NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2015/2016 Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00

Regulacja immuno-neuroendokrynowa w przebiegu ciąży Układ nerwowy

Nadzieja Drela Zakład Immunologii [email protected]

Homeostaza Układ odpornościowy

Układ endokrynowy

Profil hormonalny w cyklu menstruacyjnym

Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym Fazy cyklu jajnikowego: -pęcherzykowa (wytwarzanie estradiolu) - lutealna (wytwarzanie progesteronu) Fazy cyklu macicznego: -proliferacyjna pod wpływem estradiolu - wydzielnicza pod wpływem progesteronu

Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym FSH: wytwarzany przez przedni płat przysadki, hormon folikulotropowy, kontrola wytwarzania przez GnRH (gonadotropin-releasing hormone, FSH-RH, LHRH, gonadoliberyna), pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, stymuluje produkcje estrogenów w komórkach pęcherzyków jajnikowych. LH: hormon luteinizujący, wytwarzany przez komórki przedniego płata przysadki, kontrola wytwarzania przez GnRH, stymuluje owulację (pęknięcie pęcherzyka Graafa, pęcherzyka jajnikowego dojrzewającego), luteinizacja ciałka żółtego (wytwarzanie progesteronu). Estrogeny: wytwarzane przez jajniki, pod wpływem FSH w rozwijającym się pęcherzyku jajnikowym, łącznie z inhibiną kontrolują poziom FSH i LH oraz GnRH (hormon uwalniający gonadotropiny), rozwój krypt ściany macicy umożliwiające implantację zarodka. Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte utrzymuje optymalne warunki środowiska endometrium do przyjęcia zapłodnionego jaja. Inhibina: inhibitor syntezy i wydzielania FSH, wytwarzana przez przysadkę, łożysko, ciałko żółte.

Wpływ cyklu hormonalnego na odporność w błonach śluzowych dróg rodnych

©2010 by Endocrine Society

Hel Z et al. Endocrine Reviews 2010;31:79-97

Profil hormonalny w czasie ciąży

Kinetyka wytwarzania hormonów w czasie ciąży

Stężenie hormonów w surowicy matki podczas ciąży

Stężenie hormonów w surowicy matki w okresie ciąży

Mesiano S.

Hormony w utrzymaniu ciąży HCG (gonadotropina kosmówkowa): wytwarzana przez zarodek i łożysko, stymuluje wytwarzanie estrogenu i progesteronu. Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte i łożysko, hamuje odpowiedź immunologiczną matki w okresie implantacji zarodka, zapobiega skurczom mięśni gładkich macicy. Estrogeny: wytwarzane przez łożysko oraz nadnercza matki i płodu, synergizm z prolaktyną, regulują krążenie w endometrium, regulują rozwój narządów. Prolaktyna: wytwarzana przez przedni płat przysadki, stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych, reguluje uwalnianie GnRH z podwzgórza, zmniejsza syntezę FSH hamując owulację. HPL (ludzki laktogen łożyskowy): stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych. Oksytocyna: wytwarzana przez podwzgórze i magazynowana w przysadce, skurcze macicy, odrzucenie łożyska.

Układ odpornościowy w przebiegu ciąży

Obnażamy i obalamy mity Mit 1: reakcja na płód to reakcja na przeszczep. Paradygmat: transplantacja vs implantacja Mit 2: ciążą zwiększa ryzyko zachorowalności na choroby infekcyjne, gdyż jest związana z immunosupresją - komórki odpornościowe w miejscu implantacji blastocysty: obecność w endometrium, błonie doczesnej, łożysku komórek NK (70%), makrofagów (20-25%), DC (1.7%) i Treg, li T (3-10%), brak li B - gromadzenie się komórek odpornościowych wokół trofoblastu, skutki braku komórek NK i DC - układ odpornościowy podczas ciąży poza miejscem implantacji ulega modulacji, nie supresji. Odpowiedź na mikroorganizmy różni się w zależności od rodzaju patogenu i stadium ciąży. Immunosupresyjny progesteron. - trofoblast i układ odpornościowy matki osiągają stan porozumienia - odpowiedź immunologiczna podczas ciąży jest kombinacją odpowiedzi układowej matki i lokalnej płodowo-łożyskowej - sygnały z łożyska modulują układ odpornościowy matki

Układ odpornościowy podczas ciąży: stare i nowe podejście a/ Układ odpornościowy matki jako jedyny w reakcji na tkanki płodu i mikroorganizmy. Roli łożyska i płodu nie brano pod uwagę. b/ integrujące działanie łożyska, płodu i matki

Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425

Matka-łożysko-płod: kompleksowa odpowiedź na stan zapalny w łożysku  FIRS – fetal inflammatory response syndrome, stan zapalny płodu charakteryzujący się dużym stężeniem IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a.  Stan zapalny w łożysku – działanie dwukierunkowe, aktywuje układ odpornościowy matki i płodu.  Łożysko to narząd odpornościowy, a nie bariera oddzielająca płód od matki.

Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425

Modulacja odpowiedzi przeciwinfekcyjnej w przebiegu ciąży: skutki dla płodu

Krishnan L. et al. J. Reprod. Immunol. 2013, 97:62

Model badania przedterminowego porodu wywołanego infekcją/stanem zapalnym

Elovitz M. Trends Endocrinol. Met. 2004

Mit 3: W ciąży następuje przewaga typu przeciwzapalnego (Th2 shift) - ciąża to proces całościowy nie podlegający zmianom, czy to proces, w którym można wyróżnić wyraźnie zaznaczone etapy?

„Odpornościowe” fazy ciąży

Przewaga stanu zapalnego w ciąży skutkuje większą odpornością na infekcje wirusowe Aktywny udział trofoblastu w odpowiedzi na infekcje wirusowe (TLR3) Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80

„Odpornościowe” fazy ciąży

D.P. Robinson, S.L. Klein / Hormones and Behavior 62 (2012) 263–271

Zmiana struktury endometrium: przygotowanie do implantacji blastocysty

Progesteron i estrogen

Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006

Interakcje trofoblastu w tworzeniu środowiska immunologicznego w miejscu implantacji

Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80

Hormony i cytokiny w implantacji blastocysty

Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006

TLR – Toll-Like Receptors

Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587

Interakcje trofoblastu z komórkami odporności wrodzonej (rola TLR)

Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2008

Rola trofoblastu i TLR w odporności przeciwwirusowej i przeciwbakteryjnej

Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587

Rola komórek odpornościowych w sukcesie prokreacyjnym

Obecność TGF-beta i IL-10 gwarantuje sukces reprodukcyjny. TGF-beta znajduje się w płynie nasiennym. Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51

Układ odpornościowy: centrum przetwarzania informacji

Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51

Hormony produkowane przez łożysko

Mesiano S.

Rozwój tolerancji podczas ciąży Płód/matka – obszar kontaktu

Komórki NK, makrofagi i limfocyty T: najbardziej liczne w miejscu interakcji trofoblastu z łożyskiem

Łożysko w indukcji tolerancji

Komórki trofoblastu produkują progesteron, TGF-beta, IL-10

Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462

HLA-G: antygen niekonwencjonalny -IFN-g

Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462

+IFN-g

Rola HLA w interakcji płód-matka

Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482

Rola CRH i FasL w implantacji i tolerancji na płód

Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482

Komórki NK w tolerancji na antygeny płodowe

Indukcja supresji

Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012

Powstanie tolerogennych limfocytów T

Scherjon S. et al. Placenta 2011, 32: S291

Rola białek kostymulatorowych w przeżywalności płodu

Jin L.P. Am. J.Reprod. Immunol. 2011

Rola limfocytów T CD8+ w czasie ciąży

Lissauer, 2012, PhD thesis

Hamowanie aktywności limfocytów T CD8+ przez progesteron

Rola cytokin w rozwoju tolerancji na płód Brak lub dysfunkcja LIF

Związek z rozwojem płodu

GM-CSF

Zaburzona funkcja łożyska

IL-6

Zmniejszona skuteczność implantacji blastocysty

IL-10

Normalna implantacja, zaburzony rozwój łożyska i płodu

IL-15

Zmniejszona liczba eozynofili w macicy, zaburzona funkcja łożyska

TGF-b1

Wewnątrzmacicza lub wczesno-postnatalna śmierć płodu

IL-11

Zaburzony rozwój łożyska

Zaburzenia implantacji blastocysty

Choroby autoimmunizacyjne Udział limfocytów Th1 i Th2

Skutki choroby matki dla płodu

Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-TSHR

Przekazanie przeciwciał przez łożysko

Rozwój choroby u potomstwa

Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu

Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2: związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w przebiegu ciąży Przewaga odpowiedzi komórkowej

Wzajemne hamowanie aktywności Przewaga odpowiedzi humoralnej

Zagrożenia dla matki w przebiegu ciąży duże stęż. estrogenów, małe stęż. estrogenów progesteron

D.P. Robinson, S.L. Klein / Hormones and Behavior 62 (2012) 263–271

Klasyfikacja chorób autoimmunizacyjnych w zależności od typu odpowiedzi TH1 dominant conditions:

TH2 dominant conditions:

Type I diabetes Multiple sclerosis Hashimoto’s Thyroiditis Grave’s Disease Crohn’s Disease Psoriasis Sjoren’s Syndrome Celiac Disease Lichen Planus Rheumatoid Arthritis Chronic viral infections

Lupus Allergic Dermatitis Scleroderma Atopic Eczema Sinusitis Inflammatory Bowel Disease Asthma Allergies Cancer Ulcerative Colitis Multiple chemical sensitivity

SLE – toczeń układowy (typ odpowiedzi Th2) Poziom estrogenów Nasilenie/nawrót choroby w czasie ciąży Cytokiny produkowane przez limfocyty Th2 wywołują nasiloną produkcję przeciwciał przez limfocyty B Dodatkowe podanie estrogenów przyspiesza uszkodzenia narządów (głównie nerek), natomiast usunięcie jajników zmniejsza objawy chorobowe. Podobnie do estrogenów działa prolaktyna.

Dziękuję za uwagę Układ nerwowy

Homeostaza Układ odpornościowy

Układ endokrynowy