Prostate Cancer Diagnosis and  Risk Assessment Peter R. Carroll, MD, MPH Department of Urology University of California, San Francisco

Disclosure Guidelines and practice patterns are and  are changing based on a better  understanding of tumor biology/natural  history and use of novel molecular markers  and imaging

Prostate Cancer • 1 in 6 US men diagnosed over their lifetime • 1 in 6 of these men may die of prostate cancer  (2 – 3% of US men) • Most common non – cutaneous cancer in US  men • Is a very common “incidental” cancer

Serum PSA • Serum protease • Total PSA = free PSA + bound (complex) PSA – Lower free PSA associated with increased risk of  cancer

• T ½ = 2 – 3 days • PSA levels higher with advancing age, BPH,  African American ethnicity, infection, trauma  (instrumentation) and prostate cancer

Recommendations Important Note – Recommendations based on trials performed  generally on Caucasian men. They may or may not apply to  African American men Who AUA USPTF ACS NCCN

Target

Earlier

Later

When to  biopsy

55 to 69 

“high risk”

Discourage

Vague

‐

‐

‐

‐

50

“high risk”, 40 10 life expect

45 ‐ 75

All

Discourage

2.5 ng/ml 3.0 ng/ml

No Economic Analyses http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/moreinformation/prostatecancerearlydetection/prostate‐cancer‐early‐detection‐acs‐recommendations http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/moreinformation/prostatecancerearlydetection/prostate‐cancer‐early‐detection‐acs‐recommendations

USPTF Recommends Against Testing More Advanced Disease Will Increase

Barocas et al. J Urol epub 2015

ARS‐Q1 A 55 – year – old man is found to have a serum  PSA of 3.6. The next step in assessment is: A. B. C. D. E.

Repeat PSA 14 days of oral antibiotic, then re – test Prostate Health Index or 4K score Multiparametric MRI Prostate biopsy

Answer: A Repeat PSA : Serial PSA testing shows  variability. A second PSA  test could inform biopsy  decisions and spare men  from the morbidity  associated with a prostate  biopsy. Biopsy can  primarily be postponed  for men with a low second  PSA value (eg, ≤3 ng/mL). J Natl Cancer Inst. 2016 Jul 14;108(12). pii: djw165. doi: 10.1093/jnci/djw165. Print 2016 Dec

Serum PSA is Elevated (2.5 to 3 ng/ml) • • • •

Repeat PSA Perform DRE If DRE positive, strongly consider biopsy If DRE – and PSA elevated, discuss biopsy and  ancillary testing

Screening Trials

Prostate Cancer Screening RCTs: Two important studies—two different results?

No difference

• • • • •

21% reduction in death due to prostate cancer

One performed in US and one in Europe One protocol vs. several One shows no benefit, one shows substantial mortality reduction One most often quoted USPTF gave equal weight to both Andriole et al. NEJM 2009; 360:1310 Schröder et al. NEJM 360:1320

Prostate‐Specific Antigen (PSA) Testing in Participants without Baseline Screening  Contamination in the Control Group of PCLOTrial.

Shoag JE et al. N Engl J Med 2016;374:1795‐1796.

Prostate Cancer Mortality at 13 years P=0.001 RR 0.79, 95% CI 0.69-0.91, p=0.001 Adjustment for non-participation: 0.71 (95% CI 0.58-0.88, p=0.001)

P=0.002

NNI 1410 NND 48 NNI 979 NND 35 NNI 781  NND 27

Schroder et al., Lancet. 2014 Dec 6;384(9959):2027-35.

PSA only screening in US 1000 men Benefits

BENEFITS

5 fewer Pca deaths

Harms  130 negative biopsies 120 positive biopsies

HARMS

35 develop bladder,  bowel or sexual side  effects 8 complications of  biopsy or treatment (i.e.  sepsis, wound infection,  DVT, MI, etc.)   ¾ – Identify those most likely to benefit

Refine Prostate Cancer Screening Best Impact on QALYs Saved • • • •

Target population 50 – 70 Stop screening at low PSA/later age Increase screening interval More stringent indications for biopsy – Increase cut – point – Increase specificity • High use of active surveillance in low risk patients • Use of higher volume centers/expertise for care

Presentation Title JAMA Oncol. Published online March 24, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2015.6275and/or Sub Brand Name Here 9/19/2016

17

Beginning and Ending Testing • All emphasize shared decision making and not  testing those who do not have at least a 10 – 15 ‐ year life expectancy • AUA  – Begin at age 55, earlier in “high risk” populations – End at age 70

• NCCN – Begin at age 45 – End at age 75

High Risk 1. African American men 2. Family history 3. BRCA 1 and 2

The strongest predictor of the future risk of prostate cancer is:

• • • • •

Family history of prostate cancer. African American ethnicity. von Hippel‐Lindau syndrome. Baseline serum PSA. Digital rectal examination.

