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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD)

Was gibt es Neues? Diagnose/Zusatzuntersuchungen: I Die Minimalkriterien zur Diagnose RLS wurden in einer Konsensus-Konferenz des National Institute of Health revidiert und als „essentielle Kriterien“ publiziert (Allen et al. 2003). I Unter den Zusatzkriterien wurde erstmals ein positives Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie als diagnostisch bestätigendes Kriterium eingefügt. I L-Dopa-Test: Ansprechen auf L-Dopa (100 mg abends oder nach Einsetzen der Symptome am Tag) erhärtet die Diagnose, ein negatives Response schließt ein RLS jedoch nicht aus. Genetik: Inzwischen sind mindestens 3 unabhängige chromosomale Loci bekannt, die auf eine erhöhte Suszeptibilität bei RLS hinweisen. Die Genloci befinden sich auf Chromosom 12 (kanadische AG, Montreal), Chromosom 14 (italienische AG, Mailand), Chromosom 9 (US-amerikanische AG, Houston und deutsche AG, München). Ein Gen konnte noch nicht identifiziert werden. Therapie: I Die dopaminerge Therapie ist die Behandlung erster Wahl bei RLS. Abhängig von der Schwere der Symptomatik, der zeitlichen Verteilung der Beschwerden und bereits bestehender Nebenwirkungen (z. B. Augmentation) bei Vorbehandlungen ist zwischen einer Therapie mit L-DOPA und Dopamin-Agonisten (DA) abzuwägen. I Zahlreiche neue Therapiestudien zur Behandlung des RLS mit Dopamin-Agonisten zeigen eine signifikante Wirkung von DA im Vergleich zu Placebo auf subjektive RLS-Symptome (erhoben mit der validierten Schweregradskala der International RLS Study Group = IRLS; siehe Tabelle 1) wie auch auf motorische Symptome (PLMS) im Schlaflabor. Die umfangreichsten Studiendaten liegen derzeit zu Ropinirol, Pergolid und Cabergolin vor. Die europäische Zulassung von Ropinirol zur Indikation RLS ist eingereicht und liegt in Frankreich bereits vor, sie wird in Deutschland für 2006 erwartet. I Vergleichende Studien zur Wirksamkeit von L-DOPA und Dopamin-Agonisten sind in Vorbereitung.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick I Die Diagnose „Restless Legs Syndrom“ ist eine klinische und wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Die vier essentiellen Kriterien beinhalten einen Bewegungsdrang der Beine, assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität oder Schmerzen, der ausschließlich in Ruhe und Entspannung auftritt und durch Bewegung gebessert wird oder sistiert. Eine zirkadiane Rhythmik mit Überwiegen aller Symptome am Abend und in der Nacht ist Teil der Erkrankung. I Neben idiopathischen Formen mit häufigen familiären Formen sind unter den symptomatischen Restless Legs Syndromen besonders Störungen des Eisenspeichers (niedriges Ferritin!) oder ein RLS bei Urämie sowie RLS während der Schwangerschaft zu beachten. I Polysomnographische Untersuchungen mit Nachweis der bei 80% der Patienten auftretenden Periodic Limb Movements (PLMS) im Schlaf und einem gestörten Schlafprofil unterstützen die Diagnose. I So genannte „Mimics“ von RLS können differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten, und RLS sollte zu Polyneuropathien, nächtlichen Muskelkrämpfen und psychischen Erkrankungen abgegrenzt werden (Lesage u. Hening 2004). I Therapie erster Wahl ist die Behandlung mit L-Dopa (A) und Dopamin-Agonisten. Restex ist bisher in Deutschland das einzig zugelassene Präparat. Kontrollierte Studien haben die Wirksamkeit von Ropinirol (A) an einer ausreichend großen Patientenpopulation weltweit gezeigt, andere Dopamin-Agonisten wie Pergolid (A), Pramipexol (B), Cabergolin (A) und Rotigotin (B) konnten ebenfalls Wirksamkeit und Verträglichkeit bei RLS nachweisen. Für Rotigotin und Pramipexol sind kontrollierte Studien mit ausreichend großen Patientenpopulationen bisher nur als Abstracts verfügbar. (Stand Februar 2005) I Augmentation ist die wichtigste zu beachtende Nebenwirkung dopaminerger Therapie bei RLS und tritt vor allem unter L-Dopa-Therapie auf. Augmentation führt zu einer Zunahme der RLS-Symptome tagsüber bei Einnahme von L-Dopa oder Dopamin-Agonisten abends und ist eine ernst zu nehmende Nebenwirkung, die meist zum Absetzen des Medikaments führt.

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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD)

