Nowe trendy i technologie w leczeniu cukrzycy

Nowe trendy i technologie w leczeniu cukrzycy Edward Franek Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA Zakład Badawczo-Leczn...
9 downloads 3 Views 1MB Size
Nowe trendy i technologie w leczeniu cukrzycy Edward Franek Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii IMDiK Polskiej Akademii Nauk w Warszawie

Chorobowość na cukrzycę 2007-2025

53,2 64,1 +21%

28,3 40,5 +43%

24,5 44,5 +81% 16,2 32,7 +102%

10,4 18,7 +80%

46,5 80,3 +73%

67,0 99,4 +48%

Świat 2007 = 246 miliony 2025 = 380 miliony Wzrost o 55%

Diabetes Atlas, IDF 2006

Przewidywany wzrost częstości zachorowań na DM t.1 w Polsce

Data not published, courtesy of Prof. Jarosz-Chobot

Przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych krwi obwodowej w cukrzycy typu 1

• Wiele prób prewencji cukrzycy typu 1 bez większych sukcesów • AHST w cukrzycy typu 1 po raz pierwszy wykonano w Brazylii w 2003 roku (Dr Couri, prof. Voltarelli): pozwala na zniszczenie klonu autoreaktywnego i powstanie „naiwnego” układu immunologicznego • Drugi ośrodek na świecie (pierwszy w Europie): Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych WUM, pierwszy przeszczep 6. maja 2008 (dr Snarski, prof. Jędrzejczak)

Niezależne badanie kliczne • Protokół podobny do protokołu opisanego przez Voltarelli i wsp., zaakceptowany przez Komisję Etyczną Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego • Opieka diabetologiczna zapewniana przez Klinikę Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie

AHST w DM t 1 – kryteria włączenia • Wiek 12-35 lat • Cukrzyca typu 1 rozpoznana w ostatnich 6 tygodniach, potwierdzona przez obecność przeciwciał anty-GAD • C-peptyd w surowicy obecny • Dobry stan ogólny • Przewidywana dobra współpraca chorego przed i po zabiegu (dieta, aktywność fizyczna, unikanie infekcji, szczepienia)

Glikemia na czczo (FBG) i zapotrzebowanie na insulinę FBG (mg/dl)

Insulin requirement (IU/kg. mc)

500

0,8

450

0,7

400

0,6

350

0,5

300 250

0,4

200

0,3

150

0,2

100

0,1

50

FBG

m o n th 6 s m o n th s

0

3

D ia M gn o o s lb is ili za tio n A H S T In 2 su w e lin e ks d is co n t.

0

Insulin requirement

0

m o n th 6 s m o n th s

3

A H S T

g n M o s o is b ili za tio n

D ia

HbA1c

HbA1c (%)

14

12

10

8

6

4

2

CGMS (continous blood glucose monitoring system) 12 miesięcy po AHST (pacjent MB1)

CGMS (continous blood glucose monitoring system) 8 miesięcy po AHST (pacjent MB2)

Wnioski • Rezutaty są zachęcające, jednak nie u wszystkich utrzymuje się insulinoniezależność, co być może zależy od stopnia uszkodzenia komórek beta przy rozpoznaniu • AHST nie przywraca pierwszej fazy wydzielania insuliny • Stężenie insuliny i rezerwa hormonalna są niskie • Wydaje się konieczne przeprowadzenie dodatkowego postępowania mającego na celu zwiększenie proliferacji istniejących lub regeneracji zniszczonych komórek beta

Wytwarzanie i przeszczepianie komórek beta ze STEM cells • Mezenchymalne własne komórki macierzyste • Mogą być rearanżowane metodami inżynierii genetycznej • Możliwa produkcja insuliny • Możliwe hamowanie progresji nefropatii cukrzycowej (podanie donerkowe)

Wytwarzanie i przeszczepianie komórek beta ze STEM cells • Czy przeszczepienie własnych STEM cells u chorych z długotrwałą cukrzycą typu 1, po „wymarciu” populacji autoreaktywnych limfocytów, z nieobecnością peptydu C, może spowodować długotrwale korzystne zmiany metaboliczne?

