Psychotherapeutische und medikamentöse Behandlung der kindlichen Zwangsstörung

Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, 40, 2012, 29–40 T . D. Vloet et al.: Z. Psychoth Kinder-Jugendpsychiatr. erapeutisc...
Author: Lieselotte Hase
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Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, 40, 2012, 29–40

T . D. Vloet et al.: Z. Psychoth Kinder-Jugendpsychiatr. erapeutische undPsychother. medikamentöse 40 (1) ©Behandlun 2012 Verlag g der Hans kindlichen Huber, Hogrefe Zwangsstöru AG , Bern ng

Übersichtsarbeit

Psychotherapeutische und medikamentöse Behandlung der kindlichen Zwangsstörung Timo D. Vloet1,2, Michael Simons1 und Beate Herpertz-Dahlmann1,3 1

Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Aachen, 2Lehr- und Forschungsgebiet Klinische Neuropsychologie des Kindes- und Jugendalters an der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Aachen, 3 JARA Translational Brain Medicine, Jülich/Aachen Zusammenfassung. Zur Behandlung der kindlichen Zwangsstörung werden kognitiv-verhaltenstherapeutische (KVT) und medikamentöse Interventionen eingesetzt. Insbesondere kombiniert sind diese Behandlungen gut wirksam, dennoch zeigen sich ca. 40 % der Behandelten auch nach der Therapie noch symptomatisch. Die am besten evaluierte Methode der KVT ist die Exposition mit Reaktionsverhinderung, die auf dem Prinzip der Habituation beruht. Neuere kognitive und metakognitive Techniken fokussieren auf die Modifikation von Erwartungen und haben vielleicht das Potential, die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern. Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) stellen die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der kindlichen Zwangsstörung dar. Wenn die Patienten bei ausreichend langer Gabe nicht auf die Medikation ansprechen, sollte ein Therapieversuch mit einem alternativen SSRI oder mit Clomipramin durchgeführt werden. Bei einem erneuten Scheitern der Behandlung kann eine Augmentation mit einer Kombination zweier SSRIs bzw. einem SSRI und Clomipramin oder einem SSRI und einem (atypischen) Neuroleptikum erfolgen. Nach einer erfolgreichen Behandlung sollte das Ausschleichen der Medikation sehr langsam erfolgen. Erste Studien zum Einsatz neuer Substanzen wie dem Glutamatantagonisten Riluzol liegen für das Kindes- und Jugendalter vor. Schlüsselwörter: Zwangsstörung, Psychotherapie, Psychopharmakotherapie, Kinder, Jugendliche

Abstract. Psychotherapeutic and pharmacological treatment of pediatric obsessive-compulsive disorder Cognitive-behavioral therapy (CBT) and pharmacological treatments are often applied in cases of pediatric obsessive-compulsive disorder (OCD). Especially in combination both methods are particularly efficacious; nonetheless, 40 % of all patients treated remain symptomatic. Exposure with response prevention, based on the principle of habituation, is the intervention with the best evidence. More recent cognitive and metacognitive treatments focus on modifying expectations and may have the potential to improve treatment efficacy. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the first line of treatment in severe cases of OCD. With treatment resistance, the SSRI should be changed, or alternatively clomipramine can be employed. Augmentation strategies suggest the combination of two SSRIs, SSRI und clomipramin, or SSRI and (atypical) neuroleptics. Following successful treatment, medication should be reduced very slowly. Novel treatments in children and adolescent have been reported for antiglutamatergic agents as riluzole or D-cycloserine, a partial agonist of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA). Keywords: obsessive-compulsive disorder, psychotherapy, psychopharmacotherapy, child, adolescent

Einleitung Bis zur ersten epidemiologischen Studie zu Beginn der 1990er-Jahre wurde die Prävalenz der Zwangsstörung im Kindesalter deutlich unterschätzt (Flament et al., 1988). Viele der betroffenen Kinder waren damals weder diagnostiziert noch behandelt, was unter anderem dazu führte, dass die Zwangsstörung im Kindesalter mit dem Zusatz «die DOI 10.1024/1422-4917/a000147

versteckte Epidemie» («hidden epidemic») belegt wurde. Heute geht man davon aus, dass die kindliche Zwangsstörung eine Prävalenz von ca. 1–2 % hat (Übersicht bei Wewetzer, Simons, Konrad, Walitza & Herpertz-Dahlmann, 2008). Sie führt bei den Betroffenen zu erheblichen und übergreifenden Einschränkungen (Piacentini, Bergman, Keller & McCracken, 2003) und ist mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Störungen im Erwachsenenalter

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wie Fortbestehen der Zwangsstörung, Angst und Depression sowie einer sozialen Maladaptation verbunden (Gracia et al., 2010; Hollander, Stein, Fineberg, Marteau & Legault, 2010; Wewetzer et al., 2001). Entsprechend gehört die Zwangsstörung heute zu den zehn häufigsten Störungen, die nach der Weltgesundheitsorganisation zu einer allgemeinen Arbeitsunfähigkeit führen (WHO, 2005). Dabei wird angenommen, dass bei etwa 20 % der Betroffenen die Zwangssymptomatik bereits vor dem zehnten Lebensjahr besteht (Kessler, Berglund et al., 2005; Kessler, Chiu, Demler, Merikangas & Walters, 2005). Während die Zwangsstörung zunächst als besonders therapierefraktär galt (Metaanalyse von Kobak, Greist, Jefferson, Katzelnick & Henk, 1998), sind in der letzten Dekade groß angelegte, randomisierte und kontrollierte Studien zur Kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) sowie zahlreiche randomisierte und kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Pharmakotherapie durchgeführt worden. Diese haben das Wissen über effektive Behandlungsstrategien bei der kindlichen Zwangsstörung deutlich erweitert. Zudem liegen erste Daten zu innovativen psychopharmakologischen Methoden vor. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird zunächst kurz auf die diagnostischen Kriterien der Zwangsstörung und auf Veränderungsvorschläge für das DSM-V eingegangen. Es folgt ein Abschnitt zu Verlauf und Komorbidität sowie zu neuen Entwicklungen bei den Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) und zu den gängigen Diagnoseinstrumenten. Anschließend werden psychotherapeutische sowie pharmakologische Behandlungsmethoden dargestellt.