Definition und Symptomatik Das Restless Legs Syndrom (RLS) zählt mit einer altersabhängigen Prävalenz von 5–10% der Bevölkerung zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Es ist charakterisiert durch einen erheblichen Bewegungsdrang, der gewöhnlich begleitet ist oder verursacht wird durch unangenehme, oft quälende Dys- oder Parästhesien der Beine, seltener auch der Arme, die ausschließlich in Ruhesituationen auftreten, ganz besonders ausgeprägt in den Abendund Nachtstunden. Die Beschwerden können einseitig, beidseitig oder alternierend auftreten und sind typischerweise durch Bewegung oder Aktivität zu lindern bzw. zu beseitigen, zumindest solange die Bewegung anhält. Die Ausprägung der Symptomatik folgt einer zirkadianen Rhythmik, die sich umgekehrt proportional zur Körpertemperaturkurve verhält und somit eine Zunahme der Beschwerden am Abend bis kurz nach Mitternacht bedingt. Dies führt bei über 90% der Betroffenen zu erheblichen Ein- und Durchschlafstörungen mit resultierender Tagesmüdigkeit und Erschöpfung, die nicht selten der Grund für die erste Konsultation eines Arztes sind. Das Schlafprofil eines RLS-Patienten zeigt eine verlängerte Einschlaflatenz, häufigere Wachphasen und Arousals, eine Verringerung der Tiefschlaf- und REM-Phasen sowie der Schlafeffizienz im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Außerdem lassen sich bei ca. 80–90% der RLSPatienten polysomnographisch oder aktimetrisch sog. periodische Beinbewegungen (PLM = periodic leg movements) im Schlaf (PLMS) und im Wachzustand (PLMW) nachweisen. PLM sind definiert als mindestens 4 aufeinander folgende Bewegungen von 0,5–5 sec Dauer in Intervallen von 5–90 sec, sie können uni- oder bilateral, simultan oder alternierend auftreten und sind häufig mit einer Dorsalflexion des Sprunggelenks bzw. der Großzehe verbunden. Verbindliche Diagnosekriterien wurden von der International Restless Legs Syndrome Study Group aufgestellt (revidiert, Allen et al. 2003).

Obligate Diagnosekriterien eines Restless Legs Syndroms Essentielle Kriterien 1. Bewegungsdrang der Beine, gewöhnlich begleitet von oder verursacht durch unbehagliche und unangenehme Empfindungen in den Beinen. (Manchmal besteht der Bewegungsdrang ohne die unangenehmen Empfindungen, und manchmal sind zusätzlich zu den Beinen auch die Arme oder andere Körperregionen betroffen.) 2. Der Bewegungsdrang bzw. die unangenehmen Empfindungen beginnen oder verschlechtern sich während Ruhezeiten oder bei Inaktivität wie Sitzen oder Liegen. 3. Der Bewegungsdrang bzw. die unangenehmen Empfindungen werden durch Bewegung wie Laufen oder

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Dehnen teilweise oder vollständig gebessert. Die Besserung hält zumindest so lange an, wie diese Aktivität ausgeführt wird. 4. Der Drang, sich zu bewegen, bzw. die unangenehmen Empfindungen sind abends oder nachts schlimmer als während des Tages oder treten ausschließlich am Abend oder in der Nacht auf. (Wenn die Symptome sehr stark sind, kann es sein, dass die Verschlechterung in der Nacht nicht mehr bemerkbar ist, aber sie muss früher einmal bestanden haben.)

Supportive Kriterien für die Diagnose eines Restless Legs Syndroms Familienanamnese Die Prävalenz des idiopathischen RLS ist unter Angehörigen ersten Grades von RLS-Patienten drei- bis fünfmal so hoch wie bei Personen ohne RLS. Oder: Mehr als 50 % der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familiengeschichte.

Ansprechen auf dopaminerge Therapie Nahezu alle RLS-Patienten zeigen einen zumindest initial positiven therapeutischen Effekt nach Gabe von L-Dopa oder niedrigen Dosen von Dopamin-Agonisten. Der initiale Effekt bleibt jedoch nicht immer konstant.

Periodische Beinbewegungen (im Wachzustand oder im Schlaf) Periodische Beinbewegungen im Schlaf (Periodic Leg Movements in Sleep = PLMS > 5/h) treten bei mindestens 85% der erwachsenen RLS-Patienten auf. PLMS können jedoch auch im Rahmen anderer Erkrankungen oder in höherem Lebensalter vorkommen. Bei Kindern sind PLMS nicht so häufig wie bei Erwachsenen.

Assoziierte Charakteristika des RLS Klinischer Verlauf Der Verlauf der Erkrankung kann erheblich variieren. Bei Auftreten der Symptome vor dem 50. Lebensjahr ist der Verlauf in der Regel schleichend. Treten die Symptome erstmalig nach dem 50. Lebensjahr auf, zeigt der Verlauf häufig eine schnellere Progredienz. Bei manchen Patienten, insbesondere mit mildem Schweregrad, kann das RLS intermittierend auftreten oder für mehrere Jahre spontan remittieren. Sekundäre Formen des RLS können unter spezifischer Therapie (z. B. Eisensubstitution, Nierentransplantation) oder auch spontan (Schwangerschaft) abklingen.

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Schlafstörungen Ein- und Durchschlafstörungen bedürfen als wichtiges Begleitsymptom des RLS spezieller Aufmerksamkeit in der Behandlung. Meistens sind sie der Grund, dass Patienten ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Körperliche Untersuchung Die körperliche, vor allem neurologische Untersuchung ist meistens unauffällig und trägt zur Diagnosestellung nicht bei, mit Ausnahme der Erkennung sekundärer Formen des RLS. Die Untersuchung des Eisenspeichers (Ferritin = Eisenspeicherprotein) ist dringend zu empfehlen, da ein Eisenmangel als möglicher Auslöser eines RLS leicht zu behandeln ist. Periphere Neuropathien oder Radikulopathien, die möglicherweise mit einem RLS in einer derzeit nicht bekannten Weise assoziiert sein können, sollten eruiert werden, da diese einer spezifischen Behandlung bedürfen. Beim idiopathischen RLS kann keine auslösende Grunderkrankung diagnostiziert werden, die Häufigkeit einer genetischen Prädisposition wird bei dieser Form mit 40–80 % vermutet, der Vererbungsgang wird als autosomal-dominant angegeben. Ein RLS kann bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten, wobei die RLS-Symptomatik in dieser Alters-