U kogo CGMS • • • • • •

Cukrzyca typu 1, chwiejna, u dzieci U chorych ciężarnych U chorych dializowanych Chorzy z OZW lub w stanie krytycznym Ocena hipoglikemii, szczególnie nocnych Ocena rozbieżności pomiędzy glikemią a HbA1c • Badania naukowe i kliniczne • U „normalnych” chorych użycie CGMS nie poprawia wyrównania cukrzycy (MITRE trial, Health Technol Assess 2009; 13)

Lokalne ogrzewanie miejsca wstrzyknięcia insuliny - InsuPatch Insulin AUC [mU/l/h]

120 100 80 InsuPatch Control

60 40 20 0

30 min

60 min

90 min

Raz I et al., Clin Ther 2009

Cool-sense – lokalna anestezja miejsca wstrzyknięcia

www.anti-agingshop.pl

MRI w diagnostyce cukrzycy

• Ocena nasilenia zapalenia • Ocena czynności komórek beta • Ocena unaczynienia trzustki

Sztuczna trzustka • Coraz więcej doniesień • Systemy ciągłego pomiaru glikemii • Do obliczania dawki insuliny, podawanej z opóźnieniem około 5 minut, konieczne modele matematyczne • Wkrótce rozmiar urządzenia może odpowiadać wielkości telefonu komórkowego

Pożądane cechy nowych insulin • Właściwości farmakokinetyczne powinny odzwierciedlać fizjologiczne wydzielanie hormonu • Powinny dawać mniej hipoglikemii lub w ogóle jej nie dawać • Nie powinny dawać wzrostu masy ciała

Pożądane cechy nowych insulin • Insuliny krótkodziałające – szybszy początek działania, większy szczyt, dwufazowe działanie • Insuliny długodziałające – bezszczytowość, wydłużenie czasu działania

Insulina

Glulizyna – analog szybkodziałający 1. Większa stabilizacja monomerów dzięki zamianie dwóch aminokwasów i mostkowi

Glutamina B29

N końcowy

dipolowemu pomiędzy GluB29 i GlyA1

Lizyna B3

2. Bardziej podatna na dimeryzację niż monomerowa lispro czy aspart ze względu na brak zamiany LysB28 (chroni monomery przed zwijaniem i denaturacją).

Glicyna A1

3. Osłabiona, lecz nie zahamowana samoasocjacja ze względu na zamianę Lys w GluB29 4. LysB3 hamuje formowanie heksamerów 5. Brak jonów cynku

Mostek B29-A1 stabilizuje monomery

6. Niski punkt izoelektryczny

Zaadaptowano z Becker R, et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2007;9:109–121.

Właściwości fizykochemiczne preparatu insuliny glulizynowej (Apidra R) decydują o szybszej absorbcji z tkanki podskórnej do krwiobiegu niż insuliny ludzkiej Cynk jest odpowiedzialny za tworzenie heksamerów molekuły insuliny ludzkiej → wielostopniowy czasochłonny proces rozkładu, spowolniona resorpcja k1

k2

cynk stabilny

k3

Insulina ludzka

czas iniekcja podskórna

ok. 10 min

k1

ok. 30 min

Glulizyna

Apidra jest formułą bezcynkową co m.in. zapewnia szybką dysocjację do monomerów i tym samym szybkie wchłanianie!!!! Becker R, Diabetes Technology and Therapeutics, 2007; 9 (1): 109-121

Stężenie insuliny (mU/l)

Insulina glulizyna Insulina lispro RHI

200 150 100 50 0 0

120 240 360 czas(minuty)

480

600

Szybkość wlewu glukozy (mg/kg/min)

Insulinę glulizynę cechuje szybszy początek działania hipoglikemizującego niż zwykłą insulinę ludzką i lispro

Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43

Średnie BMI: 34,7 kg/m2 (zakres: 30–40)

6

4

2

0 0

120

240 360 czas(minuty)

480

600

Insulina VIAject - Linjeta™ • Nowa insulina (badania trzeciej fazy w trakcie) • Bezcynkowa - usunięcie cynku powoduje przejście insuliny w formę dimeru, zamiast heksameru • Dodanie kwasu cytrynowego powoduje neutralizacje ładunków powierzchniowych dimerów i raptowną monomeryzację po podaniu podskórnym www.biodel.com, wejście 04.01.2011

Linjeta™ – profil farmakokinetyczny

www.biodel.com, wejście 04.01.2011

Insuliny „uaktywniane” glukozą – „smart insulins”

Zalety nowych insulin • Będą odzwierciedlać fizjologiczne wydzielanie • Powinny dawać mniej hipoglikemii lub w ogóle jej nie dawać • Powinny nie dawać wzrostu masy ciała

Na razie „wysp tych nie ma”..