Definition der Zwangsstörungen nach ICD-10 bzw. DSM-IV-TR/DSM-V Die wesentlichen Kriterien und Unterschiede der Definition der Zwangsstörungen nach ICD-10 (Remschmidt, Schmidt & Poustka, 2006) und DSM IV-TR (American Psychiatric Association, 2000; Saß, Wittchen, Zaudig & Houben, 2003) sind in Tabelle 1 dargestellt. Je nach dem Überwiegen von Zwangsgedanken oder Zwangshandlungen bzw. dem gemischten Auftreten dieser Symptomatik werden insgesamt drei Subtypen nach ICD10 unterschieden. Der Subtyp mit überwiegend Zwangsgedanken erwies sich in einer rezenten Studie (Williams et al., 2011) als empirisch nicht haltbar. Berücksichtigt man auch verdeckte Rituale (mentale Rituale oder Rückversicherungen einholen) bei der Erhebung der Zwangssymptomatik, ließen sich keine Störungen mit «reinen» Zwangsgedanken mehr finden. Während das ICD-10 die Zwangsstörungen als eigene Entität definiert, klassifiziert das DSM-IV-TR aktuell die Zwangsstörungen noch unter den Angststörungen. Aufgrund phänomenologischer Unter-

Tabelle 1 Vergleich der diagnostischen Kriterien nach ICD-10 und DSM-IV-TR ICD-10

DSM-IV-TR

Zwänge werden als eigene Gedanken bzw. Impulse erlebt

wiederkehrende, anhaltende Gedanken, Impulse oder Vorstellungen, die als eigene Gedanken bzw. Impulse erkannt werden

Sie wiederholen sich dauernd, werden als unangenehm erlebt.

mind. zeitweise aufdringlich und ungewollt; rufen bei den meisten Individuen ausgeprägte Angst, Unbehagen oder Wut hervor

Zumindest ein Zwang wird als übertrieben und unsinnig erkannt.

Zu irgendeinem Zeitpunkt der Störung muss der Zwang als übertrieben und unbegründet erkannt worden sein.

Wenigstens einem der Zwänge oder Impulse muss Widerstand geleistet werden.

Versuch, Gedanken oder Impulse zu unterdrücken bzw. zu neutralisieren

Die Zwänge werden als unange- Gedanken und Handlungen sind zeitraubend und belastend. nehm erlebt; die Betroffenen sind deutlich beeinträchtigt.

schiede zwischen Angst- und Zwangsstörungen wird derzeit jedoch diskutiert, im 2013 erscheinenden DSM-V (www.dsm5.org) die Zwangsstörungen als eigene unabhängige Entität zu definieren (Hollander, Kim, Braun, Simeon & Zohar, 2009; Stein et al., 2010; Storch, Abramowitz & Goodman, 2008). Bei der Definition der Zwangshandlungen ergeben sich keine Änderungen zwischen DSM-IV-TR und DSM-V. Es wird jedoch erwogen, im DSM-V «Ich-Dystonie» nicht mehr durch «unangemessene» Gedanken zu definieren, da diese Definition vage und kultur-, alters- und geschlechtsbezogen ist, und stattdessen von «unerwünschten» Gedanken («unwanted thoughts») zu sprechen. Als Spezifizierung soll in das DSM-V eine Einschätzung des Wahrheitsgehaltes der Zwangsgedanken von den Betroffenen eingeführt werden. Dabei wird zwischen «good insight» (Gedanken haben keinen Wahrheitswert für den Betroffenen), «poor insight» (Gedanken haben wahrscheinlich Wahrheitswert) und «absent insight» (Gedanken sind nach Meinung des Betroffenen wahr) unterschieden. Eine weitere Veränderung im DSM-V im Vergleich zum DSM-IV-TR ist schließlich, dass das Horten von Gegenständen als eigene diagnostische Entität aufgeführt werden soll (vgl. Abramowitz, Wheaton & Storch, 2008; Pertusa et al., 2008).

Verlauf und Komorbidität Generell unterscheidet man innerhalb der heterogenen Gruppen von Zwangsstörungen abhängig vom Beginn der Symptomatik zwischen einer frühen (early-onset) und späten (late-onset) Form, wobei ca. 30–50 % der Erkrankun-

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gen im Kindesalter beginnen (Chabane et al., 2005). Die early-onset-Gruppe ist durch ein Überwiegen des männlichen Geschlechts, eine größere familiäre Häufung sowie höhere Raten von komorbiden Störungen (unter anderem Tic-Störungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen, Angststörungen, Störungen des Sozialverhaltens) gekennzeichnet (Hanna, Fischer, Chadha, Himle & Van Etten, 2005; Masi et al., 2006; Übersicht bei Storch, Lewin, Geffken, Morgan & Murphy, 2010). Das weibliche Geschlecht ist komorbid häufiger von Angststörungen und depressiven Erkrankungen betroffen, während beim männlichen Geschlecht häufiger Tic-Störungen und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen zu beobachten sind (Wewetzer, Mehler-Wex & Warnke, 2003). Generell treten im Kindes- und Jugendalter häufig verschiedene Zwangssymptome (Reinigungs-, Wiederholungs- und Kontrollzwänge) gleichzeitig auf. Obwohl die Zwangsstörung einen phasenhaften Verlauf zeigt, kommt es nur selten zu spontanen Remissionen. In einer rezenten Katamnese an 142 Kindern und Jugendlichen von 1 bis 11 Jahren (M = 5.1 Jahre) erfüllten nach der Behandlung 60 % nicht mehr die Diagnosekriterien einer Zwangsstörung (Micali et al., 2010). Allerdings befanden sich noch 50 % in Behandlung, 42 % der Gesamtgruppe erhielten Pharmakotherapie, 25 % Psychotherapie. Insbesondere die längere Dauer der Störung vor Behandlungsbeginn erwies sich als Prädiktor für einen schlechteren Verlauf.

Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) Swedo und Mitarbeiter veröffentlichten 1998 die ersten 50 Fälle eines neuen Subtyps, den sie PANDAS nannten. Es handelte sich um präpubertäre Zwangs- oder Tic-Störungen mit plötzlichem und sehr heftigem Erkrankungsbeginn (oder Exazerbation einer bereits bestehenden Zwangs- oder Tic-Störung) und teilweise episodischem Verlauf in Folge einer Streptokokkeninfektion. Aktuelle Forschungskriterien verlangen mindestens zwei prospektiv dokumentierte Episoden von Exazerbationen der Zwangssymptome im Zusammenhang mit Streptokokkeninfektionen. Schrag und Kollegen (2009) fanden in einer epidemiologischen Studie keinen Zusammenhang von Zwangs- und Tic-Störungen und vorausgegangenen Streptokokkeninfektionen und schlussfolgern, dass der zwischenzeitlich angenommene enge Zusammenhang wohl überschätzt worden sei. Eine weitere Klärung dieses Krankheitsbildes und insbesondere der Möglichkeiten einer antibiotischen Therapie sind dringend erforderlich.

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Diagnostische Instrumente Wenn der Verdacht auf das Vorliegen einer Zwangssymptomatik besteht, sollte entsprechend des DSM-IV-TR detailliert erhoben werden: i) Zeitaufwand, der mit der Beschäftigung/Ausführung der Zwänge verbunden ist, ii) Ausmaß der subjektiven Belastung und iii) funktionelle Beeinträchtigung. Dies sollte ergänzt werden durch den Einsatz eines standardisierten Inventars wie der Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS, Scahill et al., 1997). Die CY-BOCS stellt den Goldstandard zur Erhebung der Zwangssymptomatik sowie zur Überprüfung des Therapieeffektes dar. Der Gesamtwert variiert zwischen 0 und 40. Eine Reduktion um 25 % gilt als Response auf die Behandlung, eine Reduktion um 45–50 % und gleichzeitig ein Gesamtwert unter 15 als Remission (Storch, Murphy et al., 2010). Alternativ können strukturierte Interviews wie das Kinder-DIPS (Diagnostisches Interview bei psychischen Störungen im Kindes- und Jugendalter; Unnewehr, Schneider & Margraf, 1995) eingesetzt werden. Im englischen Sprachraum sind zudem einige Fragebogeninventare entwickelt worden (z. B. das Obsessive Compulsive Inventory – Child Version; Foa et al., 2010), von denen jedoch noch keine autorisierten und validierten deutschen Fassungen vorliegen. Der in Deutschland gebräuchliche Leytonfragebogen hat sich mittlerweile als psychometrisch ungenügend erwiesen (Storch et al., 2011), sodass von einer weiteren Verwendung abgeraten wird. Während bei einer milden bis mittelschweren Zwangsstörung (Score > 16 in der CY-BOCS) im Kindesalter die KVT das Mittel der Wahl zu Behandlung darstellt, sollte eine mittelschwere bis schwere Symptomatik (Score > 23 in der CY-BOCS mit starker subjektiver und funktioneller Beeinträchtigung sowie hoher zeitliche Inanspruchnahme) zusätzlich medikamentös behandelt werden (Übersicht bei Mancuso, Faro, Joshi & Geller, 2010).

Behandlung Psychotherapie – etablierte Konzepte Psychotherapeutische Methode der Wahl ist die KVT, dabei insbesondere die Exposition mit Reaktionsverhinderung (ER) (Simons & Herpertz-Dahlmann, 2003). Alle größeren Studien, inklusive der POTS (Pediatric OCD Treatment Study), verwenden diese Intervention. Dabei werden die Patienten mit den Zwangsgedanken und anderen Auslösern der Symptomatik konfrontiert, während die Ausführung der Zwangsrituale blockiert (oder verschoben) wird. Die drei Grundannahmen der Expositionsbehandlung von Angst- und Zwangsstörungen sind: 1. Die Angst muss initial ansteigen, 2. Die Exposition muss so lange durchgeführt werden, bis es zu einer deutlichen Habituation kommt, 3. Zwischen den Sitzungen erfolgt eine Habituation, sodass der Angstanstieg mit jedem Mal geringer wird.

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Craske und Mitarbeiter (2008) unterzogen diese Annahmen einer empirischen Überprüfung und fanden keine oder nur gemischte Belege dafür. Ihres Erachtens besteht der Mechanismus der zweifellos wirksamen Expositionsbehandlung weniger in einer Habituation als vielmehr in der Veränderung von Erwartungen im Sinne kognitiver Interventionen. So lernen Patienten mit Waschzwang, dass ihre Befürchtung, durch Kontakt mit vermeintlich kontaminierten Gegenständen zu erkranken, nicht wahr wird. Entsprechend kann die Exposition in kognitiven (Waite & Williams, 2009) und metakognitiven Behandlungskonzepten (Simons, Schneider & Herpertz-Dahlmann, 2006; Wells, 2011) als Verhaltensexperiment (wie im folgenden Abschnitt beschrieben) eingesetzt werden.