Tabelle 1

gruppe möglicherweise in vielen Fällen häufig als „Hyperaktivitätssyndrom“ oder „Wachstumsschmerzen“ verkannt wird. Zu den häufigsten symptomatischen Formen gehören das RLS bei Urämie, bei Eisenmangelanämie und bei niedrigen Ferritinwerten ohne Eisenmangelanämie, in der Schwangerschaft und bei diversen neurologischen Erkrankungen (Polyneuropathien, Myelopathien, Morbus Parkinson). Ein pharmakogen induziertes RLS wurde überwiegend bei dopaminantagonistisch wirkenden Substanzen wie den klassischen Neuroleptika, aber auch Metoclopramid, den tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und gelegentlich auch bei sog. „atypischen“ Neuroleptika wie Olanzapin beobachtet. Das RLS verläuft in der Regel chronisch-progredient, kann jedoch (besonders zu Beginn der Erkrankung) von wochen- bis monatelangen weitgehend symptomfreien Intervallen unterbrochen sein. Der durchschnittliche Beginn der Beschwerden wird bei Patienten mit familiärem RLS häufig vor dem 30. Lebensjahr angegeben, die Progredienz der Symptomatik führt meist zu einer Therapiebedürftigkeit zwischen dem 50.-60. Lebensjahr. Die Schwere der Ausprägung des RLS kann anhand einer von der Internationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS; Walters et al. IRLSSG 2003) quantifiziert werden (IRLS-Gesamtscore: 0 = kein RLS, 1–10 = gering, 11–20 = mäßig, 21–30 = stark, 31–40 = sehr stark, siehe Tabelle 1).

IRLS

Beurteilungsbogen zum Restless Legs Syndrom International RLS Severity Scale (IRLS) (Untersucher-Version) Bitte lassen Sie den Patienten/die Patientin in den folgenden zehn Fragen den Schweregrad seiner/ihrer Beschwerden einschätzen. Die Beurteilung sollte der Patient/die Patientin vornehmen und nicht der Untersucher, aber der Untersucher sollte für Erklärungen zur Verfügung stehen, falls dem Patienten/der Patientin etwas unklar ist. Der Untersucher kreuzt die Antworten des Patienten/der Patientin auf dem Fragebogen an. In der letzten Woche… (1) Wie stark würden Sie die RLS-Beschwerden in Ihren Beinen oder Armen einschätzen? n n n n n

sehr ziemlich mäßig leicht nicht vorhanden

(2) Wie stark würden Sie Ihren Drang einschätzen, sich wegen Ihrer RLS-Beschwerden bewegen zu müssen? n n n n n

sehr ziemlich mäßig leicht nicht vorhanden

(3) Wie sehr wurden die RLS-Beschwerden in Ihren Beinen oder Armen durch Bewegung gelindert? n überhaupt nicht n ein wenig n mäßig n vollständig oder fast vollständig Es mussten keine RLS-Beschwerden gelindert werden.

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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) Tabelle 1

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IRLS (Fortsetzung)

In der letzten Woche… (4) Wie sehr wurde Ihr Schlaf durch Ihre RLS-Beschwerden gestört? n n n n n

sehr ziemlich mäßig leicht überhaupt nicht

(5) Wie müde oder schläfrig waren Sie tagsüber wegen Ihrer RLS-Beschwerden? n n n n n

sehr ziemlich mäßig ein wenig überhaupt nicht

(6) Wie stark waren Ihre RLS-Beschwerden insgesamt? n n n n n

sehr ziemlich mäßig leicht nicht vorhanden

(7) Wie oft sind Ihre RLS-Beschwerden aufgetreten? n n n n n

sehr oft (das heißt an 6–7 Tagen in der Woche) oft (das heißt an 4–5 Tagen in der Woche) manchmal (das heit an 2–3 Tagen in der Woche) selten (das heißt an 1 Tag in der Woche) überhaupt nicht

In der letzten Woche… (8) Wenn Sie RLS-Beschwerden hatten, wie stark waren diese durchschnittlich? n n n n n

sehr (das heißt an 8 Stunden oder mehr an einem 24-Stunden-Tag) ziemlich (das heißt an 3–8 Stunden an einem 24-Stunden-Tag) mäßig (das heißt an 1–3 Stunden an einem 24-Stunden-Tag) leicht (das heißt an weniger als 1 Stunde an einem 24-Stunden-Tag) nicht vorhanden

(9) Wie sehr haben sich Ihre RLS-Beschwerden auf Ihre Fähigkeit ausgewirkt, Ihren Alltagstätigkeiten nachzugehen, z. B. ein zufriedenstellendes Familien-, Privat-, Schul- oder Arbeitsleben zu führen? n n n n n

sehr ziemlich mäßig leicht überhaupt nicht

(10) Wie stark haben Ihre RLS-Beschwerden Ihre Stimmung beeinträchtigt, waren Sie z. B. wütend, niedergeschlagen, traurig, ängstlich oder gereizt? n n n n n

sehr ziemlich mäßig leicht überhaupt nicht

Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) Bei einer Schlafableitung (Polysomnographie) können periodische Bewegungen von Beinen und/oder Armen im Schlaf (PLMS) oder im Wachen (PLMW) auch ohne die typische RLS-Symptomatik (insbesondere Bewegungsdrang) beobachtet werden. Sie stellen ein zwar sehr häufig mit RLS-Symptomatik assoziiertes, insgesamt jedoch unspezifisches Phänomen dar.

