DNA Viren 5 Familien mit ds-DNA Genom Papovaviridae* nackt kubisch
Adenoviridae *
umhüllt
Herpesviridae *
komplex
umhüllt
Poxviridae *
partiell ds
kubisch
umhüllt
Hepadnaviridae *
ss
kubisch
nackt
Parvoviridae
ds
DNA
*persistieren Infektionen beim Menschen Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Elektronenmikroskopische Struktur von HBV und von HBV-assoziierten Partikeln
Quelle: Topley & Wilson's Microbiology of Infectious Diseases; Band 1, Virology Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B Virus, schematischer Aufbau
DNA-Genom, ± Strang Lipid M Hsp70
L S Surface Proteine = HBsAg L
Core (Capsid) Protein = HBcAg
Reverse Transkriptase mit RNAse H-Domäne und terminal gebundenem Protein Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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HBV, Genomorganisation RNA DNA Transkripte Proteingene
TP Ploymerase/Reverse T. /RNAse H akt. DR = direct repeats - Strang 3100-3300 Nuk. +Strang 1700 – 2800 Nuk.
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B Virus: Vermehrung in Hepatocyten
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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HBV, reverse Transkription I Terminal Redundante Sequenz und ε-Signal
pgRNA: 5‘ C
4-5 nt DNA
DR1
DR2
DR1
3‘
TP
P
H
Initiation 5‘ C
3‘
Umlagerung Erster Strangtransfer 5‘ C
P TP
H 3‘
pgRNA= prägenomische RNA/ c=Cap
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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HBV, reverse Transkription II RNAse-H baut RNA des Hybrids ab
TP
Verlängerung 5O C
P
P
H
kurze Redundanz
RNA: 5‘
kurze Redundanz
H
P
C
TP
P Translokation
TP
5‘ C H
P H
TP
Zweiter Strangtransfer und Verlängerung 5' C
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Unterschiede von Hepadna- und Retroviren
Merkmal:
Hepadnaviren
Retroviren
Genom:
DNA
RNA
ja
ja
Protease
nein
ja
Nucleocapsid- und Linkproteine
nein
ja
Primer für (-)Strangsynthese:
Protein
tRNA
"Long Terminal Repeats":
ja/nein
ja
nein
ja
Reverse Transkriptase/RNaseH:
Spezifische Integration ins Genom:
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B Virus: Vermehrung in Hepatocyten
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Replikation und Krankheitsentstehung bei Hepatitis B und Hepatitis Delta Viren
Bedeutung und Verbreitung, Hepatitis B Virus (HBV): •
weltweite Verbreitung
•
akute und chronische Erkrankungen
•
350 Mio chronisch infizierte Personen
•
˜ 1 Mio Todesfälle an HBV-bedingter Leberzirrhose und Leberzellkarzinom pro Jahr
Bedeutung und Verbreitung, Hepatitis Delta Virus (HDV): •
Vorkommen nur bei HBV-Trägern (Satellitenvirus)
•
schwere Erkrankungen häufig
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis
= ?
Leberentzündung Gelbsucht
Ursachen:
Erreger:
• • • •
Hepatitis A-G, Gelbfieber, Herpes-Viren Leptospira Entamoeba, Schistosoma Alkohol, Zytostatika, Autoimmun-Hepatitis
Viren Bakterien Euk. Parasiten andere Ursachen
Gelbsucht (Ikterus):
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
Symptom bei Lebererkrankung; bei Vireninfektion Folge von Leberzellzerstörung
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Virale Hepatitis - aus historischer Sicht
“Infektiös”
Virale Hepatitis
“Serum”
E
A
fäkal-orale Übertragung
nonA-nonB
B
D
C
Parenterale Übertragung
G, TTV, andere?
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis Viren, Übersicht
Virus:
HAV
HBV
HDV
Virusfamilie: Membran:
Picorna -
Hepadna +
Deltaviren +
Nukleinsäure: Genomgröße (nt):
ssRNA 7.500
dsDNA 3.200
ssRNA 1.700
Übertragung: Fulminanter Verlauf: Chronifizierung: Leberzellkarzinom:
fäkal-oral selten nie nein
parenteral selten häufig ja
parenteral häufig sehr häufig ?
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Geographische Verteilung von chronischen Hepatitis B Virus Infektionen Quelle: CDC, Atlanta
HBsAg Prävalenz >8% - Hoch 2-7% - Mäßig bestimmung von Anti-HDV IgG und IgM
Anti-HBc-IgM pos. chron. Hep. b mit akutem Schub; möglicherweise PRÄHBeAG neg. CORE –Mutante-> Abklärung Anti HBe pos. über HBV-DNA Nachweis
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Krankheitsverlauf einer Hepatitis B Virus Infektion akute Hepatitis
Fulminante Hepatitis
95%
Persistierende Infekt.
