Doustna antykoncepcja hormonalna u kobiet w wieku

Tomasz Paszkowski Doustna antykoncepcja hormonalna u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. Ciąża nasileniem w okresie problemów premenopauzalnym za...
0 downloads 1 Views 184KB Size
Tomasz Paszkowski

Doustna antykoncepcja hormonalna u kobiet w wieku przedmenopauzalnym.

Ciąża nasileniem

w

okresie

problemów

premenopauzalnym zarówno

wiąże

medycznych

się

ze

(większe

szczególnym ryzyko

wad

wrodzonych, strat ciąży, powikłań położniczych dotyczących matki) jak i pozamedycznych. Z tego powodu kontrola płodności w premenopauzie jest przedmiotem

wielu

doniesień

kliniczno-naukowych

opublikowanych

w

ostatniej dekadzie. Zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach uzasadnione jest stwierdzenie, że niskoestrogenna doustna antykoncepcja hormonalna może być stosowana u wielu niepalących kobiet w wieku premenopauzalnym, oferując im szereg korzyści przy relatywnie niewielkim ryzyku działań niepożądanych.

Historia doustnej antykoncepcji hormonalnej (DAH) sięga połowy lat trzydziestych bieżącego stulecia. W roku 1935 R. Marker odkrywa korzystny wpływ substancji sterydowej zawartej w meksykańskiej roślinie Ignam na bóle menstruacyjne. Ten sam badacz dokonuje w 1948 roku syntezy progesteronu. Kluczowe znaczenie miało opublikowanie w roku 1953 przez G. Pinkusa dowodu, że progesteron blokuje owulację u królików. Konsekwencją tego odkrycia było podjęcie w roku 1957 przedrejestracyjnych badań pierwszej tabletki antykoncepcyjnej. Dwa lata później zostaje zarejestrowany w USA Enovid 10 składający się z 10 mg norethynodrelu oraz 150 µg mestranolu. W 1961 roku preparat ten zostaje zarejestrowany w Wielkiej Brytanii. Trzy lata później pojawia się pierwsza tabletka

2 zawierająca etynyloestradiol (w dawce 50 µg) oraz norethindron (2,5 mg). Jest to początek trwającej do dzisiaj ery DAH opartej o etynyloestradiol (EE) jako składnik estrogenowy. Lata 70-te to okres stopniowego obniżania zawartości EE w tabletce antykoncepcyjnej oraz wprowadzania nowych gestagenów. W roku 1973 zostaje zarejestrowana pierwsza tabletka zawierająca 30 µg EE w kombinacji z 2,5 mg norethindronu. W tym samym roku pojawia się również na rynku pierwsza tabletka niskoestrogenna zawierająca 20 µg EE. Preparat ten zawierający jako gestagen

1 mg norethindronu, szybko został wycofany z

rynku z powodu złego profilu tolerancji. W latach 80-tych zostają zarejestrowane trójfazowe tabletki antykoncepcyjne zaś na przełomie lat 80 i 90-tych pojawiają się w nowo wprowadzanych na rynek preparatach do DAH tzw. gestageny III generacji (dezogestrel, gestoden, norgestimat). W roku 1988 zostaje zarejestrowana niskoestrogenna tabletka o składzie 20 µg EE + 150 µg dezogestrelu, będąca na rynku do dnia dzisiejszego. Ostatnie lata przyniosły szereg doniesień naukowych wytyczających nowe trendy w antykoncepcji hormonalnej. Jednym z najbardziej interesujących kierunków badań klinicznych w tym zakresie jest zastosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej u kobiet w tak zwanych okresie przejściowym. Termin „okres przejściowy” (transition period) pochodzi z literatury amerykańskiej i określa zmiennie długi okres życia kobiety od wystąpienia pierwszych objawów wygasania czynności jajników do menopauzy [11]. Za początek okresu przejściowego uznaje się arbitralnie 35 rok życia lub też określony okres przed menopauzą (od kilkunastu do kilku lat). Według takiej terminologii premenopauza zaczyna się u każdej kobiety w innym punkcie czasowym, którego wyznacznikiem jest pojawienie się pierwszych objawów ustawania funkcji endokrynnej jajnika takich jak nieregularności cyklu miesiączkowego. Według badań