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw. auf einen gemeinsamen ätiologischen Zusammenhang hindeuten, ist bislang noch ungeklärt. PLMS und gleichzeitig bestehende Schlafstörungen und/ oder Tagesmüdigkeit werden in der International Classification of Sleep Disorders 2005 „Periodic Limb Movement Disorder“ definiert. Während die Häufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca. 30% der über 50-Jährigen beobachtet werden kann, wird die diagnostische Bedeutung bzw.

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klinische Relevanz und ggf. vorhandene Therapiebedürftigkeit dieser Phänomene ausschließlich durch die klinischen Beschwerden bestimmt. Dabei können betroffene Patienten über unterschiedlich stark ausgeprägte Schlafstörungen bzw. eine erhöhte Tagesmüdigkeit klagen, zwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstörungen scheint allerdings keine direkte Korrelation zu bestehen. Es existieren keine Normwerte für PLM, PLMS oder PLMW für verschiedene Altersgruppen. Allgemein akzeptiert gilt ein PLMS-Index > 5 Stunden Schlafzeit als pathologisch und stellt neben den Schlafstörungen ein Kernsymptom der PLMD dar. Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologische Wertigkeit zugeschrieben, PLM in den Wachphasen gelten als pathologisch. PLM können sowohl (idiopathisch) ohne weitere Grunderkrankung als auch in Verbindung mit anderen spezifischen Schlafstörungen (Narkolepsie, obstruktives Schlafapnoe-Syndrom, REM-Schlaf-Verhaltensstörung) und diversen neurologischen Erkrankungen (ParkinsonSyndrom, MSA, ADHD, MS und andere Erkrankungen mit spinalen Läsionen) auftreten. Beim obstruktiven SchlafApnoe-Syndrom lassen sich apnoeassoziierte PLM von atemunabhängigen PLM unterschieden. Dementsprechend zeigen sich unterschiedliche Tendenzen der PLMAusprägung nach erfolgreicher nCPAP-Therapie: Bei einem Teil der behandelten Patienten sind die PLM deutlich rückläufig, bei anderen wieder kann die Häufigkeit von PLM unter der Therapie signifikant zunehmen bzw. überhaupt erst aufgedeckt werden, so dass von zusätzlich bestehenden PLM auszugehen ist. Obwohl die PLMD eine reine polysomnographische (Labor-) Diagnose darstellt, sollten PLM differenzialdiagnostisch von anderen nächtlichen Bewegungsstörungen abgegrenzt werden: I Einschlafmyoklonien, I fragmentarischer Myoklonus, I REM-Schlaf-Verhaltensstörung, I nächtliche paroxysmale Dystonie, I nächtliche epileptische Anfälle. Die Indikation zur Therapie des PLMD ergibt sich nach der differenzialdiagnostischen Abklärung im Schlaflabor aus der subjektiven Beeinträchtigung durch Schlafstörungen und ihre Konsequenzen für die Tagesbefindlichkeit. Kontrollierte Studien zur Wirkung einzelner Substanzen sind nicht publiziert, nach den vorliegenden Therapiestudien zum RLS wird auch für das PLMD eine dopaminerge Behandlung empfohlen.

Diagnostik Anamnese Die Diagnose des Restless Legs Syndroms (RLS) wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Die essentiellen Kriterien, die obligatorisch vorhanden sein müssen, wurden 1995 von der International Restless Legs Syndrome

Study Group aufgestellt und 2003 anhand der zunehmenden klinischen Erfahrung revidiert (The International Restless Legs Syndrome Study Group 1995, Allen et al. 2003). Ergänzende Untersuchungen (z. B. Ferritin-Wert) können ein sekundäres von einem primären/idiopathischen RLS abgrenzen. Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffällig. Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffällig. Patienten, die infolge der Restless-Legs-Beschwerden unter erheblichen Schlafstörungen leiden, berichten jedoch häufig über verminderte Leistungsfähigkeit, Erschöpfung und niedergedrückte Stimmung, gelegentlich auch über morgendliche Antriebsstörung, Freudlosigkeit und Grübelneigung, d. h. über Symptome, die für eine Depression typisch sind. Neuere Studien zeigen aber auch ein vermehrtes Auftreten von Depression und Angststörung bei Patienten mit idiopathischem RLS (Winkelmann et al. 2005). Die Lebensqualität von behandlungsbedürftigen und unbehandelten RLS-Patienten ist deutlich vermindert.

Zusatzuntersuchungen Elektromyographie und Elektroneurographie Die Elektromyographie und die Elektroneurographie sollten zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgeführt werden. Beim idiopathischen RLS finden sich fast immer altersentsprechende Nervenleitgeschwindigkeiten und elektromyographische Befunde.

Klinisches Labor Zum Ausschluss sekundärer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden: I Blutbild, Ferritin und Serumeisen (erniedrigt), I Nierenretentionswerte (erhöht), I TSH, ggf. Schilddrüsenhormone (erhöht oder erniedrigt), I Vitamin B12 und Folsäure bei klinischem Verdacht auf Vitaminmangel (erniedrigt). Als wichtigster Parameter zur Bestimmung eines sekundären RLS hat sich Ferritin gezeigt.

