •Las infecciones son la causa más común; Infección viral crónica: VIH, herpes, hepatitis •Deficiencia de folato, B-12, o de cobre •Metales pesados: Arsénico, mercurio, oro Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Neutropenia inducida por medicamentos •Antibióticos •Anticonvulsivantes (carbamazepina, valproato) •Anti-tiroides (PTU, metimazol) •Antidepresivos y antipsicóticos (clozapina) •Antiinflamatorios •Medicamentos cardiovasculares •Quimioterapia: PUEDE SER largo plazo Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Leucocitosis; Recuento > 11K Am Fam Physician, 2000, Vol 62(9): 2053-2060)

•Reactivo de fase aguda •Infección •Inflamación crónica •Reacciones alérgicas •Etiología por la subclase (diferencial) - Neutrofilia: infección bacteriana aguda - Linfocitosis: Infección viral aguda - Monocitosis: infección crónica, inflamación - Eosinofilia: alergia, parasitos

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

La obesidad es reconocida como una posible causa de leucocitosis reactiva. Consciencia por parte de los médicos de esta causal puede ayudarlos a evitar otros exámenes innecesarios.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Eur J Haematology, 2006, Vol 76(6):516‐20.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Perla clínica: Leves elevaciones del recuento de leucocitos dentro del rango normal puede predecir un aumento del riesgo de ECV

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Mujeres en el cuartil superior del recuento de linfocitos también tenían un aumento del 40% de riesgo de infarto del miocardio no fatal, un riesgo aumentado del 46 % de ACV y 50% de riesgo aumentado de mortalidad

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Velocidad de sedimentación globular (ESR) •Introducido en 1920 •Velocidad a la que los eritrocitos en “Rouleaux” se precipitan en el plasma en una hora •Marcador indirecto y funcional del aumento en proteínas plasmaticas de la fase aguda (fibrinógeno) •Barato, sencillo, familiar, y ampliamente investigado Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Velocidad de sedimentación globular Aumentada •Inflamación local o sistémica •Anemia •Embarazo •Hipertrigliceridemia (Sd Metabolico) •Cánceres avanzados, mieloma múltiple •Hipotiroidismo Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Velocidad de sedimentación globular Indicaciones Diagnóstico (puede ser > 100 mm/h) y/o aplicar como control - Lupus eritematoso sistémico - Polimialgia reumática - Arteritis temporal - Artritis reumatoide - Enfermedad inflamatoria intestinal - Mieloma múltiple - Linfoma de Hodgkin - Enfermedad renal crónica Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Velocidad de sedimentación globular Indicaciones •Distinguir entre condiciones inflamatorias vs alérgicas • Infecciones crónicas o persistentes - Osteomielitis - Enfermedad inflamatoria pélvica - Tuberculosis - Endocarditis Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Velocidad de sedimentación globular Limitaciones • No específico y ocasionalmente impreciso • Puede ser elevados en estados no inflamatorias (e.j, anemia) • Lento para subir y bajar (T1/2 del fibrinógeno = 1 semana) • Falsos positivos - Hasta el 10% de las personas sanas tienen leves elevaciones sin significado (mirar otros marcadores) - Tiende a elevarse con la edad - Más elevados en mujeres Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Proteína C Reactiva • Descubierto en 1930 en el plasma de pacientes con neumonía • Producido principalmente por el hígado en respuesta a IL-6 • Aumenta después de un trauma y/o infección • Los niveles plasmáticos aumentan y caen rápidamente reflejando a cerca de la actividad inflamatoria • PCRHs aumenta con el IMC y el tabaquismo Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Proteína C Reactiva Mediador Inflamatorio •Activa el complemento •Aumenta el daño isquémico del miocardio •Puede aumentar la coagulación (trombosis) •Producido en células musculares lisas del endotelio coronario con aterosclerosis •se une a los LDL (en placas ateromatosas) Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Proteína C Reactiva Indicaciones •Monitorear condiciones inflamatorias •Riesgo de enfermedad arterial coronaria •Síndrome metabólico / DM2 •Daño del miocardio después de isquemia •Enfermedad periodontal •Obesidad •Artritis (algunas formas) •Enfermedad inflamatoria pélvica •Lupus eritematoso sistémico •Infección post-quirúrgico

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

“Un IMC elevado es relacionado con niveles plásticos de PCR más elevados en todos los grupos de edades incluyendo los jovenes entre 17-39 años” Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Niveles elevados de PCR y IL-6 predicen el desarrollo del diabetes tipo 2. Estos datos soportan el rol de la inflamación en la diabetogenesis. JAMA. 2001;286: 327-3342014 Curso-Taller de Medicina Funcional

Proteína C Reactiva Limitaciones • No se encuentra elevada con todos los tipos de condiciones inflamatorias • Puede tener niveles normales con : - Enfermedad inflamatoria activa - Cáncer - Lupus • Falso negativo con enfermedad hepática y deficiencia de proteína Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

PCR Vs VSG Proteína C-reactiva:

•Marcador más preciso para la inflamación sistémica •Leves elevaciones (PRChs) sugieren inflamación (e.j ECV y OA) •No aumenta con la edad •Mediciones en serie tienen pronóstico a largo plazo con en AR y SA •Rango mas amplio de valores anormales (concentraciones mayores de 100 mg/l sugieren infección bacteriana activa)

•Elevaciones en niños febriles son más predictivos del riesgo de sepsis que el recuento de leucocitos o neutrófilos

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Ferritina Reactivo de la fase aguda

• Unicamente si VSG, PCR y la clínica excluyen una inflamación sistémica se puede considerar el mejor marcador para las reservas de hierro.

