TRASTORNOS PARKINSONIANOS

El temblor: actualidad y controversias J. Ruiz-Martínez a, I. Arratibel-Echarren a, A. Gorostidi-Pagola b, A. Bergareche c, J.F. Martí-Massó a

EL TEMBLOR: ACTUALIDAD Y CONTROVERSIAS Resumen. Introducción. El temblor es el más común de los trastornos del movimiento. El diagnóstico diferencial sobre su origen resulta en ocasiones difícil, y cada vez son más las entidades que describen este síntoma dentro de su espectro clínico. Objetivos. Actualizar los aspectos que pueden ayudar en el proceso diagnóstico, revisar las principales vías de tratamiento y reflexionar sobre el temblor en el contexto de la enfermedad de Parkinson. Desarrollo. Las técnicas complementarias en el estudio de la enfermedad de Parkinson como el DaT-SCAN, o el estudio de la vía simpática cardíaca mediante la gammagrafía cardíaca con metayodobencilguanidina (MIBG), han ayudado en el diagnóstico etiológico de este síntoma; no obstante, la anamnesis sigue siendo la principal fuente de información para un diagnóstico preciso. En el abordaje terapéutico no han existido apenas variaciones a nivel farmacológico, y se siguen describiendo los resultados de procedimientos quirúrgicos como alternativa en los casos resistentes a la medicación. En la enfermedad de Parkinson, el temblor de reposo como signo clínico característico encierra en sí una serie de peculiaridades, y la interrelación del temblor esencial con esta enfermedad es siempre un motivo de controversia. La entrada en escena de los casos diagnosticados de enfermedad de Parkinson, pero con integridad en la vía nigroestriada, abre aún más el espectro. Conclusiones. En este artículo revisamos los datos actuales que ayudan en el diagnóstico diferencial del temblor, haciendo mención a particularidades relacionadas con la enfermedad de Parkinson desde el punto de vista del diagnóstico, del tratamiento y del genotipo. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S37-41] Palabras clave. Dardarina. DaT-SCAN. Enfermedad de Parkinson. MIBG. SWEDD. Temblor.

INTRODUCCIÓN El temblor es el trastorno del movimiento más frecuente, y por ello supone uno de los principales motivos de consulta en las unidades especializadas en este tipo de trastornos. La clasificación ha variado desde las primeras descripciones hace más de 200 años, cuando se relacionaba con patologías ya conocidas y, por lo tanto, tenía un carácter fundamentalmente clínico. Más tarde, el avance de las nuevas tecnologías permitió profundizar en la fisiopatología del temblor y describirlo con más detalle. En la actualidad, las nuevas técnicas de medicina nuclear, dentro del estudio de los parkinsonismos, han ayudado a conocer mejor su fisiopatología. El DaT-SCAN [1] permite conocer la integridad de la vía dopaminérgica nigroestriada, y la gammagrafía cardíaca con metayodobencilguanidina [2] (MIBG), el estado posganglionar de la vía simpática cardíaca. Su aplicabilidad en el diagnóstico diferencial del temblor puede abrir un camino, pero no debe hacer olvidar la anamnesis y la exploración física como principales valedores en su diagnóstico. El abordaje terapéutico ha ido variando, y si bien no ha experimentado grandes modificaciones desde el punto de vista farmacológico, en los últimos años se siguen publicando los resultados esperanzadores del tratamiento quirúrgico. En la enfermedad de Parkinson (EP), el temblor de reposo como signo clínico característico de la enfermedad encierra en sí una serie de peculiaridades. Permite diferenciar fenotipos (formas tremóricas frente a formas rigidoacinéticas), que pueAceptado: 23.12.08. a