Polysomnographie Die Durchführung einer Polysomnographie kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus der Arbeitsgruppe „Motorik und Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin; Hornyak et al. 2001). Diese sind:

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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) 1. Patienten mit einem „atypischen“ RLS (z. B. keine Response auf dopaminerge Therapie) oder anhaltender Schlafstörung unter Therapie, 2. Patienten mit Tagesmüdigkeit als Leitsymptom und gering ausgeprägter RLS-Symptomatik, 3. junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder Opiaten, 4. Patienten mit RLS und zusätzlichen schlafbezogenen Atmungsstörungen, 5. Patienten, bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll. Die polysomnographische Untersuchung (PSG) kann die Ausprägung der Schlafstörung feststellen und weitere schlafbezogene Erkrankungen, die Tagesmüdigkeit verursachen können, ausschließen (vor allem ein Schlaf-Apnoe-Syndrom). Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation gibt es nicht, am häufigsten findet man ein fragmentiertes Schlafprofil mit häufigen Stadienwechseln, häufigen Wachphasen, vermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlängerter Schlaflatenz. Der Nachweis von PLMS trägt zur Unterstützung der Diagnose bei, insbesondere wenn ein Bezug zu Arousals ersichtlich wird. PLMS sind aber nicht obligat, da ca. 20% der RLS-Patienten PLMSWerte im Normbereich aufweisen (Montplaisir et al. 1997).

Aktigraphie und Immobilisationstests Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnographie kann eine Aktigraphie (Kazenwadel et al. 1995, Littner et al. 2003) durchgeführt werden. Nachteil dieses Verfahrens ist, dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zu Arousals nicht erfasst. Eine andere Alternative zu der Polysomnographie sind die Immobilisationstests (PLM-Messung im Wachen; Montplaisir et al. 1998).

L-Dopa-Test Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLS verwendet, insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw. der initiale Therapieeffekt nicht eindeutig eruierbar ist. Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht, danach das Ansprechen anhand von visuellen Schweregradskalen bestimmt. Durch den Test kann in der Mehrzahl der Patienten eine korrekte Diagnose gestellt werden. Systematische Untersuchungen werden derzeit noch durchgeführt. Eine negative Response (d. h. < 50% Besserung mit LDopa) schließt ein RLS jedoch nicht aus.

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Pathophysiologie Die Pathophysiologie des RLS ist bisher noch unbekannt, jedoch haben neurophysiologische, zirkadiane, pharmakologische und bildgebende Studien zum Verständnis der Erkrankung beigetragen. Aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen geht man von einer Beteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus. Es sind bisher bei RLS-Patienten keine strukturellen Veränderungen des zentralen Nervensystems beschrieben worden. In bildgebenden Untersuchungen mittels SPECT sowie PET-Technik fanden sich vereinzelt grenzwertig erniedrigte dopaminerge striatale Rezeptorbindungen, die auf eine Funktionsstörung im striatalen dopaminergen System hinweisen. Es könnte sich hierbei auch um sekundäre Phnomene handeln. In Untersuchungen mittels funktioneller Kernspintomographie zeigten sich Hinweise für eine Beteiligung von Hirnstamm- und Kleinhirnstrukturen beim Auftreten von motorischen RLS-Symptomen. Neurophysiologische Befunde sprechen für eine Disinhibition bzw. Sensibilisierung/Übererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des nozizeptiven Systems. Auch eine Beteiligung des peripheren Nervensystems wird diskutiert. Inwieweit diese Strukturen an dem primären Auslösemechanismus – falls es diesen überhaupt gibt – beteiligt sind oder jeweils einen unterschiedlichen Beitrag bei der Entstehung der sensorischen und motorischen Komponente der Erkrankung haben, ist noch unklar. Bei der Entstehung der sekundären oder symptomatischen Formen des RLS scheinen Eisenmangel mit erniedrigten Ferritin-Werten, hormonelle oder Stoffwechselstörungen, insbesondere die Niereninsuffizienz beteiligt zu sein. Das Auftreten in Assoziation mit peripheren Polyneuropathien weist darauf hin, dass eine veränderte periphere neurale Perzeption möglicherweise das Auftreten der motorischen und sensorischen Aktivität des RLS induziert. Bei über 40–80% der Patienten mit einem idiopathischen RLS liegt eine positive Familienanamnese vor. Man geht davon aus, dass die Erkrankung bei Familien mit einem frühen Erkrankungsalter autosomal dominant vererbt wird. Bisher sind drei Loci für das RLS auf Chromosom 12q, 9p und 14q kartiert worden, ein Gen ist bisher nicht bekannt.

Differenzialdiagnose Die häufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP). Erschwerend kann bei der Abgrenzung sein, dass einige Patienten sowohl eine PNPals auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen.