Indicaciones:

• Deficiencia de hierro o hemocromatosis • Elevada en condiciones inflamatorias, enfermedades hepaticas, RA, hipertiroidismo y algunos tipos de cáncer Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Fibrinogeno ✦

• • • • • • • •

Reactivo de fase aguda Aumenta la viscosidad de la sangre Niveles altos aumentan VSG Típicamente el aumento ocurre varios días después lesión/infección Predice el riesgo de IM y ACV Interpretación: Adultos normales: 200-400 mg/dl Aumentado en aterosclerosis, tabaquismo, inactividad, consumo excesivo de alcohol, el reemplazo de estrógeno Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Homocisteina • • • •

Amino ácido involucrado en el ciclo de la metilación Se controla con Folato, B12, B6 Factor de riesgo independiente de ECV Niveles elevados resultan en efectos micro-abrasivos sobre el endotelio vascular • Niveles elevados asociados con deficiencia en biotransformación, inflamación y carcinogenesis • La homocisteinemia en combinación con tabaquismoy hipertensión potencialización de los riesgos cardiovasculares asociados a la alta homocisteína. Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Anticuerpos antinucleares • AC inespecíficos circulantes contra diversos componentes nucleares • Prueba de detección inicial para una amplia gama de quejas inflamatorias inespecíficas progresivas (artritis, fiebre de origen desconocido, fatiga, erupciones cutáneas, etc.) • Aumento de los títulos implica una ruptura de la tolerancia inmune - LES: aumento de los escombros celulares de apoptosis (fragmentos nucleares) - Estrés oxidativo: daño al material nucleico • Subtipos específicos: anti-ADN de doble cadena, anti-histonas, anti-RNP, anti-Ro, anti-Sm Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Títulos ANAs • Optimo: en el rango entre (Neg - 1:40) • >1:40 < 1:160 : hasta el 20% de la población y aumenta a 37% > 65 años • > 1:160: 5% de las personas “sanas" • > 1:320: sugiere una enfermedad autoinmune • Títulos elevados requieren confirmación con subtipos espécificos • (anti-dsDNA), reactivos de la fase aguda, complemento, FR / anti-CCP Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Anticuerpos antinucleares ★Altamente

sensible para la detection inicial del LES •Elevado en > 95% de los casos

★También

elevados en muchas condiciones autoinmunes y inflamatorias

•Lupus inducido por medicamentos, AR, Sjögren, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimiositis / dermatomiositis, poliartritis nodosum, hepatitis autoinmune, esclerosis múltiple, tiroiditis •Ciertas enfermedades malignas •Infecciones (bacterias y virus)

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Anticuerpos Antipéptidos Cíclicos Citrulinados Arthritis Res 2002, Vol 4(2): 87-93

•Inflamación crónica convierte residuos de arginina en citrulina en proteínas propias y se crea una molécula antigénica

•Desarrollo de anticuerpos contra una serie de antígenos citrulinados propios :(fibrinógeno, queratina, filagrina, vimentina)

•Especificidad del 98 % para la AR: probabilidades de convertirse en el laboratorio estándar en el diagnóstico, el pronóstico de la AR

•Predictivo: La prueba es positiva en pacientes asintomáticos años antes de la aparición de las manifestaciones clínicas de la AR

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Citoquinas • IL-6, IL-17, TNF, TGF se puede medir individualmente • Practico para detectar trastornos inflamatorios especialmente cuando otros marcadores son negativos

• Perfiles completos son más útiles que la medición individuales de citoquinas (altamente variable)

• El perfil permite determinar la presencia o ausencia de un patrón de caracterización / polarización (Th1/ Th2/ Th17) en las enfermedades inflamatorias crónicas

• Como control de la respuesta al tratamiento Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Arthritis Rheum 2010 Vol62(2): 383-391

• Las citoquinas pro-inflamatorias IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, TNF, IFNg aumentaron significativamente antes de la aparición de la enfermedad • Empezaron a subir en un promedio de 3,3 años antes del inicio • IL-17 estaba en su concentración más alta antes • del inicio de los síntomas y empiezo a disminuir después • Correlación positiva con anti-CCP y RF

Resumen • Reactivos de la fase aguda, incluyendo Leucocitos, PCR, VSG y

fibrinógeno son biomarcadores útiles para la evaluación y el seguimiento de una amplia gama de afecciones inflamatorias agudas y crónicas.

• ANAs es una prueba de detección inicial útil para una amplia gama de •

enfermedades y como autoanticuerpos predictivos de enfermedades autoinmunes

• Citoquinas séricas, especialmente IL-6 se puede utilizar para predecir o determinar la presencia de enfermedades inflamatorias sistémicas, especialmente cuando otros marcadores (PCR, VSG, ANA) son negativos. IL-17 puede ser un importante marcador en la esclerosis múltiple.

Curso-Taller de Medicina Funcional 2014

Bueno Jose, parece ser una cortadura de papel pero para estar seguro hagamos muchos exámenes ! :)