3 Treolara okres ten trwa od 2 do 8 lat a jego początek występuje najczęściej między 39 a 51 rokiem życia [12]. W okresie między 35 rokiem życia a menopauzą status endokrynny kobiety ulega nasilającym się z upływem czasu zmianom. Literatura ostatnich lat przynosi wiele nowych informacji naukowych na temat płodności kobiet w wieku przejściowym. Nie istnieje idealny marker biochemiczny statusu menopauzalnego kobiety, którego oznaczenie odpowiedziałoby nam jednoznacznie na pytanie czy pacjentka znajduje się już w okresie premenopauzy. Poziom FSH zaczyna wzrastać już na około 6 lat przed ostatnim krwawieniem miesiączkowym podczas gdy stężenie lutropiny zaczyna wzrastać około 2 lata później [12]. W okresie przedmenopaualnym spada produkcja androgenów zarówno przez jajnik (w mniejszym stopniu) jak i przez nadnercza (w stopniu znacznie większym). Zmniejsza się również wytwarzanie hormonu wzrostu oraz IGF. Poziom estradiolu w latach poprzedzających ostatnią miesiączkę nie spada stopniowo. Do 6-12 miesięcy przed menopauzą poziom E2 jest prawidłowy lub nawet podwyższony. Wydaje się, iż markerem biochemicznym najbliższym zgodności ze statusem menopauzalnym jest poziom inhibiny [4]. Wydolność ujemnego sprzężenia zwrotnego inhibina-FSH jest najlepszym znanym markerem reaktywności aparatu pęcherzykowego jajników. Inhibina spada już od 35 roku życia - przyspieszenie spadku jej poziomu w surowicy występuje około 40 roku życia i spadek ten pozostaje w ścisłej korelacji ze spadkiem płodności w tym okresie życia. Obecny stan wiedzy pozwala na stwierdzenie, że wzrost stężenia FSH we wczesnej perimenopauzie jest wynikiem spadku stężenia inhibiny a nie estradiolu. Na zmiany w ustroju hormonalnym kobiety w okresie przejściowym składają się następujące procesy: • spadek wytwarzania bioaktywnych dimerów inhibiny (inhibina A w fazie lutealnej;

4 inhibina B w fazie folikularnej) • wzrost wydzielania E2 i spadek wydzielania FSH we wczesnej fazie folikularnej • skrócenie fazy folikularnej • przedwczesny wzrost stężenia P i postępująca niewydolność lutealna • wcześniejszy pik LH • spadek liczby i jakości oocytów (nieprawidłowe dojrzewanie jądrowe i cytoplazmatyczne

komórki jajowej) • spadek proliferacji i wzmożenie apoptozy komórek ziarnistych • rozregulowanie dwukierunkowej komunikacji między komórkami ziarnistymi a komórką

jajową Jeden z najbardziej fascynujących fenomenów biologii rozrodu człowieka polega na tym, że dojrzewający w pęcherzyku jajnikowym oocyt nie ma bezpośredniego dostępu do łożyska naczyniowego. Ostatnią unaczynioną warstwą ściany pęcherzyka przedowulacyjnego jest teca interna. Tym samym „naturalna odżywkę” dojrzałego oocyta stanowi płyn pęcherzykowy.

Ostatnie

lata

przyniosły

interesujące

doniesienia

na

temat

roli

niehormonalnych składników płynu pęcherzykowego w regulacji płodności kobiety w okresie przejściowym. W procesie „porozumiewania się” oocyta z komórkami ziarnistymi istotną rolę odgrywają takie między innymi cytokiny jak insulinowe czynniki wzrostu1 i 2, epidermalny czynnik wzrostu, czynnik wzrostu guza alfa i beta, czynnik wzrostu fibroblastów, interleukina-1, czynnik martwicy guza alfa czy wreszcie naczyniowy endotelialny czynnik wzrostu (VEGF). VEGF jest angiogenną cytokiną produkowaną przez komórki ziarniste. Poziom VEGF w płynie pęcherzykowym wzrasta u kobiet w perimenopauzie,

co ma

odzwierciedlać zmiany niedokrwienne w obrębie ściany pęcherzyka Graafa [5]. W przebiegu prawidłowego cyklu miesiączkowego w wieku rozrodczym, po szczycie LH dochodzi do gwałtownego przemodelowania mikrokrążenia w obrębie teca interna zapewniającego