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Überwiegend sensible bzw. Schmerzsymptome und/oder Bewegungsstörung I I I I I I I I

Polyneuropathien, Radikulopathien Venöse Erkrankungen der Beine “Painful legs and moving toes”-Syndrom Chronische Schmerzsyndrome anderer Ätiologie Benigne Muskel-/Wadenkrämpfe Einschlafmyoklonien Akathisie Generalisierte innere Unruhe, z. B. im Rahmen einer psychischen Erkrankung I Myelopathien

Überwiegend Schlafstörung und/oder Tagesmüdigkeit I Schlaf-Apnoe-Syndrom I PLMD (Periodic Limb Movement Disorder) ohne subjektive RLS-Symptomatik

Therapie Die Indikation zur Therapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck, insbesondere dem Ausmaß des Bewegungsdrangs und der Schlafstörungen. Anamnestisch ist zuvor zu klären, ob Substanzen eingenommen werden, die ein RLS verstärken oder auslösen können, diese sind nach Möglichkeit abzusetzen. Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung des Grundleidens zu einer Beschwerdereduktion führen (z. B. orale Eisensubstitution bei Eisenmangel, Nierentransplantation bei urämischem RLS). Für alle Behandlungen gilt generell: Die Einstellung der Dosis ist für jeden Patienten individuell zu optimieren. LDopa in Kombination mit Benserazid in der Standard- und Retardform ist derzeit in Deutschland (und der Schweiz) als einzige Substanz für die Behandlung des RLS zugelassen (Restex und Restex retard). Dopamin-Agonisten stellen eine alternative, effektive und insgesamt gut verträgliche Behandlungsmöglichkeit dar, die klinischen Studien von Ropinirol bei RLS sind abgeschlossen, die Substanz wird derzeit als off-label-Therapie für RLS eingesetzt (Zulassung von Ropinirol für die Indikation RLS in Deutschland vermutlich 2006). Bei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika können Opioide versucht werden. Kontrollierte Erfahrungen liegen bisher nur mit Oxycodon vor. Alternativ können Carbamazepin oder Gabapentin (bis 1800 mg) verabreicht werden. Kurz- bis mittellang wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen können in Einzelfällen in Kombinationstherapie indiziert sein, wenn unter dopaminerger Therapie nachts eine eher aktivierende Wirkung bei gleichzeitiger Reduktion der RLS-Beschwerden auftritt. Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen

Wirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht. „Augmentation“ gilt als wichtige Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien (Allen u. Earley 1996). Sie wurde vor allem für L-Dopa, aber auch für DopaminAgonisten beschrieben. Augmentation bezeichnet einen frühen Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf, ein schnelleres Einsetzen der Beschwerden, wenn sich die Patienten in Ruhe befinden, und/oder ein Ausdehnen der Beschwerden auf andere Körperbereiche unter stabiler Therapie. Eine Wiederzunahme der Intensität der Beschwerden gilt als weiteres Symptom der Augmentation, kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung des verabreichten Medikaments sein (Toleranz). Ergebnisse über die Häufigkeit von Augmentation aus doppelblinden Untersuchungen liegen derzeit noch nicht vor. Übereinstimmend wird berichtet, dass das Augmentationsrisiko bei L-Dopa-Dosierungen ≥ 400 mg/d ansteigt. Bei schwerer Augmentation ist eine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl.

RLS mit Einschlafstörungen L-Dopa plus Decarboxylase-Hemmer 100/25 mg-200/50 mg etwa eine Stunde vor dem Schlafengehen.

RLS mit Durchschlafstörungen Retardiertes L-Dopa plus Decarboxylase-Hemmer 100/ 25–200/50 mg zusätzlich zur Abenddosis des nichtretardierten L-Dopa-Präparates, wenn darunter weiterhin Durchschlafstörungen bestehen. Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 400 mg nicht überschreiten. JJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJJ

RLS mit Beschwerden auch tagsüber (z. B. während der Dialyse) I Bei intermittierenden Beschwerden: 1 schnell anflutende, lösliche Tablette (Madopar LT), z. B. bei Einsetzen der Beschwerden oder eine halbe Stunde vor Dialysebeginn. I Bei täglichen Beschwerden tagsüber: Primäre Therapie mit einem Dopamin-Agonisten. In schweren Fällen, z. B. früherer Beginn bzw. Verstärkung der RLS-Symptomatik tagsüber unter L-Dopa oder DA („Augmentation“ bzw. Überschreiten der L-Dopa-Maximaldosis von 400 mg). I Umstellung auf einen Dopamin-Agonisten, bevorzugt Einmalgabe abends, einschleichend dosieren. I Eventuell zusätzlich Domperidon (3 x 20 mg) in der Initialphase, um periphere dopaminerge Nebenwirkungen zu minimieren (Tabelle 2).

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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) Tabelle 2

Dosierung von Dopamin-Agonisten bei RLS

Dopamin-Agonist

Halbwertszeit (Stunden)

Empfohlene Dosierung

a-Dihydroergocriptin (Ý)

10–15

10–40 mg

Bromocriptin (ÝÝ)

3–4

5–20 mg

Cabergolin (ÝÝ)

> 65

0,5–3 mg

Lisurid** (Ý)

2–3

0,1–0,4 mg

Pergolid (ÝÝ)

7–16

0,05 oder 0,125 mg–1,0 mg

Pramipexol (ÝÝ)

8–12

0,088–0,7 mg

Ropinirol (ÝÝ)

5

0,25–4 mg

Rotigotin-Pflaster* (ÝÝ)

5*

0,125–6,75 mg

* konstante Plasmaspiegel aufgrund transkutaner Applikation ** Lisurid wird derzeit ebenfalls als Pflaster in klinischen Studien erprobt.