BIOD smart basal

www.biodel.com, wejście 04.01.2011

Inne metody przyspieszania działania insuliny krótkodziałającej • Insuliny doustne (buccal) – ORMD-0801, VIAtab™, Oral-Lyn • Insuliny donosowe (Nasulin) • Insuliny wziewne - Technosphere® • Insulina intradermalna – Insulin patch

Insulin patch

Śródskórne podanie insuliny

Keith & Petis, ADA 2010, abstract 540-P

Insulina degludec – budowa cząsteczki

s

s

G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N Y C N

A chain

s

s s

s

F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P K

B chain

desB30 Insulin O

NH

L-γ-Glu

O HO O

N H

Hexadecandioyl

Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)

OH O

Insulina degludec – profil farmakokinetyczny – dawka pojedyncza i steady state

Insulin degludec (pmol/l)

10000

 People with type 1 diabetes (n=12)  0.4 U/kg once daily for 6 days

1000 Day 6 (steady state) Day 1

100 0

4

8 12 16 Time since last injection (h)

Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR)

20

24

Insulina degludec – częstość hipoglikemii All confirmed hypoglycemia

Relative rate (Insulin degludec/Insulin glargine) = 0.72 (95% CI: 0.52; 1.00)

Confirmed nocturnal hypoglycemia

Relative rate (Insulin degludec/Insulin glargine) = 0.42 (95% CI: 0.25; 0.69)

Insulin Degludec Insulin Glargine

Definition of Hypoglycemia: • Major (severe): requiring assistance Confirmed • Minor: PG < 56 mg/dl (3.1 mmol/l) ± symptoms • Symptoms only Nocturnal: Episode with time of onset between 23:00 and 05:59 (inclusive)

Meneghini et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A152 (559-P) Meneghini et al. Diabetologia 2010; 53 (Suppl. 1): S388 (Poster 973)

Odsetek chorych bez potwierdzonego epizodu hipoglikemii IDeg OD

92%

IDeg 3TW

77%

IGlar OD

77%

Proportion of participants without confirmed episode (PG < 56 mg/dl (3.1 mmol/l) ± symptoms or episode requiring assistance) Zinman et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (40-OR) Mathieu et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl. 1): S8 (OP-4)

LY 2605541 – nowa insulina długodziałająca LY2605541 Currently in Phase II as a treatment for Type 1 and Type 2 diabetes, LY2605541 is a basal insulin analog which has a long, flat time-action profile. Researchers believe this profile may help patients more safely achieve hemoglobin A1c targets with less glycemic variability compared to insulins available today. LY2605541 is designed to be used once daily in patients with diabetes. Compound status: • Phase II studies in adults with Type 1 and Type 2 diabetes are underway. Planning for Phase III trials has begun • Phase I data were noteworthy because of the exceptional flatness of the insulin analogue blood level profile, which suggests there may be very stable glucose control throughout the night and near the end of the 24-hour period, where currently marketed insulins may fail in many patients.

October 2010

Eli Lilly and Company October, 2010 Not for promotional use

Dzięki uprzejmości Eli Lilly

38

Aug-2010: E. Conterno, on Lilly corporate homepage

Next Generation Basal Insulin Glucodynamic Response

Novel engineered insulin goals:

Glucose Infusion Rate (mg/min/kg)

3.0

• Less patient variability

Insulin Glargine LY

2.5

• Less hypoglycemia risk

2.0 1.5

• Better patient control

1.0 0.5 0.0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

Time (hr)

27

30

33

36

Status: Phase 2 initiated Q1 2010

Derived From Phase 1 Data

Update for Lilly Endowment August 13th, 2010 Not for promotional use

Dzięki uprzejmości Eli Lilly

Copyright © 2010 Eli Lilly and Company

39

BIOD adjustable basal • Insulina bazalna w formach o różnym szczycie/okresie działania – formy długodziałające i o pośrednim okresie działania • Celem jest personalizacja leczenia i dobór właściwości insuliny bazalnej w zależności od profilu glikemii i indywidualnych potrzeb chorego www.biodel.com, wejście 04.01.2011

Dziękuję za uwagę

Suggest Documents