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1130-0108/2009/101/3/157-162 REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS Copyright © 2009 ARÁN EDICIONES, S. L.

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Can we predict the response to cyclosporine?

Ulcerative colitis (UC) is a chronic disease characterized by activity and remission episodes. Medical treatment is adjusted according to flare severity and disease extent. Approximately 15% of patients have severe flares, defined as more than 6-10 bloody stools/day with fever, tachycardia, malaise, and/or increased C-reactive protein (CRP) levels (1-3). This condition requires hospitalization and, once other colitis causes –most particularly those infectious in origin– are ruled out, intravenous corticoids, with a variable response rate of around 60%. Patients not responding within 3-5 days to this regimen with steroids in adequate doses are eligible for rescue therapy with some of the following options: intravenous cyclosporine (CyA), infliximab, or surgery (proctocolectomy) (2,3). Choosing between these three options represents a medico-surgical decision based on clinical signs, radiographic and endoscopic findings, and biological parameters such as CRP and albumin. However, shorter time intervals when selecting therapy strategies for patients with severe ulcerative colitis flare-ups represent a significant clinical aspect. Several studies have identified a number of factors predictive for failed response to corticoids in patients with severe ulcerative colitis flares (more than 8 stools/day, persistent fecal blood, fever above 38 ºC, albumin below 30 g/l, severe endoscopic lesions, CRP levels persisting above 45 mg/l, and heart rate faster than 100 bpm), whose persistence on day 3 after therapy onset with steroids at full dosage very likely suggests refractoriness, and highlights a need for salvage therapy (4-7). CyA modulates calcineurin phosphatase activity, which results in the nuclear suppression of transcription factors for various genes coding for proteins involved in inflammation, not only proinflammatory interleukins such as IL-2 but also other molecules including tumor necrosis factor alpha (TNFα) and gamma-interferon (8). However, its highly variable bioavailability among individuals, which depends on cytochrome P450 genetic polymorphisms, influences effectiveness to some extent, and requires that plasma levels be monitored (9). The best established indication of CyA for inflammatory bowel disease (IBD) is severe, corticoid-refractory flare-ups of ulcerative colitis (10,11). Intravenous CyA has proven an effective salvage therapy for patients with severe UC flares. In the initial study by Litchiger 9 of 11 patients receiving CyA 4 mg/kg i.v. avoided colectomy versus none of 9 patients receiving placebo (12). Data from a second controlled trial confirmed that CyA (2 mg/kg i.v.) monotherapy is effective for remission induction in patients with severe UC flares, but not all patients were refractory to intravenous steroids (13). An overall analysis of results from both controlled and non-controlled studies assessing the effectiveness of CyA in these patients found a weighted mean of 76-85% responses with avoidance of colectomy in the short term (14); however, after five years of follow-up only 50% of initial responders to this drug remained free from colectomy, and azathioprine-naïve patients were those who responded best (bridging strategy) (15,16).

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Intravenous administration of CyA requires careful monitoring since toxicity, and possibly effectiveness depend on plasma levels, which should be measured every two days. Given that 4 and 2 mg/kg dosages have been demonstrated to be similarly effective, the latter is initially recommended, with subsequent titration based on measured plasma levels (17). Median time to a response to intravenous CyA is 4-5 days, and two therapy options are considered for responders – change to oral CyA combined with azathioprine or to azathioprine alone with no oral CyA bridge (18). Non-responders are eligible for colectomy. In this group of non-responders to CyA, salvage therapy with infliximab should only be performed in centers highly experienced with this strategy and the management of these patients (19). However, because of its side-effect profile CyA is considered a second-line therapy. In addition to renal and neural toxicity, opportunistic infections, some of them serious and life-threatening, have been described, and thus prophylaxis with trimethoprim-sulfamethoxazole is advisable for therapy regimens equal to or longer than 7 days, and using triple immunosuppression. Following the above analysis, it is seemingly consistent to evaluate potential response-predicting factors that may help us select candidates most suited to this therapy. Recognition of factors predictive of response to CyA would be important, much in the same way as the aforementioned factors predictive for response to steroids during severe UC flares, which allow an early selection of those refractory patients who are eligible for second-line treatment (CyA, infliximab, surgery). In this respect, the study by Huamán-Rios et al. analyzed 41 flare-ups of corticoid-refractory UC in 35 patients in order to establish which early clinical and biological factors may discriminate non-responders to CyA (20). The authors concluded that older age (> 40 years), thrombocytosis, and prior cyclosporine use predict poor response to intravenous CyA during severe flare-ups of corticoid-refractory UC. Despite limitations brought about by the study’s retrospective nature and lack of systematic colonoscopy for all patients involved, the availability of data that may help select patients at risk is in itself most significant. Studies with this same goal, one of them performed by Aceituno (21) in our country with two patient cohorts from two different centers, identify factors that tend to remain consistent, including CRP, hypoalbuminemia, and endoscopic lesions, parameters that behave as predictors for colectomy in patients receiving CyA (22,23). Infliximab has proven effective in the treatment of severe, steroid-refractory flares, as demonstrated in a short Scandinavian series, where it significantly reduced the risk for colectomy at three months versus the placebo group, with around 50-60% stabilizations after three years, these numbers being similar to those observed with CyA (24,25). Neither salvage therapy option is well established as first-choice, but the subgroup of azathioprine-experienced patients is considered the one that would initially benefit from infliximab rescue (14). However, we should now wait for the results from a European study promoted by the French group GETAID, to which GETECCU contributes, comparing both therapy options, CyA versus infliximab, to analyze findings for effectiveness, which will undoubtedly help select the best treatment available. In the meantime it is important that the timing of therapy for severe UC flares be adjusted, both to establish corticoid-refractoriness (3 days on intensive therapy, CRP, and presumably the Ho index) and to define factors predictive of poor response to CyA (Ho index, CRP > 45 mg/dl, age > 40 years, tachycardia), which will somehow help us consider other therapeutic alternatives.