Basierend auf zwei Übersichtsartikeln (Hening et al. 1999, Chesson et al. 1999) sowie einer Literaturrecherche in Naps (New Abstracts and Paper in Sleep; www.sleephomepages.org; 1990 bis 2004) wurden ausschließlich pharmakologische Studien erfasst, die randomisiert und kontrolliert (RCT = randomized clinical trials) die Wirksamkeit von Medikamenten auf die Symptomatik bei Patienten mit RLS erfassten. Die endgültige Analyse beschränkte sich auf Studien, die eine mindestens 10-tägige Behandlungsdauer hatten. Mit diesem Verfahren wurden insgesamt 19 Studien erfasst. Die Ergebnisse dieser Analyse sind hinsichtlich der Zielparameter als subjektive RLS-Beschwerden, polysomnographisch gemessene Schlafeffizienz und polysomnographisch erfasster PLMS-Index dargestellt. In der Tabelle wurden die Studien für jede Substanz gewichtet zusammengefasst. Dabei wurden für die oben genannten Zielparameter jeweils in der Verum-Gruppe die prozentualen Verbesserungen im Vergleich zu Placebo berechnet. Hinsichtlich der vom Patienten subjektiv wahrgenommenen RLS-Beschwerden zeigen sich die deutlichsten Effekte bei den Dopamin-Agonisten Pergolid, Pramipexol und Cabergolin. Die stärksten Verbesserungen der polysomnographisch gemessenen Schlafeffizienz waren unter Oxycodon, Pergolid und Propoxyphen nachweisbar. Hinsichtlich des PLMS-Indexes ergaben sich die deutlichsten Verbesserungen mit Oxycodon, Pergolid sowie Pramipexol. Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die Symptomatik auch noch das Nebenwirkungsprofil zu erwägen und natürlich auch zu prüfen, auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stützen. Dies war jedoch noch nicht Gegenstand dieser Übersicht. Die meisten klinischen Studiendaten sind derzeit mit Ropinirol publiziert. Insgesamt wurden über 900 Patienten mit RLS in klinischen Studien untersucht, der Großteil der Daten ist bereits publiziert. Die Europäische RopinirolStudie zeigt eine subjektive Verbesserung der Schwere

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des RLS nach 12 Wochen in einer mittleren Dosis von 2 mg. Die im Vergleich zu Pergolid relativ geringere Responserate der IRLS ist wahrscheinlich auf eine hohe Placeborate bei einer sehr heterogenen, nicht polysomnographisch selektierten Patientenpopulation zurückzuführen. Die Nebenwirkungen sämtlicher Dopamin-Agonisten sind wie bekannt überwiegend Übelkeit, Benommenheit, Blutdruckstörungen. Spezifische Nebenwirkungen der Ergot-Agonisten müssen beachtet werden. Herzklappenfibrosen unter Pergolid, wie bei Parkinson-Patienten beschrieben, sind bei RLS-Patienten bisher nicht dokumentiert worden. Weitere Dopamin-Agonisten wie Pramipexol befinden sich für die Indikation RLS noch in der klinischen Prüfung, obwohl die publizierten klinischen Studien bereits eine Effizienz bei RLS zeigen. Cabergolin ist ebenfalls eine wirksame Therapie bei RLS, eine Augmentation scheint hier besonders gering aufzutreten. Bei ausgeprägtem RLS mit Symptomen tagsüber und/oder schweren Durchschlafstörungen scheinen nach klinischer Erfahrung Präparate mit einer längeren Wirkungsdauer wie Cabergolin vorteilhafter zu sein, möglicherweise auch die derzeit in Studien untersuchten Pflasterzubereitungen mit kontinuierlicher Freisetzung des Wirkstoffes über 24 Stunden. Vergleichende Studien der DA liegen nicht vor. Langzeitstudien von mehr als einem Jahr zu Nebenwirkungen liegen für keinen DA bei RLS vor. Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopamin-Agonisten bei RLS betont werden, dass eine individuelle Titration und Dosisanpassung und ggf. auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein kann, um eine optimale Beschwerdelinderung zu erreichen. Ein derartiges Therapieregime bildet sich in den derzeitigen Therapiestudien nicht ab (Tabelle 3).

Individuelle Präferenz Heike Beneš: Bei vorwiegend abendlicher/nächtlicher Symptomatik Beginn mit L-Dopa, bei Zeichen eines Wirkverlustes/Augmentation oder Dosierungen > 400 mg LDopa/d und bei Tagessymptomatik primäre Einstellung bzw. Umstellung auf Cabergolin 0,5–3 mg/d anzuraten, bei Kontraindikationen, Unverträglichkeiten, ungenügendem oder nachlassendem Effekt bzw. Zusatzsymptomatik (besonders schmerzhafte Dysästhesien) zusätzlich bedarfsgerecht Opiate. Magdolna Hornyak: Bei intermittierendem RLS: LDopa. Bei nur nächtlichen Beschwerden: Beginn einer Dauertherapie mit niedriger Dosis L-Dopa, mit möglichst langsamer Dosissteigerung. Bei Anzeichen einer Augmentation: frühzeitiges Umstellen auf einen DA, je nach Symptomatik mit kürzerer oder längerer Halbwertszeit. Bei schwerer Symptomatik: Beginn der Medikation mit DA, bei multimorbiden Patienten oder internistischer Kontraindikation auch mit niedrigpotenten Opiaten. Bei schwerem RLS: Umstellung auf Opiate.