Servicio de Neurología. b Laboratorio de Neurogenética. Hospital Donostia. San Sebastián. c Servicio de Neurología. Hospital del Bidasoa. Irún, Guipúzcoa, España. Correspondencia: Dr. Javier Ruiz Martínez. Servicio de Neurología. Hospital Donostia. P.º Doctor Beguiristain, s/n. E-20014 San Sebastián (Guipúzcoa). Fax: +34 943 007 285. E-mail: [email protected] © 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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den llevar un curso clínico distinto, en respuesta al tratamiento, y en el grado de incapacidad a largo plazo. El estudio molecular ha permitido diferenciar aún más estos tipos, por predominar el temblor en los portadores de las mutaciones consideradas patógenas. En estos pacientes también se aprecian diferencias en pruebas que estudian la sintomatología no motora, como el test del olfato o la mencionada gammagrafía cardíaca con MIBG. La interrelación del temblor esencial con esta enfermedad también ha sido un motivo de controversia. En este artículo queremos mostrar aspectos actuales en el diagnóstico diferencial del temblor, y reflexionar sobre este síntoma en el contexto de la EP en particular, quizá como signo que diferencia fenotipos y cursos clínicos distintos. CÓMO DEFINIR EL TEMBLOR: LA ENTREVISTA CLÍNICA El temblor se define como una oscilación rítmica involuntaria de una región funcional del cuerpo, que se produce como consecuencia de contracciones sincrónicas y recíprocas de músculos agonistas y antagonistas [3]. En el estudio inicial del temblor, la primera consulta nos tiene que permitir definir una serie de aspectos a través de la entrevista y la exploración. La anamnesis debe incluir la edad de aparición, el tiempo de evolución, la presencia de antecedentes familiares, el consumo de fármacos y la sensibilidad al consumo de alcohol, en el sentido de mejoría del síntoma. La exploración física debe realizarse, con el paciente sentado en una posición neutra, y los brazos apoyados en los muslos en una actitud relajada. Siempre es interesante contar con una filmación que nos permita detectar las características del temblor que hayan podido pasar desapercibidas en la primera consulta. La inspección incluye la región afectada (extremidades, tronco, cefálica) y el registro de la frecuencia del temblor (baja frecuencia si es menor a 4 Hz, frecuencia moderada si se sitúa

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entre 4 y 7 Hz, y frecuencia alta si es mayor de 7 Hz). La intensidad se puede graduar en una escala del 0 al 4 según el grado de repercusión en una actividad del tipo beber agua, y siempre debe añadirse la ritmicidad, puesto que es el rasgo principal que diferencia el temblor de otros trastornos del movimiento. Se observarán también otros signos añadidos, y en este sentido, el aumento de tono en el miembro afectado es el más frecuente. CLASIFICACIÓN SINDRÓMICA DEL TEMBLOR Temblor fisiológico exagerado Se caracteriza por una frecuencia alta (de 7 a 12 Hz), fundamentalmente postural, con una relativa baja amplitud, y es común en bastantes individuos sin que tenga relevancia clínica alguna. Es característico que se agrave, debido al consumo de sustancias, fármacos, y en situaciones de estrés o fatiga. Generalmente es reversible. Temblor esencial Es el más frecuente, con una prevalencia estimada en la población general del 0,4% y del 1,07% en individuos de más de 40 años [4]. La edad de inicio es variable, y su incidencia aumenta con el paso de los años [5]. Existen antecedentes familiares en el 60-70% de los casos con un patrón de herencia autosómica dominante, y una gran heterogeneidad genética. Se han identificado tres diferentes loci asociados al temblor esencial [6]: ETM1 en el cromosoma 3q13, ETM2 en el cromosoma 2p22-25 y un locus de susceptibilidad en 6p23. La frecuencia del temblor varía de 4 a 12 Hz, pero decrece con la edad. Habitualmente afecta a las extremidades superiores, aunque también puede mostrarse en la cabeza (en un tercio de los casos es el síntoma predominante) y la voz. Aunque puede ser unilateral en su inicio, generalmente en todos los casos se vuelve bilateral. Variantes del temblor esencial Temblor ortostático El temblor ortostático primario se ha observado sobre todo en la población de edad avanzada. El paciente refiere una sensación subjetiva de temblor en las piernas, mientras permanecen de pie, y sólo en casos graves se produce durante la marcha. De forma objetiva es visible en ocasiones, e incluso palpable en ambos cuádriceps. El diagnóstico puede confirmarse mediante el registro electromiográfico con una frecuencia típica de 13 a 18 Hz. La asociación de este tipo de temblor con parkinsonismo se ha estudiado mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) cerebral, y se ha detectado un defecto estriatal dopaminérgico, diferente del observado en la EP [7]. Temblor postural específico – Temblor primario de la escritura. Se diferencian dos tipos de temblor: el que ocurre durante la acción de escribir y el que se inicia cuando se adopta la postura de la escritura. La frecuencia del temblor es de 5 a 7 Hz. La respuesta al tratamiento es escasa, y en casos resistentes se ensaya el tratamiento con toxina botulínica, e incluso la cirugía [8]. – Temblor aislado de la voz. Es una oscilación involuntaria en la producción de sonidos a una frecuencia de 3 a 8 Hz. Ocurre en el 15-25% de los pacientes con temblor esencial. Hay que diferenciarlo de la disfonía espasmódica, que depende de musculatura laríngea, aunque pueden coexistir. La res-