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Unit of Digestive Diseases. Hospital de Sagunto. Valencia, Spain

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References 1.

2.

3. 4.

5.

6. 7.

8.

9.

10.

11. 12.

13.

14.

15.

16. 17. 18. 19. 20.

21. 22.

23.

24.

25.

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Truelove SC, Willoughby CP, Lee EG, Kettlewell MG. Further experience in the treatment of severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1978; 2: 1086-8. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C, Nolan DJ, Mortensen NM, Kettlewell MG, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996; 38: 905-10. Edwards FC, Truelove SC. The course and prognosis of ulcerative colitis. Gut 1963; 4: 299-315. Bernal I, Mañosa M, Domenech E, García-Planella, Navarro M, Cabré E, et al. Predictors of clinical response to systemic steroids in active ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2006; 51: 1434-8. Carbonnel F, Gargouri D, Lémann M, Beaugerie L, Cattan S, Cosnes J, et al. Predictive factors of outcome of intensive intravenous treatment for attacks of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 273-8. Ho GT, Mowat C, Goddard CJ, Fennell JM, Shah NB, Prescott RJ, et al. Predictinig the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1079-87. Ando T, Nishio Y, Watanabe O, Maeda O, Ishiguro K, Ishikawa D, et al. Value of colonoscopy for prediction of prognosis in patients with ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2008; 14: 2133-8. Hutchinson IV, Bagnall W, Bryce P, Pufong B, Geraghty P, Brogan I. Differences in the mode of action of cyclosporine and FK506. Transplant Proc 1998; 30: 959-60. Hinojosa J. Farmacología de la enfermedad inflamatoria intestinal. En: Gassull MA, Gomollón F, Hinojosa J, Obrador A, editores. Enfermedad Inflamatoria Intestinal. 3ª ed. Madrid: Arán Ediciones S.L. 2007; p. 209-34. García-López S, Gisbert JP, Gomollón F. Cyclosporine A in the treatment of severe attack of ulcerative colitis: A systematic review. Gastroenterol Hepatol 2005; 28: 607-14. Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, Soares-Weiser K. Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitis. The Cochrane database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.:CD004277. pub2. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-5. D'Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, Van Acker F, Mortelmans L, et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001; 120: 1323-9. an Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Treatment of severe steroid refractory ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2008; 14(36): 5508-11. Arts J, D'Haens G, Zeegers M, Van Assche G, Hiele M, D'Hoore A, et al. Long- term outcome of treatment with intravenous cyclosporin in patients with severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 73-8A. Moskovitz DN, Van Assche G, Maenhout B, Arts J, Ferrante M, Vermeire S, et al. Incidence of colectomy during long-term follow-up after cyclosporine-induced remission of severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 760-5. Van Assche G, D'Haens G, Noman M, Vermeire S, Hiele M, Asnong K, et al. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 125: 1025-31. Doménech E, García-Planella E, Bernal I, Rosinach M, Cabré E, Fluviá L, et al. Azathioprine without oral ciclosporina in the long term maintenance of remission induced by intravenous ciclosporine in severe, steroidrefractory ulcerative colitis . Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 2061-5. Maser E, Deconda D, Lichtiger S, Present D, Kornbluth A. Cyclosporine (CsA) and infliximab (Infl) as acute salvage therapies for each other in severe steroid refractory ulcerative colitis (UC). Gastroenterology 2007; 132: A180. Huamán Ríos JW, Casellas Jordá F, Malagelada Benaprés JR. Predictive factors of poor response to intravenous cyclosporine in steroid-refractory ulcerative colitis. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101(3): 163-71. Aceituno M, García-Planella E, Heredia C, Zabana Y, Feu F, Domènech E, et al. Steroid-refractory ulcerative colitis: predictive factors of response to cyclosporine and validation in an independent cohort. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 347-52. Cacheux W, Seksik P, Lemmann M, Marteau P, Nion-Larmurier I, Afchain P, et al. Predictive factors of response to cyclosporine in steroid-refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2008; 103: 637-42. Rowe FA, Walker JH, Karp LC, Vasiliauskas EA, Plevy SE, Targan SR. Factors predictive of response to cyclosporine treatment for severe, steroid-resistant ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2000-8. Actis G, Fadda M, David E, Sapino A. Colectomy rate in steroid-refractory colitis initially responsive to cyclosporine: a long-term retrospective cohort study. BMC Gastroenterology 2007; 7: 1-6. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, Blomquist L, Karlén P, Grännö C, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805-11.