Metakognitive Therapie Grundannahme der von Wells (1997, 2011) entwickelten Metakognitiven Therapie (MKT) ist, dass nicht Gedankeninhalte, sondern kognitive Prozesse und metakognitive Überzeugungen zu diesen Prozessen und Gedanken die Zwangsstörung aufrecht erhalten. Zwar erachten Zwangspatienten ihre anstößigen Zwangsgedanken als eigentliches Problem und bemühen sich, diese durch kognitive Kontrollprozesse (insbesondere Gedankenunterdrückung) zu eliminieren oder durch Rituale zu neutralisieren. Inhaltlich sind diese Zwangsgedanken jedoch eher gewöhnlich und treten bei vielen Menschen auf; erst durch bestimmte metakognitive Überzeugungen werden sie zum Problem. Diese Überzeugungen bestehen insbesondere in der Gleichsetzung von Gedanken und Ereignissen (Gedanken-Ereignis-Fusion) und von Gedanken und Handlungen (Gedanken-Handlungs-Fusion). Beispiele für Gedanken-Ereignis-Fusion sind: «Zu denken, dass meinen Eltern etwas Schlimmes zustößt, erhöht das Risiko, dass ihnen tatsächlich etwas zustößt» oder «Wenn ich denke, die Türklinke ist kontaminiert, dann ist sie tatsächlich kontaminiert.» Beispiele für Gedanken-Handlungs-Fusion sind: «Wenn ich den Gedanken habe, meine Lehrerin zu beleidigen, dann steigt das Risiko, es tatsächlich zu tun» oder «Wenn ich denke, ich habe jemanden verletzt, dann habe ich ihn wahrscheinlich verletzt.» Weil somit bereits die Gedanken Gefahr signalisieren, bemühen sich die Zwangspatienten, diese Gedanken durch Vermeidung gar nicht erst aufkommen zu lassen oder durch Gedankenunterdrückung oder Neutralisieren schnell wieder «loszuwerden». Allerdings lassen sich diese Gedanken nicht unterdrücken, sie drängen sich im Gegenteil nur noch mehr auf (Rebound-Effekt). Der kurzfristige Erfolg der Rituale, die Ängste zu reduzieren, werden als Bestätigung für diese Strategie bewertet, sodass sie immer häufiger eingesetzt wird. In der MKT wird zunächst eine gemeinsame Fallkonzeption erarbeitet. Die entscheidende Frage an die Patienten bezieht sich auf die jeweilige metakognitive Überzeugung: «Wenn du wüsstest, dass diese Gedanken absolut keine Bedeutung haben, müsstest du sie dann noch bekämpfen?»

Im nächsten Schritt lernen die Patienten, die Zwangsgedanken aus einer inneren Distanz heraus ohne Reaktion («nonreaktiv») wahrzunehmen («losgelöste Achtsamkeit»). Hilfreich ist hier die Telefon-Metapher: «Du kannst nicht verhindern, dass das Telefon klingelt, aber du entscheidest, ob du den Hörer abhebst oder es einfach klingeln lässt. Du kannst nicht verhindern, dass dir diese Gedanken einfach so in den Sinn kommen, aber du entscheidest, ob du sie wie gewohnt beantwortest oder sie einfach sich selbst überlässt.» Als Zwischenschritt kann die «losgelöste Achtsamkeit» mit einer sukzessiven Verlängerung des Zeitintervalls zwischen Zwangsgedanken und Ritual (Ritual aufschieben) erfolgen. In Expositionsexperimenten werden die metakognitiven Überzeugungen überprüft. So berichtete ein 15-jähriger Patient, dass er beim Ausräumen der Spülmaschine ein großes Messer in der Hand hielt und ihm dabei der Gedanke kam, er könnte seine Eltern erstechen. Diese Überzeugung (Gedanken-Handlungs-Fusion) wurde überprüft, indem der Therapeut den Patienten bat, ein Messer auf ihn zu richten und dabei den Gedanken zu intensivieren, dass er den Therapeuten sticht. Schnell lernte der Patient, dass der Gedanke alleine keine Macht hat, ihn zu einer Tat zu veranlassen, die er nicht ausführen möchte. Eine solche Intervention setzt selbstverständlich voraus, dass die entsprechenden Zwangsgedanken ich-dyston sind. Wells veranschlagt für die metakognitive Behandlung (erwachsener) Zwangspatienten etwa zehn Sitzungen. Simons et al. (2006) adaptierten das Vorgehen für die Therapie mit Kindern und Jugendlichen. In einer kleinen Studie reichten durchschnittlich zehn Sitzungen für eine vollständige Remission der Zwangsstörung, was sich auch bei der Mehrzahl von späteren Fällen bestätigte.

Medikamentöse Therapie der kindlichen Zwangsstörung Es liegen Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien für Sertralin (z. B. March et al., 2004), Paroxetin (z. B. Geller et al., 2004), Fluoxetin (z. B. Geller et al., 2001) und Fluvoxamin (z. B. Riddle et al., 2001) vor. Entsprechend aktueller Metaanalysen aller bisher veröffentlichten randomisierten und kontrollierten Studien zur Effektivität medikamentöser Behandlung wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangsstörungen mittelgroße Effektstärken (s. u.) von 0.46–0.66 für SSRIs gefunden (Geller et al., 2003; March et al., 2004; Watson & Rees, 2008). Es zeigte sich eine signifikante Differenz zwischen der Verum- und Placebo-Behandlung. Differenzen im Ausmaß des Ansprechens auf verschiedene SSRIs (gemessen in prozentualer Reduktion des CY-BOCS-Scores) reichten dabei von 42 % (Fluvoxamin) bis zu 53 % für Sertralin. In der Metaanalyse von Geller und Kollegen (2003) konnte gezeigt werden, dass das Serotonin-spezifische Trizyklikum Clomipramin allen SSRIs signifikant überlegen war, während sich diese unterei-

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nander vergleichbar effektiv zeigten. Clomipramin bindet weniger selektiv als die übrigen SSRIs an 5-HT2-Rezeptoren und hat auch Einfluss auf weitere Neurotransmittersysteme (wie z. B. das dopaminerge; DA2-Blockade), die ebenfalls mit der Pathophysiologie der Zwangsstörung in Verbindung gebracht werden (Übersicht bei Watson & Rees, 2008). Daher kann Clomipramin aber auch zu mehr unerwünschten Wirkungen (z. B. durch Bindung an cholinerge Rezeptoren) führen und wird daher trotz seiner höheren Effektstärke im Vergleich zu den SSRIs als Medikament der 2. Wahl bei der kindlichen Zwangsstörung angesehen (Geller et al., 2003). Derzeit liegt lediglich eine randomisierte, kontrollierte, klinische Studie zu Effektivität von Citalopram bei Kindern und Jugendlichen vor (Alaghband-Rad & Hakimshooshtary, 2009) vor. Dabei zeigten sich im Vergleich zu Fluoxetin keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Effektivität und Häufigkeit von Nebenwirkungen. Einschränkend ist dabei festzuhalten, dass lediglich 29 Probanden für 6 Wochen in die Studie eingeschlossen wurden und kein Placebo-Arm existierte.