Asymptomatischer Carrier
Chronische Infektion
Chronische Chronische Chronische persistierende Aktive Hepatitis Infektion Hepatitis Tod Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
Heilung
Zirrhose Seite 19
Krankheitsverlauf einer chronischen Hepatitis B Virus Infektion Immunsystem kann Infektion nicht beherrschen: • Immuntoleranz bei Infektion im Kleinkindalter • Interferonmangel • hoher Titer an nicht-infektiösen viralen Proteinen • 5-15 % der akuten Hepatitis-Fälle • = 90 % bei prä-/perinataler Infektion • = 50 % bei Infektion im Kindesalter Folgen: • langsam fortschreitende Leberzirrhose ("Mottenfraßnekrosen") • Risiko für primäres Leberzellkarzinom 200-fach erhöht Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B: Chronische Infektion und Oncogenese Chronische Infektion: - Hoher Turnover von Hepatocyten (= 7 % / Tag) - Hohe Virusproduktion (1011/Tag) - Ca. 30-40 HBV cccDNA-Kopien/Zellkern Oncogenese:
- Durch unspezifische Integration von Virus-DNA in Chromosomen Verlust der Replikationsfähigkeit von HBV Aktivierung benachbarter Wirts-Gene durch Transkription viraler Promotoren - Durch die Aktivität des X-Proteins: Transaktivierung Interaktion (Hemmung?) des Tumorsuppressorproteins p53
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis Delta (D) Virus (1977Rizetto) Satellitenvirus: Keine eigene Membranhülle, Vermehrung abhängig von HBV Infektion: Coinfektion mit HBV ==> schwerer akuter Krankheit, häufig fulminant, aber niedriges Risiko für chronische Infektion Superinfektion von HBV-Trägern mit HDV ==> chronischer HDV Infektion, und hohem Risiko für schwere chronische Lebererkrankung Übertragungswege - Prä-/Perinatal - Sexualverkehr - i.V. Drogengebrauch Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Geographische Verteilung von chronischen Hepatitis D Virus Infektionen Quelle: CDC, Atlanta
Taiwan Pacific Islands
HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis D Virus, Strukturmodell
Lipid M L S RNA-Genom, + Strang, zirkulär
HBV Surface Proteine = HBsAg L
Core (Capsid) Protein = HDV p24 + p27
34-36 nm Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis D Virus: Replikation circuläre einzelstrang RNA 5‘
mRNA
UAG
AAAA: 3‘ Translation
RNA Polymerase II
HDAg (p24)
3‘ 5‘
RNA Genom, 1680 nt
Virus
Ribozymdomäne
AUC
RNA Polymerase II + p24 5‘ 3‘
RNA Anti-Genom
Ribozymdomäne
UAG
dsRNA-Adenosin-Desaminase 5‘ 3‘
RNA Anti-Genom, editiert
UIG
RNA Polymerase II + p24 3‘ 5‘
RNA Genom, mutiert
ACC
Morphogenese
RNA Polymerase II
5‘
mRNA
UGG
AAAA: 3‘ Translation
Trp
HDAg (p27) Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B und Hepatitis Delta Viren in Hepatocyten
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
Seite 26
Superinfektionen von HBV Trägern
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
Seite 27
Hepatitis B/D: Therapie
In chronischen Fällen: Interferon-α
Chemotherapeutica gegen reverse Transkriptase bei fulminanten Fällen: Guaninanaloga
L-Nucleosidanaloga
Pyrophosphatanaloga
NH2
N
N H2N
N
Na+
N
N
O
-
O
N
P O
O
O
O
S
O
O
O- Na+ O
O- Na+
Foscarnet
HO
Famciclovir
Lamivudine Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B/D: Prophylaxe Impfstoffe: historisch: heute:
Impfstoff aus HBsAg aus menschlichem Serum gentechnisch hergestellter Impfstoff (HBsAg)
-
wirksam gegen HBV und HDV, da auf HBsAg basierend
-
wirkungslos bei bestehender akuter oder chronischer Infektion
Herstellungskosten:
ca. US $ 0,5-2 / pro Dosis
Bis heute sind > 500 Mio. Menschen geimpft.
Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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Hepatitis B/D: Nationale HBV ImmunisierungsProgramme, Stand März 2000
Routine Hepatitis B implementation status (WHO) Routine Immunisation No routine Immunisation Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann
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