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¿Podemos predecir la respuesta a ciclosporina?

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La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad crónica caracterizada por episodios de actividad y remisión. El tratamiento médico se adapta dependiendo de la gravedad del brote y de la extensión de la enfermedad. Alrededor del 15% de los pacientes presentan un brote grave definido por más de 6-10 deposiciones/día, con sangre, fiebre, taquicardia, afectación del estado general y/o aumento de los niveles de proteína C reactiva (PCR) (1-3). Esta situación requiere ingreso hospitalario y tras descartarse otras causas de colitis, especialmente de naturaleza infecciosa, se inicia tratamiento con corticoides intravenosos con una tasa de respuesta variable estimada alrededor del 60%. Los pacientes que entre 3 y 5 días de tratamiento esteroideo a dosis adecuadas no responden a esta pauta son subsidiarios de tratamiento de rescate con alguna de las siguientes opciones: ciclosporina (CyA) intravenosa, infliximab o cirugía (proctocolectomía) (2,3). La elección entre estas tres opciones es una decisión médico-quirúrgica basada en signos clínicos, hallazgos radiológicos y endoscópicos y parámetros biológicos (PCR, albúmina). Sin embargo, un aspecto importante para la práctica clínica es acortar los intervalos de tiempo a la hora de poder elegir las diferentes estrategias terapéuticas en pacientes con brote grave de colitis ulcerosa. Diferentes estudios han identificado una serie de factores predictivos de no respuesta al tratamiento con corticoides en pacientes con brote grave de colitis ulcerosa (más de 8 deposiciones/día, persistencia de sangre en las heces, fiebre superior a 38º, albúmina inferior a 30 g/l, lesiones endoscópicas graves, persistencia de valores de la PCR por encima de 45 mg/l y frecuencia cardiaca superior a 100 l/min) de manera que su persistencia en el tercer día tras inicio de la terapia con dosis plenas de esteroides avalan una elevada probabilidad de corticorrefractariedad y marcan la necesidad de iniciar una terapia de rescate (4-7). La CyA modula la actividad fosfatasa de la calcineurina, lo que provoca la supresión nuclear de los factores de transcripción de diversos genes que codifican proteínas implicadas en el proceso inflamatorio, no sólo interleuquinas proinflamatorias como la IL-2, sino también otras moléculas como el factor de necrosis tumoral (TNFα) o interferón gamma (8). Sin embargo, un aspecto que influye en alguna medida en su eficacia es la gran variabilidad individual en su biodisponibilidad dependiente de los polimorfismos genéticos del citocromo P-450, lo que obliga a monitorizar sus niveles plasmáticos (9). La indicación mejor establecida para el empleo de la CyA en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es el brote grave y corticorrefractario de colitis ulcerosa (10,11). La CyA intravenosa ha demostrado ser un tratamiento de rescate eficaz en pacientes con brote grave de CU. En el estudio inicial de Litchiger 9 de los 11 pacientes tratados con 4 mg/kg i.v. de CyA evitaron la colectomía frente ninguno de los 9 pacientes de la rama de placebo (12). Los datos de un segundo ensayo controlado confirman que CyA (2 mg/kg i.v.) en monoterapia es eficaz en inducir la remisión en pacientes con brote grave de CU, aunque no todos Los pacientes eran refractarios a esteroides i.v. (13). El análisis global de los resultados de los estudios controlados y no controlados en los que se evalúa la eficacia de la CyA en estos pacientes estima una media ponderada entre el 76-85% de respuesREV ESP ENFERM DIG 2009; 101 (3): 157-162