Sicherheit und Nebenwirkungen (Tabelle 2) Im Allgemeinen werden SSRIs gut vertragen und sind aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils deutlich sicherer als die früher häufig eingesetzten trizyklischen Antidepressiva. Dies gilt insbesondere im Falle einer Überdosierung. Bei Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass es unter höheren Dosen zu besseren Therapieeffekten kommt, diese aber zum Teil auch mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen einhergehen (Metaanalyse bei Bloch, McGuire, Landeros-Weisenberger, Leckman & Pittenger, 2010). Dies ist insbesondere deshalb bemerkenswert, da Nebenwirkungen (wie z. B. gesteigerte motorische Unruhe, Angstreduktion, (sub-)manische Phasen, Agitiertheit) generell häufiger bei jungen Kindern beobachtet werden (Martin et al., 2004). Ziel der medikamentösen Behandlung sollte es sein, eine adäquate klinische Wirksamkeit bei tolerablen Nebenwirkungen zu erzielen. Bei unzureichender Wirksamkeit sollte ein zweiter SSRI versucht werden (Übersicht bei Mancuso et al., 2010). Bridge und Kollegen (2007) konnten in diesem Zusammenhang in ihrer Metaanalyse zeigen, dass generell kein erhöhtes Risiko für das Auftreten suizidaler Gedanken oder Impulse in den untersuchten Studien zur Behandlung der kindlichen Zwangsstörung nachgewiesen werden konnte. Aufgrund der hohen Komorbidität von Zwangs- und TicStörungen stellt in der klinischen Routine die Exazerbation von Tics unter SSRI-Behandlung ein häufiges Problem dar. Mögliche Interventionen sind in diesem Fall eine Reduzierung der SSRI-Dosis bzw. die zusätzliche Gabe eines atypischen Neuroleptikums (s. u.). Generell ist das komorbide Auftreten von Zwangs- und Ticstörungen mit einer schlechteren Prognose für die Wirksamkeit sowohl von Pharmako- als Psychotherapie assoziiert (Übersicht bei Gilbert & Maalouf, 2008).

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Tabelle 2 Übersicht zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen der SSRI zentral-nervös

Aktivierung (bei jüngeren Kindern bis zu submanischen Episoden), Sedierung, Schlafstörungen, feinschlägiger Tremor, Exazerbation von Tics

kardio-vaskulär

Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen, Schwindel

gastro-intestinal

Übelkeit, Verdauungsstörungen, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, bei Langzeittherapie auch Gewichtszunahme

endokrinologisch verminderte Libido, Hyponatriämie, Hyperprolaktinämie, möglicher Weise Wachstumshemmung allergisch

Leberenzymanstieg, Bilirubinämie, selten Leukopenie, Thrombozytopenie

Sonstiges starkes Schwitzen, Rhinitis (nach Bandelow, Heise, Banaschewski & Rothenberger, 2006)

Trotz der umfangreichen Datenlage zur Sicherheit der SSRIs bleibt abschließend festzuhalten, dass hinsichtlich des Einflusses von SSRIs auf die Gehirnentwicklung kaum Daten vorliegen (Ansorge, Morelli & Gingrich, 2008).

Dosierungen und Dauer der Behandlung Dosen zu Beginn der Medikation sind in Tabelle 3 dargestellt und entsprechen im Wesentlichen denen für das Erwachsenenalter. Sie sind damit zum Teil deutlich höher als bei der Behandlung depressiver Störungen. Nach den gängigen Dosierschemata sollten die SSRI zunächst wöchentlich, im mittleren bis oberen Dosisbereich 2–3 wöchentlich gesteigert werden, bis eine Erhaltungsdosis erreicht worden ist (siehe Tabelle 3 für Details). Mit einem Wirkeintritt von SSRIs und Clomipramin ist erst nach 4 bis 10 Wochen zu rechnen, und die Beurteilung des therapeutischen Effektes sollte nicht vor Ablauf von 8 bis 12 Wochen erfolgen (Übersicht bei Walitza et al., 2011).

Tabelle 3 SSRI-Dosen zu Beginn sowie im Verlauf der Medikation Dosisbeginn (mg) Wirkstoff Clomipramin

Kinder 6.25–25

Erhaltungsdosis in mg (mittlere Dosis)

Jugendliche 25

50–200

Fluoxetin

2.5–10

10–20

10–80 (25)

Sertralin

12.5–25

25–50

50–200 (178)

Fluvoxamin

12.5–25

25–50

50–300 (165)

10

10–60 (32)

Paroxetin

2.5–10

Citalopram 2.5–10 10–20 10–60 SSRI-Dosen zu Beginn der Medikation sowie zur Erhaltung der Wirksamkeit entsprechend der bisher durchgeführten kontrollierten, randomisierten Studien zur Behandlung der kindlichen Zwangsstörung (nach Mancuso, Faro, Joshi & Geller, 2010)

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Dabei ist festzuhalten, dass die Anzahl der Kinder und Jugendlichen, die mit einer Symptomreduzierung auf die SSRI-Medikation reagieren (Reduzierung des CY-BOCS um 25 %), bei 40 bis 50 % der Stichprobe liegt, oft wird aber auch bei einem nur teilweisen Ansprechen auf die Medikation eine zufriedenstellende klinische Besserung erreicht. Schwierigkeiten bei der Behandlung der Zwangsstörung mittels SSRI entstehen häufig beim Vorliegen von komorbiden Störungen, die unter der Medikation mit SSRI exazerbieren können. Hier sind vor allem Tic-Störungen (s. o.) und generell expansive Störungen zu nennen (March et al., 2007; Storch et al., 2008). In einem systematischen Review zur Dauer der Behandlung der Zwangsstörung mittels SSRIs konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls zwischen der 24. und 52. Behandlungswoche signifikant niedriger unter SSRI-Medikation im Vergleich zu Placebo war (Fineberg, Pampaloni, Pallanti, Ipser & Stein, 2007). Daraus wurde unter anderem abgeleitet, dass nach Symptomverminderung bzw. -stabilisierung die maximal effektive Dosis für eine Dauer von zumindest zwölf Monaten beibehalten werden sollte. Bei einem Ausschleichen der Medikation, das häufig zu Rückfällen führt (Leonard et al., 1993), sollte dieses in einer sehr langsamen, graduellen Dosisreduktion von ca. 25 % alle 1–2 Monate geschehen (z. B. Grados, Scahill & Riddle, 1999). Allgemein wird eine Dauertherapie (über Jahre) empfohlen, wenn es zu 3–4 milden bzw. 2–3 schweren Rückfällen gekommen ist.