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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD)

Tabelle 3

RCT1s bei idiopathischer RLS: % Besserungen in Relation zu Placebo

Substanz

N=

RLS subjektiv

PSG-Schlafeffizienz

PLMS Index

BROMOCRIPTIN Walters et al. 1988 (ÝÝ)

6

Ø

+ 18,2%

- 75%

CABERGOLIN Stiasny-Kolster et al. 2004 (ÝÝ)

85

- 40,6%

Ø

Ø

180

- 12,6%

Ø

Ø

CLONAZEPAM Boghen et al. 1986 (ÝÝ)

6

- 22,5%

Ø

Ø

CLONIDIN Wagner et al. 1996 (ÝÝ)

10

- 52,2%

- 1,4%

72

- 34,8%

+ 10,6%

- 47,6%

11

- 52,9%

+ 47,3%

- 88,9%

155

- 55,2%

+ 15,3%

- 65,4%

PROPOXYPHEN Kaplan et al. 1993 (Ý)

6

Ø

+ 21,5%

- 56,9%

PRAMIPEXOL Montplaisir et al. 1999 (ÝÝ)

10

- 62,0%

Ø

-72,7%

ROPINIROL Trenkwalder et al. 2004 (ÝÝ)

284

- 12,3%

Ø

Ø

CARBAMAZEPIN Lundvall et al. 1983 (ÝÝ) Larsen et al. 1985

L-DOPA Brodeur et al. 1988 (ÝÝ) Kaplan et al. 1993 (Ý) Trenkwalder et al. 1995 (ÝÝ) Staedt et al. 1997 (ÝÝ) Benes et al. 1999 (ÝÝ) OXYCODON Walters et al. 1993 (ÝÝ) PERGOLID Earley et al. 1998 (ÝÝ) Wetter et al. 1999 (ÝÝ) Staedt et al. 1997 (ÝÝ) Trenkwalder et al. 2004 (ÝÝ)

+ 33,2%

∑ 825 Ø = keine Angabe 1

RCT = Randomized Clinical Trial

Karin Stiasny-Kolster: Bei intermittierendem und mildem RLS: L-Dopa, auch bei Schlafstörungen, bei täglich auftretendem RLS: Restex (manchmal beginnend mit 50 mg) eventuell kombiniert mit Restex retard, falls Ein- und Durchschlafstörungen ausreichend behandelt werden können, ansonsten länger wirksame Dopamin-Agonisten. Auswahl der Dopamin-Agonisten je nach individueller Verträglichkeit, Pergolid als DA zweiter Wahl wegen fibrotischer Nebenwirkungen bei Parkinson-Patienten und relativ schlechter Verträglichkeit. Selten Umstellung auf Opiate bei sehr stark ausgeprägten Beschwerden und unzureichendem Ansprechen auf DA. Claudia Trenkwalder: Bei intermittierendem und mildem RLS: L-Dopa, auch bei Schlafstörungen; bei täglich auftretendem RLS: L-Dopa, wenn ausschließlich Einschlafstörungen dominieren, ansonsten Dopamin-Agonisten. Auswahl der Dopamin-Agonisten je nach individueller Verträglichkeit, Pergolid als DA zweiter Wahl wegen fibrotischer Nebenwirkungen. Bei Augmentation oder Unverträglichkeiten frühzeitig zusätzliche Gabe von DA oder

Umstellung auf Opiate. Bei Schwierigkeiten der Therapie, komorbiden Patienten oder Nebenwirkungen der dopaminergen Therapie grundsätzlich Umstellung auf Opiate. Juliane Winkelmann: Bei intermittierendem RLS und vor sog. „Provokationssituationen“ (z. B. langes Stillsitzen): L-Dopa. Bei täglichen Beschwerden Dopamin-Agonisten. Je nachdem wie viele Stunden am Tage RLS-Beschwerden auftreten und nach individueller Verträglichkeit: Dopamin-Agonisten mit kürzerer oder langer Halbwertszeit. Bei sehr schweren RLS oder Augmentation unter Dopamin-Agonisten mit langer Halbwertszeit Umstellung auf Opiate; bei sehr schweren RLS Fentanylpflaster.

Verfahren zur Konsensbildung Korrigiert durch die Kommission Leitlinien der DGN und den Vorstand der DGN. Endgültig verabschiedet in einer e-mail-Konsensusbildung bis zum 12.2.2005. Die einzel-

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Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) nen Paragraphen der Leitlinie wurden unter den Mitgliedern der Gruppe aufgeteilt, die endgültige Leitlinie wurde von allen Mitgliedern gelesen und kommentiert und stellt einen Konsensus der Mitglieder dar.

Expertengruppe Dr. med. Heike Beneš, Institut für Schlafmedizin „Somnibene“ Schwerin Dr. med. Magdolna Hornyak, Psychiatrische Universitätsklinik Freiburg Prof. Dr. med. Dieter Riemann, Psychiatrische Universitätsklinik Freiburg Dr. med. Karin Stiasny-Kolster, Neurologische Universitätsklinik Marburg Prof. Dr. med. Claudia Trenkwalder, Abteilung Klinische Neurophysiologie, Universität Göttingen und ParacelsusElena-Klinik, Kassel Dr. med. Juliane Winkelmann, Max-Planck-Institut für Psychiatrie München und Institut für Humangenetik München Federführend: Prof. Dr. med. Claudia Trenkwalder, Paracelsus-Elena-Klinik, Klinikstr. 16, 34128 Kassel e-mail: [email protected]

Selbsthilfegruppen Deutsche RLS-Vereinigung, RLS e.V. http://www.restless-legs.org RLSF (RLS Foundation, USA) http://www.rls.org

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