Baseline serum PSA A baseline PSA between ages 45 to 50 is a very  strong predictor of the future risk of prostate  cancer, more so than family history or ethnicity.  Those who carry BRCA1 or 2 mutations are at an  increased risk as those with Lynch syndrome  (mismatch repair gene mutations). DRE actually  adds little to early detection compared to serum  PSA testing alone. VHL syndrome is associated with  clear cell renal cancer and pheochromocytoma. 

ARS‐Q2 A 45 – year – old man is found to have a serum PSA  of 1.3 ng/ml (confirmed). DRE is normal. The next  step in assessment is: A. B. C. D. E.

Serum PSA at age 50. Serum PSA in 1 to 2 years. Free/total PSA. Multiparametic (mp) MRI. Prostate biopsy.

Answer: B A baseline PSA between ages 45 to 50 is a very  strong predictor of the future risk of prostate  cancer. The median PSA in this age group is 0.7  ng/ml. This patient’s PSA is above the median  and he should be re – tested in 1 to 2 years.  There is no evidence to support a biopsy at this  PSA level (as opposed to a cut – point of 2.5 to 3  ng/ml). Similarly, mpMRI has not been validated  to improve outcomes at such levels. 

Modifications • A single PSA at age 45 is a very strong  predictor of future risk, including risk of  advanced disease – At age 45, median PSA @ 0.7 ng/ml

• May stop testing men whose PSA is below a  cut point at later ages – Stop testing at age 60 if PSA  PCA3

PCA3 PHI 4K MRI

New Tests of Specificity Test

PHI 4K

Source

Serum Serum

ExoDx Prostate  Urine IntelliScore Michigan Prostate  Urine Score

Components

PSA, fPSA,, ‐2proPSA PSA, fPSA, intact PSA,  kallikrein – related  peptidase 2 ETS transcription factor, ERG, PCA3 PCA3, PSA, TMPSS2:ERG

When to Re – biopsy? • Atypical small acinar  proliferation (ASAP) – 2% ‐ 6% of biopsies – Predictive of cancer on  repeat biopsy (17% ‐ 60%)

• HGPIN if > 2 cores • Consider ancillary tests

http://emedicine.medscape.com/article/1611859‐overview

Commercial application: ConfirmMDx • Employs multiplex methylation‐specific PCR to measure epigenetic status of  GSTP1, APC, and RASSF1 (ACTB  reference gene) in residual cancer‐negative  biopsy core samples

Clinical validation studies: MATLOC • Methylation Analysis to Locate Occult Cancer • 498 subjects from UK and Belgium with pathologically  negative prostate biopsies followed by repeat biopsy within  30 months  • Similar validation of GSTP1, APC, RASSF1 • NPV 90% (95% CI 87‐93%) • Multivariate model correcting for age, PSA, DRE, first biopsy  histology, epigenetic assay was a significant independent  predictor of outcome (OR 3.17, 95% CI 1.81‐5.53)

Stewart GD et al. . J Urol. 2013 Apr 18 [Epub ahead of print] 

Multi‐parametric prostate MRI T2

DCE – Dynacad image shows early enhancement and washout (red) Image Courtesy Antonio Westphalen, MD PhD

• Prospective cohort study of 1,003 men undergoing concurrent targeted and systematic biopsy at the NCI 2007-2014 • Objective: detection of high risk PCa (Gleason ≥4+3) • Nearly equivalent detection of PCa (461 targeted vs. 469 standard) • Targeted diagnosed 30% more high risk cases (173 vs. 122, p 10  ng/ml. The patient has already had an MRI and  CT would be duplicative. C11 acetate and PSMA  PET are not widely available and require  validation. Gene expression profiling would add  limited value in treatment selection/indication.  Confirm Dx is used to assess tissue in those who  have a negative initial biopsy who are being  considered for repeat biopsy

Radiographic Imaging Test

Indications T1C and PSA > 20 T2 and PSA > 10 GS > 8 T3, T4 Symptomatic T3, T4 T1, T2 and nomogram  probability of LN metastases >  10%

Bone Scan

CT or MRI

NCCN Treatment Guidelines

D’Amico or AUA Risk Groups Variable PSA Gleason Score

Low 8 > T2c (T3a)

Very Low Risk: GS 3, PSA