Augmentation Augmentationsstrategien sind bei Behandlungsresistenz indiziert. Dabei wird zumindest eine moderate Schwere der Symptomatik (z. B. CY-BOCS > 16) als Richtlinie für eine unzureichende Besserung angenommen. Zudem muss eine Behandlung mit zwei unterschiedlichen SSRIs über einen Zeitraum von mindestens zehn Wochen für jeden SSRI bzw. Clomipramin in einer ausreichenden Dosis für 3 Wochen erfolglos geblieben sein. Gleiches gilt für Patienten mit partiellem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie. Diese liegt z. B. vor, wenn eine stabile moderate bis schwere Symptomatik mehr als 3 Wochen trotz Gabe der Höchstdosis bzw. best-tolerierten Dosis an SSRI bestehen bleibt. Eine erste mögliche Augmentationsstrategie besteht in der Kombination zweier SSRIs oder alternativ in der Kombination von Clomipramin mit einem SSRI (Übersicht bei Mancuso et al., 2010). Das erhoffte Ziel dieser Medikation ist, den serotonergen Effekt der Substanzen zu kombinieren und gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen der Stoffe zu minimieren. Dabei scheint vor allem eine Kombination aus Fluvoxamin und Clomipramin den stärksten synergistischen Effekt hervorzurufen, da Fluvoxamin die Umwandlung von Clomipramin zu Desmethyl-Clomipramin verhindert und dadurch die Rate des in vivo besonders wirksamen Metaboliten erhöht (Figueroa, Rosenberg, Birmaher & Keshavan,

1998). Hier scheinen schon geringe Dosen (25–75 mg/Tag) einen Effekt zu erzielen. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei der Kombination von Clomipramin und Fluvoxamin, einem CYP450 3A4 Inhibitor, bzw. CYP450 2D6 Inhibitoren (wie Fluoxetin oder Paroxetin) zu toxischen Plasmakonzentrationen von Clomipramin kommen kann (Übersicht bei Mancuso et al., 2010). Diese sollte regelmäßig kontrolliert werden. Aufgrund kardio-vaskulärer Nebenwirkungen sollte ebenfalls regelmäßig eine EKGAbleitung erfolgen. Als weitere, gängige Augmentationsstrategien werden (atypische) Neuroleptika wie Risperidon und Haloperidol eingesetzt. Während zu dieser Behandlungsform eine Metaanalyse für das Erwachsenenalter vorliegt (Bloch et al., 2006), existieren keine kontrollierten Daten für das Kindesund Jugendalter. Dennoch scheinen einige Kinder und Jugendlichen mit behandlungsresistenter Zwangssymptomatik und vor allem komorbiden Tic-Störungen (McDougle, Epperson, Pelton, Wasylink & Price, 2000), geringer Krankheitseinsicht und Stimmungsschwankungen von der Augmentation mit Neuroleptika zu profitieren (Übersicht bei Maucuso et al., 2010). Im Allgemeinen sind dabei unserer Erfahrung nach Risperidon-Dosen von bis zu 2 mg/Tag (0.06 mg/kg Körpergewicht) ausreichend.

Experimentelle Behandlungen Als ein Kernproblem der Zwangserkrankung wird heute eine Störung im Bereich der Handlungskontrolle (sog. «exekutive Funktionen») angenommen (Casey, Tottenham & Fossella, 2002). Dabei meint der Begriff «Handlungskontrolle» ähnlich wie «zentrale Exekutive» bzw. «kognitive Kontrolle» einen Mechanismus, der für die Regulierung angemessenen Verhaltens notwendig ist. Dieser befähigt ein Individuum, konkurrierende und unangebrachte Handlungen oder Gedanken zu unterdrücken bzw. seine Aufmerksamkeit auf relevante Informationen zu fokussieren und irrelevante Informationen auszublenden (Übersicht bei Vloet, Neufang, Herpertz-Dahlmann & Konrad, 2006). Daten aus klinischen Studien sowie der Grundlagenforschung haben zu einer modellhaften Vorstellung geführt, wonach bei der Zwangsstörung die Informationsverarbeitung in einem oder mehreren der kortiko-striato-thalamo-kortikalen Kreisläufe gestört ist. Diese neuronalen Schleifen kontrollieren z. B. Augenbewegungen, dienen der Integration sensomotorischer Informationen in Bewegungsabläufen und modulieren kognitiv bzw. emotional beeinflusste Handlungen. Es wird angenommen, dass dem präfrontalen Kortex dabei eine wesentliche Rolle bei der Planung und Durchführung kognitiver und motorischer Aufgaben zukommt. Er ist durch die Regelkreise mit Hirnstrukturen wie den Basalganglien, der Substantia nigra und dem Thalamus verbunden. Diese haben sowohl inhibitorische als auch exzitatorische Funktionen (für weitere Details siehe Abbildung 1). Störungen in den beteiligten Hirnstrukturen können zu einer Verhinderung der Modulation von Antwortmustern führen, die für einen gege-

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Abbildung 1. Neurofunktionelles Modell von Zwangsstörungen.