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puesta al tratamiento con propranolol o primidona no es muy eficaz, y los pacientes también pueden beneficiarse de la toxina botulínica, que resulta más eficaz en los casos de disfonía laríngea. También se han documentado casos de respuesta a la estimulación cerebral profunda [9]. Temblor distónico Todavía es motivo de controversia la distinción entre el temblor distónico y el temblor asociado a una distonía. Se puede definir el temblor distónico como un temblor en una extremidad o parte del cuerpo afectada por una distonía. La frecuencia es habitualmente inferior a 7 Hz. Generalmente es postural o de acción sin componente de reposo. En el segundo caso, el temblor afecta a una parte del cuerpo no afectada por la distonía, como puede ser el temblor de un brazo en un paciente con distonía cervical. En ambos casos la respuesta farmacológica es escasa. SWEDD El temblor de actitud, teniendo una semiología distinta, encierra una serie de particularidades que se han intentado asociar a la EP. El carácter familiar, además de su posible evolución hacia un temblor continuo, plantea otras posibilidades diagnósticas. En este sentido, en los últimos años se han publicado casos de una nueva entidad nosológica (SWEDD) [10] que, mostrando un temblor de reposo muy similar al presente en los pacientes con EP, mantiene sin embargo la integridad de la vía dopaminérgica nigroestriada según los resultados del DaT-SCAN. El diagnóstico diferencial con el temblor distónico abre una alternativa en el diagnóstico diferencial. Temblor cerebeloso Es un temblor intencional que puede ser unilateral o bilateral, dependiendo de la causa. Afecta sobre todo a la musculatura proximal, y su intensidad aumenta según el miembro va acercándose a su destino. En este caso, la frecuencia y la amplitud son muy variables. En ocasiones puede afectar al tronco, en cuyo caso la estática postural y la marcha pueden verse afectadas. Temblor de Holmes Es un temblor tanto de reposo como postural e intencional, de baja frecuencia (de 3 a 6 Hz), que ha recibido diversos nombres (temblor rúbrico, temblor talámico, temblor de tronco y miorritmia). El temblor no es tan rítmico como en otros tipos. El origen está en una lesión que interrumpe las vías de conexión del tronco cerebral, cuando hay una correlación en el tiempo entre la lesión y el inicio del temblor. La respuesta farmacológica es escasa. Temblor palatino Es uno de los temblores menos frecuentes, de carácter rítmico y con movimientos involuntarios del paladar blando. El temblor palatino puede ser esencial, o sintomático a lesiones en vías del tronco y el cerebelo, con hipertrofia de la oliva bulbar. La diferencia, además de la lesión estructural, la marca la persistencia en situaciones de coma o durante el sueño en los casos sintomáticos. También ambos son de escasa respuesta farmacológica. Temblor neuropático Es un temblor poco habitual que ocurre en el contexto de una neuropatía periférica. Generalmente es irregular, postural o de acción, con una frecuencia variable de 4 a 11 Hz. Se ha descrito