5 odpowiednie dotlenienie środowiska węwnątrzpęcherzykowego zawierającego wzgórek jajonośny z oocytem przedowulacyjnym. Jeżeli mechanizm ten zawodzi, oocyt w warunkach niedotlenienia jest bardziej narażony na aberracje chromosomalne, co tłumaczy relatywnie częste występowanie u kobiet w okresie przedmenopauzalnych takich niepowodzeń rozrodu jak poronienia samoistne czy urodzenia dzieci z malformacjami. I tak na przykład, częstość występowania poronienia samoistnego po 40 roku życia sięga 50%. Płodność kobiety w okresie przejściowym stopniowo zmniejsza się w rezultacie wielu zjawisk [1,12]. W wieku 37-38 lat rozpoczyna się faza przyspieszonej utraty pęcherzyków jajnikowych spośród puli około 25 000 obecnych w gonadach kobiety w tej klasie wieku (w momencie urodzin płodu żeńskiego wielkość tej puli to 2 miliony pęcherzyków). W ciągu nieco ponad dziesięciu lat, jakie pozostają do menopauzy kobieta straci w szybkim tempie kolejne dwadzieścia kilka tysięcy pęcherzyków by w momencie ostatniego krwawienia miesiączkowego zachować ich w jajnikach nie więcej niż tysiąc. Częstość występowania cykli bezowulacyjnych zaczyna istotnie wzrastać na 2 do 8 lat przed ostatnim krwawieniem miesiączkowym. Z punktu widzenia indywidualnej pacjentki ogromne znaczenie ma fakt istnienia w tym okresie życia kobiety bardzo dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie występowania jajeczkowania [13]. Według Bongaraartsa prawdopodobieństwo wystąpienia cyklu bezowulacyjnego zawiera się u kobiety w wieku 40 lat w przedziale od 23 do 40%, podczas gdy w wieku 45 lat przedział ten to 40-80% [1]. Oznacza to, że w 45 roku życia prawdopodobieństwo jajeczkowania w przebiegu cyklu może równie dobrze wynosić 20 jak i 60%. Trudno zatem płodność kobiety w tym okresie życia uznać za przewidywalną. Uważa się, ze dopóki nie stwierdza się hipergonadotropinemii na poziomie FSH > 20 IU/l i LH > 30 IU/l kobiety w perimenopauzie nie są wolne od ryzyka nieplanowanej ciąży.

6 Ciąża w okresie premenopauzalnym wiąże się ze szczególnym nasileniem problemów zarówno medycznych (większe ryzyko wad wrodzonych, strat ciąży, powikłań położniczych dotyczących matki) jak i pozamedycznych. Z tego powodu kontrola płodności w premenopauzie jest przedmiotem bardzo ogromnej ilości doniesień kliniczno-naukowych opublikowanych w ostatniej dekadzie. Subiektywne objawy ustawania funkcji endokrynnej jajnika pojawiają się u wielu kobiet na długo przed ostatnim krwawieniem miesiączkowym. Okazuje się, że naczynioruchowe objawy wypadowe zgłasza od 15 do 26% pacjentek premenopauzalnych [12]. Najczęstsze objawy wypadowe, na które skarżą się kobiety premenopauzalne to: rozdrażnienie, depresja, „uderzenia krwi do głowy”, zaburzenia pamięci, zła jakość snu, nadmierne pocenie się i spadek libido. Wymienione wyżej objawy występują w okresie premenopauzalnym częściej u kobiet cierpiących na zespół napięcia przedmiesiączkowego. Stosowanie DAH w premenopauzie w znacznym stopniu redukuje zarówno ryzyko wystąpienia jak i nasilenie tych objawów. Literatura przedmiotu zawiera nieliczne dane dotyczące popularności DAH u kobiet w okresie

przedmenopauzalnym.