ben Stimulus adäquat sind (Übersicht bei Wewetzer et al., 2008). Stattdessen kann es zum unkontrollierten Ablauf einprogrammmierter Verhaltensmuster kommen. Nach dem dargestellten Modell könnte eine jeweils unterschiedliche Lokalisation defizitärer Funktionen innerhalb der Schleifen eine Erklärung für die Vielzahl von Zwangsphänomenen bieten, die bei unterschiedlichen Individuen auftreten. Ein neuer Ansatz in der Behandlung der Zwangsstörung baut auf der Annahme auf, dass es durch einen glutamergen Überschuss im frontalen Kortex zu einer Aktivierung im Striatum kommt (siehe auch Abbildung 1). Daher zielen neuere Forschungsbemühungen unter anderem auf das glutaminerge System und speziell auf das Glutamat-Transporter-Gen SLC1A1 (Arnold, Sicard, Burroughs, Richter & Kennedy, 2006). Vor dem Hintergrund erster erfolgreicher Anwendungen bei Erwachsenen haben Grant, Lougee, Hirschtritt und Swedo 2007 Riluzol (Rilutek), eine antiglutaminerge Substanz, in einer Studie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (Alter 7–17) mit residualer Zwangssymptomatik nach nicht ausreichendem Ansprechen auf gewöhnliche SSRI-Medikation additiv eingesetzt. Auch wenn die Behandlung effektiv war und gut vertragen wurde, muss einschränkend festgehalten werden, dass die Gruppengröße mit n = 6 recht klein war. Hier bedarf es dringend Studien zur Replikation, wobei aktuell eine doppel-blinde, placebo-kontrollierte Studie durch das National Institute of Mental Health (NIMH) durchgeführt wird (Übersicht bei Grant, Song & Swedo, 2010). Während einige viel versprechende Befunde zu Riluzol vorliegen, wurden jedoch auch deutliche Nebenwirkungen wie eine Erhöhung der Transaminasen, Pankreatitiden sowie Übel-

keit und Schwächegefühl beobachtet. Dabei ist bemerkenswert, dass die beobachteten Pankreatitiden fast ausschließlich bei Kindern und jüngeren Patienten auftraten. Einen weiteren Glutamat-Rezeptor-Antagonisten stellt Memantin (Axura) dar. In einer einfach-blinden Fall-Kontrollstudie an Erwachsenen zeigten die Responder ebenfalls eine klinisch signifikante Besserung der Zwangssymptomatik (Stewart et al., 2010). Hier ist einschränkend festzuhalten, dass in dieser Untersuchung nur ca. ein Drittel der Teilnehmer auf die Behandlung mit einer Symptomreduktion reagierte, was zu der Vermutung geführt hat, dass unter Umständen nur ein spezieller Subtyp der Zwangsstörung auf diese Behandlung anspricht. Im Jugendbereich liegt zu Memantin lediglich eine Fallbeschreibung einer 15-jährigen Patientin vor (Hezel, Beattie & Stewart, 2009). Diese wurde zunächst ohne Erfolg mit KVT, Sertralin, Fluvoxamin und Citalopram behandelt. Schließlich wurde Memantin additiv zu Citalopram und KVT eingesetzt, was zu einer milden bis subklinischen Zwangssymptomatik nach einer einmonatigen Behandlungszeit führte. Vielversprechende Befunde konnten auch zu D-Cycloserin erbracht werden (Norberg, Krystal & Tolin, 2008). Dabei handelt es sich um einen partiellen Agonisten von N-Methyl-D-Asparagin-Säure (NMDA), welcher die Wirksamkeit von Expositionsbehandlungen durch die verbesserte Extinktion von Angst zu steigern scheint (Wilhelm et al., 2008). Kürzlich wurde dazu eine erste randomisierte, doppelblinde und placebo-kontrollierte Studie bei 31 Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 17 Jahren durchgeführt (Storch, Lewin, De Nadai & Murphy, 2010). Vor der Expositionsübung erhielten alle Probanden je nach

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Körpergewicht entweder 25 oder 50 mg D-Cyloserin. Die Durchführung der KVT erfolgte nach dem POTS-Protokoll. Während es zu keinen Nebenwirkungen kam, konnte jedoch nur ein moderater Behandlungseffekt nachgewiesen werden, der sich nicht signifikant von der Symptomreduktion in der Placebogruppe unterschied. Auch hier sind weitere Studien erforderlich. Generell liegen für zahlreiche neue Substanzen zur Behandlung der Zwangsstörungen erste Berichte vor, wobei die Datenlage jedoch nicht ausreichend ist, um diese Behandlungsformen für den Gebrauch in der klinischen Routine empfehlen zu können.

Empirische Evidenz zur Therapie Die bislang größte Studie zur Wirksamkeit verschiedener Interventionen ist die Pediatric OCD Treatment Study (POTS, March et al., 2004). Insgesamt 112 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt: 1. KVT, 2. Pharmakotherapie mit Sertralin (SSRI), 3. Kombination von KVT und SSRI (KOMB) und 4. Placebo (PLAC). Die Wirksamkeit der Behandlung wurde dabei über die Remissionsrate und über die Effektstärke (ES) bestimmt (ES ≤ 0.2 = kleiner, ES 0.5 = mittlerer, ES ≥ 0.8 = großer Effekt). Sowohl hinsichtlich der Remissionsrate (53.6 %) als auch der Effektstärke (ES 1.4) erwies sich KOMB den anderen Bedingungen überlegen. KVT erreichte eine Remissionsrate von knapp 40 % (ES 0.97), SSRI eine Remissionsrate von etwas mehr als 21 % (ES 0.67). Bei näherer Betrachtung ergibt sich ein differenzierteres Bild: Die Wirksamkeit der verschiedenen Interventionen war auch abhängig vom jeweiligen Behandlungszentrum. An der Duke-Universität erwies sich KOMB am besten (ES 1.29) und SSRI (ES 0.8) der KVT (0.51) als überlegen, an der Universität Pennsylvania hatte KVT (ES 1.6) die größten Effekte, gefolgt von KOMB (ES 1.5) und SSRI (ES 0.53). Die teilweise Überlegenheit von KOMB gegenüber KVT könnte auch auf Placeboeffekte zurückzuführen sein. Zur Überprüfung der Überlegenheit von KOMB gegenüber KVT wäre ein doppelblinder Vergleich mit einer Gruppe erforderlich, die mit KVT und Placebo behandelt wird. Litten die Patienten zudem an einer komorbiden Ticstörung, ließ sich keine Überlegenheit von SSRI gegenüber PLAC nachweisen (March et al., 2007). Garcia und Kollegen (2010) untersuchten einige Moderatoren des Behandlungserfolges und fanden, dass eine familiäre Belastung (definiert als ein Verwandter 1. Grades mit ebenfalls einer Zwangsstörung) die Wirksamkeit von KVT erheblich reduzierte (ES 0.25). Bei Patienten ohne familiäre Belastung erwies sich KVT dagegen als hoch wirksam (ES 1.63). Die Autoren empfehlen, bei familiärer Häufung von Zwangsstörungen KVT nur in Kombination mit einer Pharmakotherapie einzusetzen. Die zitierten Studien verweisen auf gute Behandlungsmöglichkeiten sowohl von KVT als auch von Pharmakotherapie. Ein großer Teil der Betroffenen