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con relativa frecuencia en las polineuropatías de tipo desmielinizante, y, específicamente, en las disgammaglobulinemias (especialmente IgM). Temblor inducido por fármacos El listado de fármacos capaces de inducir temblor es amplio y creciente. Los implicados de forma más habitual son: neurolépticos, litio, corticoides, antagonistas del calcio, agonistas betaadrenérgicos, ácido valproico, teofilina, hormonas tiroideas, antiarrítmicos y antidepresivos tricíclicos. Las características del temblor son variables en su frecuencia (de 3 a 12 Hz). Habitualmente es un temblor de baja frecuencia, bilateral y de predominio postural. El ejemplo más típico es el del paciente con temblor fisiológico, agravado por la toma de simpaticomiméticos, al igual que el parkinsoniano con la toma de neurolépticos, y el paciente con síndrome cerebeloso con consumo de litio. Temblor psicógeno Su incidencia es más alta en mujeres, y aparece a cualquier edad, aunque resulta poco frecuente en niños. Se inicia de forma brusca, no es progresivo y fluctúa en intensidad. La frecuencia y amplitud varían según la situación que lo desencadena. De esta forma, si es postural, la amplitud es mayor que si es de acción. También puede permanecer en reposo. El temblor disminuye si el paciente se distrae, y suele asociar otras múltiples somatizaciones en ausencia de datos objetivos clínicos o en las pruebas complementarias. Temblores más inusuales Se han descrito casos de temblor en situaciones diversas: – Síndrome de dolor regional complejo [11]. – Temblor inducido por comidas picantes e hiperventilación en la enfermedad de moyamoya [12]. – Descargas bilaterales sincrónicas de alta frecuencia [13]: cuadro clínico con características similares al temblor ortostático, pero que se relacionan con patología en el cerebelo y la fosa posterior. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN EL DIAGNÓSTICO DEL TEMBLOR La anamnesis y la exploración física permiten definir bien las características del temblor, su modo de aparición y los signos clínicos a los que puede estar asociado. Los estudios neurofisiológicos ayudan a medir su frecuencia y a objetivar el temblor en situaciones más difíciles de detectar, como el temblor ortostático. Sin embargo, en ocasiones se requiere de otras pruebas que permitan situar el síntoma en el contexto de una enfermedad, y en este sentido es interesante conocer la integridad de la vía nigroestriada, así como la vía simpática posganglionar cardíaca. Estudio presináptico de la vía nigroestriada: DaT-SCAN Técnicas de neuroimagen como la SPECT ayudan a comprender la fisiopatología y a realizar el diagnóstico diferencial de diferentes trastornos del movimiento. Conocer el estado presináptico del sistema dopaminérgico nigroestriado permite diferenciar el temblor esencial, el asociado a la toma de fármacos y el relacionado con una patología vascular de los síndromes parkinsonianos [14,15] (enfermedad de Parkinson idiopática, atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva). En el DaT-SCAN con el ioflupano (123I), este radiofármaco se distribuye por el or-