Według

tych

danych

największy

odsetek

kobiet

premenopauzalnych stosujących DAH notuje się w Niemczech (19%), USA (do 16%) i Francji (10%), podczas gdy w Wielkiej Brytanii jest to zaledwie 3% zaś we Włoszech mniej niż 1% [3]. Brak takich danych dotyczących naszego kraju. Wdrożenie DAH w premenopauzie, podobnie jak każda interwencja farmakologiczna, powinno być poprzedzone oszacowaniem relacji korzyści do ryzyka. Po stronie korzyści antykoncepcji hormonalnej w wieku przedmenopauzalnym wymienia się obniżenie ryzyka występowania takich chorób/dolegliwości jak: •

rak jajnika - o 40%



rak endometrium - o 40%

7 •

łagodne choroby sutka - o 40%



torbiele czynnościowych jajników - o 78%



mięśniaki macicy (po 5 latach stosowania DAH) - o 17%



stany zapalne w obrębie miednicy mniejszej - o 50%



obfite krwawienia miesiączkowe - o 50%



niedokrwistość w rezultacie menorrhagia - o 50%



bolesne miesiączki - o 50%. W oparciu o obserwację 252 cykli niskodawkowej DAH stosowanej u kobiet w wieku

36-44 lata stwierdzono zmniejszenie obfitości krwawień miesiączkowych u 88,4% kobiet zaś zmniejszenie dolegliwości bólowych towarzyszących miesiączce u 90,7% pacjentek [7]. Zdaniem Speroffa niskodawkowa dwuskładnikowa tabletka antykocepcyjna powinna być wzięta pod uwagę jako jedna z opcji leczenia u niepalących kobiet w okresie przejściowym, u których występują nieprawidłowe krwawienia miesiączkowe, oczywiście po wykluczeniu złośliwych procesów rozrostowych endometrium [12]. Niektóre spośród korzyści DAH rozciągają się w czasie nawet wiele lat po zaprzestaniu jej stosowania – takim przykładem jest prewencyjny wpływ tabletki antykoncepcyjnej na ryzyko wystąpienia raka jajnika. Przedmiotem

kontrowersji

jest

prewencyjny

wpływ

DAH

w

okresie

premenopauzalnym na rozwój osteoporozy. Według DeCherney w okresie premenopauzy może dojść do utraty ok. 10% masy kostnej kręgów [2]. Ten sam autor twierdzi, ze osteoprotekcyjne działanie DAH jest zależne od czasokresu nieprzerwanego przyjmowania tabletki i ujawnia się dopiero po 3-6 latach. Uważa się również, że osteoprotekcyjne działanie DAH zależne jest zależne od dawki estrogenu w tabletce, i że graniczną dawką jest 20µg etynyloestradiolu.

8 U 37 kobiet w wieku 45-48 lat po 2 latach stosowania tabletki antykoncepcyjnej zawierającej 20 µg EE oraz 150 µg dezogestrelu, stwierdzono wzrost BMD o 8%, który nie spełniał kryteriów znamienności statystycznej [15]. Inni autorzy stwierdzili po 3 latach stosowania DAH przy użyciu preparatów zawierających 35-40 µg EE oraz 50-125 µg lewonorgestrelu, niezmieniony poziom gęstości mineralnej kości podczas gdy u rówieśniczek nie stosujących w tym czasie DAH następował spadek BMD o 6% [11]. Odpowiedź na pytania czy DAH w okresie premenopauzalnym zmniejsza ryzyko osteoporozy i jaka dawka estrogenu jest niezbędna do uzyskania tego efektu pozostaje nadal bez jednoznacznej odpowiedzi, którą przyniosą prawdopodobnie najbliższe lata. W odniesieniu do ryzyka DAH w okresie premenopauzalnym najwięcej obaw zarówno pacjentek jak i lekarzy budzą rak piersi oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Według Rookusa i wsp. [7] ryzyko względne wystąpienia raka piersi u pacjentek długotrwale przyjmujących tabletkę antykoncepcyjną zawierającą 35 µg EE zależy od okresu życia pacjentki, kiedy stosowała DAH wynosząc: w wieku < 36

RR 2,1

w wieku 36-45

RR 1,0

w wieku 46-54

RR 1,9.