profitiert aber von der Behandlung nicht ausreichend und zeigt einen chronischen Verlauf. Es stellt sich somit die Frage, wie die Behandlung verbessert werden kann.

Schlussfolgerung Unter den psychotherapeutischen Methoden hat die KVT in Form von Exposition mit Reaktionsverhinderung zwar bislang die beste empirische Evidenz, die Wirksamkeit lässt sich jedoch möglicherweise durch neuere kognitive und metakognitive Methoden verbessern. Während SSRIs die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der kindlichen Zwangsstörung darstellen, sollte bei einem Nicht-Ansprechen entweder ein Therapieversuch mit einem alternativen SSRI oder mit Clomipramin durchgeführt werden. Weitere Alternativen stellen eine Augmentation zweier SSRIs, eines SSRIs und Clomipramin bzw. eines SSRI und einem (atypischen) Neuroleptikum dar. Eine Reduktion der Medikation nach erfolgreicher Behandlung sollte nur sehr langsam erfolgen. Bisherige Studien verweisen auf eine mögliche Überlegenheit der Kombination von Expositionsbehandlung und Pharmakotherapie mit einem SSRI, dieser Befund muss jedoch noch in Doppelblindstudien (Vergleich der Kombination von KVT mit einem SSRI versus Kombination mit Placebo) erhärtet werden. Es liegen erste Daten zu neuen Substanzen wie dem Glutamatantagonisten Riluzol oder dem partiellen Agonisten der NMDA (D-Cycloserin) auch für das Kindes- und Jugendalter vor. Hier sind dringend eine Replikation der Befunde und die Ergebnisse randomisierter und placebo-kontrollierter Studien vonnöten, bevor diese neuen Behandlungsformen für den Gebrauch in der klinischen Routine empfohlen werden können.

Danksagung Die Arbeit beruht auf einem State of the Art Vortrag am 04.03.2011 auf dem XXXII. Kongress 2011 der DGKJP in Essen. Die ersten beiden Autoren haben gleichermaßen zum Manuskript beigetragen.

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Manuskripteingang Interessenkonflikte

8. August 2011 Nein, aber die Arbeit beruht auf einem State of the Art Vortrag am 04.03.2011 auf dem XXXII. Kongress 2011 der DGKJP in Essen.

Timo D. Vloet Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters Medizinische Fakultät Universitätsklinikum RWTH Aachen Neuenhofer Weg 21 DE - 52074 Aachen [email protected]

CME-Fragen

1. Im geplanten DSM-V sind für Zwangsstörungen folgende Veränderungen im Vergleich zum DSM-IV vorgesehen. Welche Aussage trifft nicht zu? a) Die Zwangsstörungen sollen als eigene unabhängige Entität definiert werden. b) Die Zwangsstörungen sollen als Art von Ich-Störungen definiert werden. c) «Ich-Dystonie» soll nicht mehr durch «unangemessene Gedanken» definiert werden, da diese Definition zu vage und kulturbezogen ist. d) Im DSM-V soll eine Einschätzung des Wahrheitsgehaltes der Zwangsgedanken für die Betroffenen eingeführt werden. e) Es soll zukünftig das Horten von Gegenständen als eigene diagnostische Entität aufgeführt werden 2. Welche Aussage ist richtig? a) Die tiefenpsychologische Therapie ist der Verhaltenstherapie überlegen. b) Therapie der Wahl ist die Dialektisch-behaviorale Therapie (DBT). c) Die besten Wirksamkeitsnachweise liegen für die Expositionsbehandlung mit Reaktionsverhinderung vor.

d) Die besten Wirksamkeitsnachweise liegen für die Metakognitive Therapie vor. e) In der Behandlung sollten regelhaft zugrundeliegende Traumata behandelt werden. 3. Welche Aussage trifft nicht zu? Es liegen Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vor für . . . a) . . . Sertralin b) . . . Paroxitin c) . . . Fluoxetin d) . . . Fluvoxamin e) . . . Memantin 4. Welche Aussage trifft nicht zu? a) Die Prävalenz der Zwangsstörung im Kindes- und Jugendalter liegt bei 1–2 %. b) Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer stellen die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der kindlichen Zwangsstörung dar. c) Augmentationsstrategien sehen eine Kombination zweier SSRIs bzw. eines SSRIs und Clomipramin vor. d) Der Glutamatantagonist «Riluzol» wird nach den

Z. Kinder-Jugendpsychiatr. Psychother. 40 (1) © 2012 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern

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T. D. Vloet et al.: Psychotherapeutische und medikamentöse Behandlung der kindlichen Zwangsstörung

Leitlinien für die Behandlung der Zwangsstörung im Kindes- und Jugendalter empfohlen. e) Zu Augmentationszwecken können SSRIs auch mit einem (atypischen) Neuroleptikum kombiniert werden.

5. Welche Aussage trifft nicht zu? Typische unerwünschte Wirkungen von SSRIs sind a) Aktivierung b) Übelkeit c) Leberenzymanstieg d) Agranulozytose e) Starkes Schwitzen

Z. Kinder-Jugendpsychiatr. Psychother. 40 (1) © 2012 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern

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