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ganismo a través de la sangre y se acumula en el cuerpo estriado, uniéndose a los transportadores presinápticos de la dopamina. Si está afectada la integridad del sistema dopaminérgico nigroestriado, se visualizará una reducción de la captación característica de los síndromes parkinsonianos, y que no se da en el temblor de otro origen. El rendimiento diagnóstico varía según los diferentes estudios, pero, por lo general, la sensibilidad gira en torno al 90-97% y la especificidad se sitúa cercana al 100% [16]. Estudio de la inervación simpática cardíaca: gammagrafía cardíaca Es conocido que el espectro clínico sintomático de la EP es amplio, y engloba aspectos no motores que traducen una afectación más allá de la sustancia negra [17]; entre ellos, el sistema nervioso autónomo, cuya disfunción se manifiesta a lo largo del tiempo en casi todos los pacientes, y puede resultar precoz, especialmente en sus neuronas simpáticas posganglionares [18]. La función simpática puede evaluarse, mediante la gammagrafía cardíaca, con el uso de 123I-MIBG, un análogo de la noradrenalina, con capacidad de unión a su transportador de membrana. La captación disminuida de este trazador es habitual en la EP, desde sus primeros estadios [19]. Diversos estudios han notificado una alta sensibilidad en el diagnóstico diferencial de la EP idiopática frente a otros parkinsonismos de naturaleza degenerativa [20], donde la captación es normal, al igual que en el parkinsonismo vascular [21], en el parkinsonismo inducido por fármacos [22] y en el temblor esencial [23]. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR En la actualidad sigue sin existir un tratamiento curativo del temblor en términos generales, si bien muchos pacientes pueden ver su síntoma muy aliviado con los tratamientos clásicos y las alternativas más actuales [24]. En ocasiones, el tratamiento sólo es preciso en situaciones concretas, que pueden agravar el temblor, como el estrés. Es el caso de los bloqueadores beta, las benzodiacepinas o el alcohol. Puede que las necesidades sean continuas, en cuyo caso los betabloqueadores y la primidona se mantienen como fármacos de primera línea, por separado o incluso en combinación. Cuando la eficacia del tratamiento es escasa, se emplea una segunda línea de tratamiento médico, que incluye benzodiacepinas, gabapentina, topiramato o toxina botulínica. En los últimos años se ha considerado el tratamiento quirúrgico con estimulación cerebral profunda talámica o talamotomía, en casos seleccionados que no responden a los tratamientos médicos establecidos. Tratamientos de primera línea Betabloqueadores (propranolol) Las dosis utilizadas son de 240-320 mg/día, y con el tiempo puede requerirse un aumento de la dosis. Están contraindicados en el asma bronquial, el bloqueo auriculoventricular, el shock cardiogénico y en asociación con antagonistas del calcio. Los efectos colaterales más comunes son la hipotensión, la disminución de la frecuencia cardíaca, la fatiga, la depresión, la diarrea y la impotencia. Otros betabloqueadores reducen el temblor (metoprolol, nadolol y timolol), pero su eficacia se considera menor. Primidona La efectividad es del 50% [25], y parece que con el tiempo no hay una pérdida del efecto. La dosis utilizada es de 50-250 mg/día.

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Los efectos colaterales son sedación, descoordinación, confusión, mareos, vértigos y náuseas especialmente al inicio del tratamiento, que dificultan su aceptación. Tratamientos de segunda línea Benzodiacepinas (clonacepam, loracepam y alprazolam) Útiles sobre todo en el temblor exacerbado por ansiedad. En el uso prolongado de benzodiacepinas existe el riesgo de adicción, y de un efecto rebote si se suspenden bruscamente. Gabapentina Podría ser una buena alternativa terapéutica [26] en el tratamiento de los diferentes tipos de temblor en los casos de mala respuesta a la terapia convencional. Topiramato Las dosis utilizadas son de 75 a 400 mg/día y los efectos colaterales son: disminución del apetito y pérdida de peso, parestesias y trastornos de la memoria [27]. Toxina botulínica tipo A Se ha empleado especialmente en el temblor de la mano, el cefálico y el de la voz, y de forma más ocasional, en temblores de causa más inusual como el temblor palatino [28]. Alcohol En la mayoría de pacientes con temblor esencial, éste mejora temporalmente, si bien se desconoce cuál es el mecanismo de acción [29]. Tratamiento quirúrgico Talamotomía El tratamiento neuroquirúrgico del temblor esencial se realiza desde 1950. Se realiza una pequeña lesión en el núcleo ventral intermedio del tálamo, el procedimiento es habitualmente unilateral y mejora el temblor en el 90% de los pacientes [30,31]. Los estudios de seguimiento indican que el efecto es duradero. Como complicaciones, destacar que el 10% de los pacientes puede presentar dificultades en la articulación de la palabra, pérdida de la fuerza en el hemicuerpo y trastorno de la marcha. Estimulación talámica La talamotomía puede resultar eficaz en el tratamiento del temblor que no responde a la terapia médica, pero la posibilidad de secuelas permanentes (especialmente si es bilateral) ha restringido su uso. Schuurman et al [32] publicaron un estudio aleatorizado en el que la estimulación talámica resultaba más eficaz y con menores efectos secundarios. Estudios de seguimiento a largo plazo [33] siguen mostrando su eficacia, sin signos de progresión de la enfermedad, y como principal efecto secundario el trastorno del lenguaje y de la marcha.