A zatem względne ryzyko zapadalności na raka piersi jest u kobiety po 45 roku życia stosującej tabletkę 35-cio mikrogramową zbliżone do tego, jakie posiada stosująca te samą tabletkę antykoncepcyjna kobieta, co najmniej 10 lat młodsza. Literatura przedmiotu nie zawiera doniesień na temat wpływu na ryzyko raka piersi tabletki niskodawkowej zawierającej 20 µg EE. Wyniki badań eksperymentalnych i pośrednie dowody kliniczne wskazują na to, że zastosowanie minimalnej dawki estrogenu w premenopauzie będzie bezpieczniejsze dla sutka [3]. Przesłanki te są następujące:

9 z

kancerogenne działanie EE na sutek jest wysoce zależne od dawki

z

sutek staje się narządem coraz mniej estrogenozależnym wraz z wiekiem

z

w odróżnieniu od nieródek, gruczoł piersiowy wieloródek jest znacznie mniej podatny na

stymulację egzogennymi estrogenami. W odniesieniu do potencjalnych powikłań naczyniowych DAH stosowanej w okresie premenopauzy literatura przedmiotu zawiera dane zachęcające. Volpe i wsp. stwierdzili, ze tabletka zawierająca 20 µg EE stosowana przez długi okres czasu u kobiet po 35 r.ż. nie wywiera wpływu na profil lipidowy krwi w zakresie HDL, LDL, Apo A i Apo B. [15]. Ci sami autorzy zauważyli, że niskodawkowa DAH u kobiet po 35 r.ż. nie wywiera wpływu w obserwacji długoterminowej na parametry koagulogramu takie jak: fibrynogen, antytrombina III, fibrynopeptyd A oraz PT i PTT. Z kolei Winkler i wsp. [16] stwierdzili, że jednofazowa tabletka antykoncepcyjna zawierająca

20 µg EE powoduje nieznaczny wzrost czynników prokoagulacyjnych

(fibrynogen, cz.VII, VIII, XIII, TATcx) jednocześnie zwiększając aktywność fibrynolityczną osocza w stopniu większym niż analogiczny preparat zawierający 30 µg EE . Trosarelli i wsp. [14] stwierdzili w okresie 12 miesięcy obserwacji obejmującej 58 kobiet w wieku 35-49 lat przyjmujących tabletkę antykoncepcyjną zawierającą 20 µg EE oraz 150 µg dezogestrelu, zaledwie jeden przypadek (1,7%) powierzchownego zapalenia zakrzepowego żył podudzia. W opublikowanym niedawno stanowisku grona miedzynarodowych ekspertów, stwierdzono w oparciu o analizę opublikowanych dowodów naukowych, że wzrost ryzyka zapadalności i umieralności z powodu zawału serca, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i udaru mózgu u kobiet stosujących niskodawkową DAH nie jest zależny od wieku pacjentki [6]. A zatem należy się spodziewać, że u kobiety 45 letniej stosującej tabletkę

10 antykoncepcyjną zawierającą 20 µg EE ryzyko wystąpienia tych powikłań będzie takie samo jak u nastolatki. Pytanie o dużym znaczeniu praktycznym brzmi: jak długo można prowadzić pacjentki w premenopauzie na niskoestrogennej tabletce antykoncepcyjnej?. Zaleca się by w 50 r.ż. (lub wcześniej jeśli pojawią się objawy wypadowe w 7 dniowej przerwie przyjmowania tabletki) - oznaczyć FSH w 6-7 dniu przerwy. Jeśli poziom FSH w surowicy jest większy aniżeli 20 IU/l należy rozważyć zamianę DAH na hormonalną terapię zastępczą (HTZ). Inne pytanie o zasadniczej wadze brzmi: u których kobiet w premenopauzie nie należy stosować DAH?. Pacjentkami takimi są: z kobiety palące papierosy z kobiety otyłe z kobiety z nadciśnieniem z kobiety obarczone podwyższonym ryzykiem zakrzepicy z pacjentki z chorobą niedokrwienną serca Szczególnie ważne jest by nie ordynować doustnej antykoncepcji hormonalnej kobietom po 35 roku życia uzależnionym od dymu tytoniowego. U niepalących kobiet w wieku powyżej 35 lat stosujących DAH, ryzyko względne zawału serca nie wzrasta. Palenie papierosów wiąże się u tych pacjentek z bardzo znacznym, bo aż siedmiokrotnym wzrostem ryzyka zawału [9]. Kolejnym zagadnieniem o kluczowym znaczeniu objawów ubocznych DAH w premenopauzie.