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tas obviando la colectomía a corto plazo (14); sin embargo, a los cinco años de seguimiento solamente el 50% de los inicialmente respondedores a este fármaco se mantienen libre de colectomía, siendo el subgrupo de pacientes previamente “naïve” a azatioprina los que mejor responden (estrategia puente) (15,16). La administración intravenosa de la CyA requiere una monitorización cuidadosa ya que su toxicidad, y posiblemente su eficacia, depende de los valores plasmáticos siendo aconsejable su monitorización cada dos días. Demostrada la similitud de eficacia entre las dosis de 4 y 2 mg/kg, se aconseja empezar por esta última ajustándola a los niveles plasmáticos obtenidos (17). La mediana de respuesta a la CyA intravenosa es de 4-5 días planteándose en los pacientes respondedores dos alternativas de tratamiento, el cambio a CyA oral asociado a azatioprina o el inicio de azatioprina sin puente con CyA oral (18). Los pacientes no respondedores son subsidiarios de colectomía. El planteamiento de rescate con infliximab en este grupo de pacientes no respondedores a CyA sólo debe de realizarse en centros con amplia experiencia en estos tratamientos y en el manejo de estos pacientes (19). Sin embargo, debido a su perfil de efectos secundarios la CyA se considera como un tratamiento de segunda línea. Además de la nefro- y neurotoxicidad, se han descrito infecciones oportunistas, algunas graves y asociadas a mortalidad, por lo que se ha recomendado la profilaxis con trimetropin-sulfometoxazol si el tratamiento se prolonga 7 o más días, y con la pauta de la triple inmunosupresión. Analizados de forma conjunta todos estos puntos parece coherente el evaluar posibles factores de respuesta que nos puedan ayudar a seleccionar los candidatos más adecuados a este tratamiento. De la misma forma que como señalábamos antes disponemos de factores predictivos de respuesta a tratamiento esteroideo en los brotes graves de CU que nos permiten seleccionar precozmente los pacientes refractarios en los que hay que optar por un tratamiento de segunda línea (CyA, infliximab, cirugía) sería importante el conocer la existencia de factores predictivos de respuesta a CyA. En este sentido el trabajo de Huamán Rios y cols. analiza 41 brotes de CU corticorrefractaria en 35 pacientes con la finalidad de determinar de forma precoz qué factores clínicos o biológicos permitirían discriminar a los no respondedores a la CyA (20). Los autores concluyen que la mayor edad (> 40 años), la trombocitosis y el uso previo de ciclosporina predisponen a una mala respuesta a la CyA endovenosa en los brotes graves de CU corticorrefractaria. A pesar de las limitaciones que marcan la naturaleza retrospectiva del estudio y el no disponer de colonoscopia sistemáticamente realizada en todos los pacientes la disponibilidad de datos que ayuden a seleccionar los pacientes de riesgo es de por sí ya importante. Estudios realizados con la misma finalidad, uno de ellos el de Aceituno (21) realizado en nuestro país con dos cohortes de pacientes de dos centros distintos, identifican factores que tienden a repetirse como los valores de la PCR, la hipoalbuminemia y las lesiones endoscópicas, parámetros que se comportan como predictivos de colectomía en los pacientes bajo tratamiento con CyA (22,23). El infliximab ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los brotes graves refractarios a esteroides como ha demostrado una serie corta escandinava reduciendo el riesgo de colectomía de forma significativa a los tres meses respecto al grupo placebo y estabilizándose alrededor del 5060% a los tres años, cifras similares a las observadas con la CyA (24,25). La elección entre una u otra opción de tratamiento de rescate no está bien establecida aunque se ha sugerido que el subgrupo de pacientes con tratamiento previo con azatioprina sería el que inicialmente se beneficiaría del rescate con infliximab (14). Sin embargo, en estos momento debemos de esperar al resultado del estudio europeo promovido por el grupo francés (GETAID), en el que participa GETECCU, compa-

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rando ambas opciones de tratamiento, CyA versus infliximab, para poder analizar los resultados en términos de eficacia lo que indudablemente ayudará a la hora de seleccionar la mejor alternativa de tratamiento. Mientras tanto es importante ajustar los tiempos en el tratamiento del brote grave de CU, tanto para establecer la corticorrefractariedad (3 días de terapia intensiva, PCR y presumiblemente el índice de Ho) como para definir los factores predictivos de mala respuesta a CyA (índice de Ho, PCR > 45 mg/dl, edad > 40 años, taquicardia) que de alguna forma nos ayudarán a la hora de plantear otras alternativas terapéuticas.

J. Hinojosa del Val y N. Maroto Arce

Unidad de Digestivo. Hospital de Sagunto. Valencia

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