TEMBLOR EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON La correlación entre el temblor esencial y la EP sigue siendo un tema a debate. En estudios en los que se ha realizado un seguimiento a miembros de diversas generaciones con temblor esencial, con un claro patrón autosómico dominante, en los que existían casos de EP, no se ha encontrado una correlación con mutaciones en parkina ni alfasinucleína [34]. Rajput et al [35] publicaron una revisión de la correlación entre ambas entidades; los autores concluían que se trata de situaciones distintas tanto desde el punto de vista clínico como patológico y químico. Sin embargo, este estudio fue criticado por haber excluido a pacientes que, después de que se les hubiese diagnosticado temblor esencial, con el paso del tiempo habían desarrollado EP. En sentido contrario, Rocca et al [36] hallaron, en un estudio de familiares de pacientes con EP, un riesgo significativamente mayor de tener temblor esencial cuanto más precoz fuera el inicio de la EP, especialmente en las formas tremóricas, frente a las de inicio rigidoacinético, y más acusado en los varones. El temblor de reposo es uno de los signos característicos de la EP. Sin embargo, cada vez son más las evidencias que indican que el fenotipo es variable, en una enfermedad cuya sintomatología se relaciona no sólo con el déficit dopaminérgico en la vía nigroestriada. En este sentido, se podrían establecer diferentes fenotipos según el predominio o no de la afectación motora característica, y dentro de ésta, si el temblor está presente o ausente y con qué peculiaridades. Además, el curso clínico de las formas tremóricas puede resultar diferente, con un perfil que puede inclinarse hacia una mejor evolución a largo plazo, pese a ser uno de los síntomas de peor respuesta al tratamiento. El estudio molecular de los casos que presentan un perfil familiar también permite establecer diferencias en función de un genotipo concreto, que en las formas de inicio antes de los 50 años con un perfil de herencia autosómico recesivo orienta a una mutación en parkina [37] y, en menor medida, en Pink-1 [38] y DJ-1 [39]. El temblor es el signo inicial y característico en los individuos portadores de estas mutaciones, y también predomina en los casos de herencia autosómica dominante relacionados con mutaciones en LRRK2/dardarina [40], junto con el resto de sintomatología característica de la clásica EP, de inicio a edades más avanzadas. El estudio necrópsico en estas formas de enfermedad ofrece peculiaridades, con una histología variable [37,41-43], en la que no siempre aparecen depósitos de α-sinucleína. El emergente estudio de la sintomatología premotora, como la disfunción autonómica o la anosmia, ofrece también resultados diferentes en estos casos con un componente genético, en los que predomina el temblor, y de esta forma hemos podido comprobar que los hallazgos de la gammagrafía cardíaca con MIBG, así como los resultados de los test olfatorios (B-SIT), muestran mejor preservadas estas funciones hasta estadios más avanzados de la enfermedad (resultados pendientes de publicación).

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TREMOR: UPDATE AND CONTROVERSY Summary. Introduction. Tremor is the most common movement disorder. The differential diagnosis on its origin is sometimes difficult and the number of conditions that include this symptom as part of their clinical spectrum continues to increase. Aims. To provide an update on aspects that may help in the process of diagnosis, to review the main lines of therapy and to reflect on tremor within the context of Parkinson’s disease. Development. Complementary techniques in the study of Parkinson’s disease, such as DaT-SCAN or the study of the cardiac sympathetic pathway by means of cardiac scintigraphy with meta-iodobenzylguanidine (MIBG), have helped in the aetiological diagnosis of this symptom; nevertheless, the patient’s clinical history continues to be the main source of information for an accurate diagnosis. Pharmacologically, the therapeutic approach has varied very little and the outcomes of surgical procedures are still described as an alternative in medication-resistant cases. In Parkinson’s disease, tremor at rest is a characteristic clinical sign that comprises a series of peculiarities, and the interrelation between essential tremor and this disease is always a controversial issue. The appearance of cases that have been diagnosed as Parkinson’s disease, but in which the nigrostriatal pathway remains intact, opens up the spectrum even wider. Conclusions. In this paper we review the data available today that help in the differential diagnosis of tremor; the particularities concerning Parkinson’s disease from the diagnostic, therapeutic and genotypic point of view are also discussed. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S37-41] Key words. Dardarin. DaT-SCAN. MIBG. Parkinson’s disease. SWEDD. Tremor.

REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S37-S41

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