jest częstość występowania

Opublikowane w tej mierze doniesienia

wskazują na to, że parametry tolerancji oraz częstotliwość objawów ubocznych niskodawkowej OC u kobiet po 35 r.ż. są zbliżone do tych, które podawane są w literaturze przedmiotu dla kobiet w trzeciej dekadzie życia [7,10,14]. Nie należy się zatem spodziewać, że ryzyko pojawienia się podczas DAH takich objawów jak nieprawidłowe krwawienie z

11 macicy, mastalgia, ból głowy czy nudności będzie u kobiet w premenopauzie w istotny sposób odbiegać od profilu tolerancji charakteryzującego kobiety młodsze. Podsumowaniem opinii publikowanych w literaturze przedmiotu na temat ryzyka niskodawkowej DAH u kobiet w premenopauzie jest stanowisko amerykańskiej agencji ds. Żywności i Leków (FDA), która w swoim stanowisku opublikowanym w roku 1995 stwierdza, ze u zdrowych niepalących kobiet powyżej 35 roku życia, ryzyko stosowania współcześnie znajdujących się na rynku niskodawkowych tabletek antykoncepcyjnych jest znikome [3,6]. Zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach uzasadnione jest stwierdzenie, że niskoestrogenna DAH może być stosowana u wielu niepalących kobiet w wieku premenopauzalnym oferując im szereg korzyści przy relatywnie niewielkim ryzyku działań niepożądanych.

Piśmiennictwo: 1. Bongaarts J. Infertility and age: not so uresolved: a reply. Fam Plan Perspect 1982; 14: 289-90. 2. DeCherney A.: Bone-sparing properties of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 15-20. 3. Drife J.O.: The Benefits and Risks of Oral Contraceptives Today. London, New York. The Parthenon Publishing Group 1996. 4. Garamszegi C, Dennerstein L, Dudley E et al.: Menopausal status: subjectively and objectively defined. J Psychosom Obstet Gynecol 1998; 19: 165-73. 5. Friedman CI, Seifer DB, Kennard EA et al. Elevated level of follicular fluid vascular endothelial growth factor is a marker of diminished pregnancy potential. Fertil Steril 1998; 70: 836-9.

12 6. International consensus on combination of OC and cardiovascular disease. Pol J Gynecol Invest 2000; 2: 107-14. 7. Paszkowski T. Tolerancja niskodawkowej antykoncepcji hormonalnej u kobiet po 35 roku życia. Ginekologia Praktyczna 2001; 5: 1-3. 8. Rookus MA, van Leeuwen FE: Oral contraceptives and the risk of breast cancer in women aged 20-54 years. Netherlands Oral Contraceptives and Breast Cancer Study Group. Lancet 1994; 344: 844-51. 9. Salonen JT. Oral contraceptives, smoking and risk of myocardial infarction in young women. A longitudinal population study in eastern Finland. Acta Med Scand 1982; 212: 1414. 10. Serfaty D, Vree M: A comparison of the cycle control and tolerability of two ultra lowdose oral contraceptives containing 20 µg ethinylestradiol and either 150 µg desogestrel or 75 ug gestodene. Eur J Contracept Reprod Health 1998; 3: 179-89. 11. Shargil AA. Hormone replacement therapy in perimenopausal women with a triphasic contraceptive compound: a three year prospective study. Int J Fert 1985; 30:18-28. 12. Speroff L. The perimenopausal transition. Ann NY Acad Sci 2000; 900: 375-92. 13. Treolar AE: Menstrual cyclicicty and the premenopause. Maturitas 1981; 14: 103. 14. Trossarelli GF, Gennarelli G, Benedetto C et al.: Climacteric symptoms and control of the cycle in women aged 35 or older taking oral contraceptive with 0,150 mg desogestrel and 0,020 mg ethinylestradiol. Contraception 1995; 51:13-8. 15. Volpe A, Petraglia A, Maietta Latessa A et al.: Advantages of a 20 µg ethinylestradiol oral contraceptive administration in older women. Progress in Gynecology and Obstetrics. Proceedings of the Second European Winter Conference in Gynecology and Obstetrics, Italy 1989: 765-9.

13 16. Winkler U. Blood coagulation and oral contraceptives: a critical review. Contraception 1998; 57: 203-9.