Distrofias musculares congénitas en el niño

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Distrofias musculares congénitas en el niño Cristina Scavone-Mauro, Graciela Barros

Resumen. Las distrofias musculares congénitas (DMC) representan desde el punto de vista clínico y genético un grupo heterogéneo de enfermedades dentro de la patología neuromuscular. Las formas más conocidas son: DMC por déficit de merosina, DMC por déficit de colágeno VI, DMC relacionada con LMNA, DMC relacionada con selenoproteína (SEPN1) y las DMC vinculadas a los alfa-distroglicanos. Se presentan con un amplio espectro de fenotipos clínicos. En su mayoría son de herencia autosómica recesiva. Con mucha frecuencia las manifestaciones iniciales comienzan en la infancia o en el período neonatal. Se sospechan clínicamente por la existencia de hipotonía y paresia y se caracterizan por la existencia de un patrón distrófico en la biopsia muscular (sustitución de músculo por tejido fibroadiposo, con necrosis y regeneración celular). Avances en la comprensión de la patogénesis molecular de las DMC han permitido profundizar en la clasificación de los diferentes subtipos. El objetivo de esta revisión es comentar los avances de los últimos años en cuanto a la clasificación de las DMC en relación a la genética, las proteínas involucradas y su presentación clínica. Palabras clave. Distrofia muscular congénita. Fenotipo. Genes. Genotipo. Proteínas.

Cátedra de Neuropediatría del Instituto de Neurología; Facultad de Medicina; Universidad de la República (C. Scavone-Mauro). Sección de Patología Neuromuscular; Centro Hospitalario Pereira Rossell; ASSE (G. Barros). Montevideo, Uruguay. Correspondencia: Dra. Cristina Scavone Mauro. Servicio de Neuropediatría. Centro Hospitalario Pereira Rossell. Bulevar Artigas, 1550. 11600 Montevideo (Uruguay). E-mail: [email protected]

Introducción Las distrofias musculares congénitas (DMC) constituyen, clínica y genéticamente, un grupo heterogéneo de entidades dentro de la patología neuromuscular. Son enfermedades de herencia autosómica recesiva en su mayoría, de comienzo en la infancia o en el período neonatal, que se manifiestan clínicamente por hipotonía y dificultades motrices, y que se caracterizan por presentar un patrón distrófico en la biopsia muscular (sustitución de músculo por tejido fibroadiposo, con necrosis y regeneración celular). Los avances en el conocimiento de estas patologías en los últimos años hacen que para su estudio y diagnóstico se haga necesaria la colaboración de diversas especialidades. En el momento actual, el diagnóstico molecular resulta esencial para la correlación fenotipo-genotipo y para el asesoramiento genético a las familias, así como también la po­ sibilidad de integrar grupos de tratamiento experimental [1]. Hasta el descubrimiento de la merosina en 1994, las DMC se dividían en dos grupos: las DMC sin afectación del sistema nervioso central ni ocular y las α-distroglicanopatías. A partir de la identificación de la merosina pasan a clasificarse como DMC con déficit de merosina y DMC sin déficit de merosina. Las nuevas clasificaciones basadas en datos clínicos, genéticos y patológicos combinados permi-

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ten una mejor identificación de las DMC. La clasificación no permanece inalterable, sino que evoluciona en la medida en que aparecen nuevos genes implicados [2]. En función de las proteínas que codifican, su localización y su función, reconocemos tres grupos principales de DMC: – Alteración de proteínas ligadas a la matriz extracelular. DMC por déficit primario de merosina, DMC tipo Ulrich por déficit de colágeno VI y formas con mutaciones de los genes de la integrina α7 e integrina α9 [3]. – Proteínas vinculadas a los α-distroglicanos [4]. Síndrome de Walker-Warburg, síndrome múscu­ lo-ojo-cerebro, enfermedad de Fukuyama, distrofia muscular 1C (relacionada con FKRP) y distrofia muscular 1D (relacionada con el gen LAR­GE). Hay variantes con otros fenotipos. – Otras formas de distrofia. Síndromes de la espina rígida (LMNA, FHL1) [5], formas con anomalías estructurales mitocondriales CHKB [6], DMC con defecto de la dinamina 2 y DMC con defecto en la teletonina.

Declaración de intereses: Las autoras manifiestan la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado tras revisión externa: 28.05.13. Cómo citar este artículo: Scavone-Mauro C, Barros G. Distrofias musculares congénitas en el niño. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S47-52. © 2013 Revista de Neurología

Ha existido una permanente preocupación de los expertos en unificar criterios sobre estas enfermedades [7-9]. El objetivo de esta revisión es comentar los avances de los últimos años en cuanto a la clasificación de las principales DMC en relación a la genética, las proteínas identificadas y su presentación clínica.

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DMC por déficit de merosina (LAMA2) Es causada por la mutación del gen LAMA2, que codifica la cadena α2 de la laminina [10,11]. Clínicamente, el déficit total de merosina se expresa cerca del nacimiento con hipotonía, debilidad y en algunos casos contracturas distales [1]. Es habitual que desde el punto de vista motor no se alcance la marcha liberada. La existencia de un trastorno de la alimentación lleva en la mayoría de los casos a retrasos del crecimiento [12]. La afectación respiratoria está presente en la primera década de la vida [13]. Se ha demostrado afectación cardíaca, mediante paraclínica, en un bajo porcentaje de pacientes [14]. Los valores de creatinfosfocinasa (CPK) están elevados entre cuatro y cinco veces. La biopsia muscular muestra un patrón distrófico y con técnicas inmunohistoquímicas se detecta la ausencia de la merosina en las fibras. Típicamente, la resonancia magnética (RM) de cráneo muestra cambios difusos en la sustancia blanca, con indemnidad del cuerpo calloso, la cápsula interna y el cerebelo [1]. No se traduce clínicamente, ya que el nivel intelectual es normal. Existe una neuropatía periférica desmielinizante, demostrada por los estudios electrofisiológicos [15]. El déficit parcial de proteína en el músculo por mutaciones en LAMA2 se puede presentar clínicamente de forma variable. Con frecuencia se asocia a fenotipos más leves, con inicio de los síntomas tardíamente o afectación de cintura de miembros, contractura de codos y rigidez de columna, fenotipos que orientan a otras etiologías. También presentan CPK elevada y afectación de la sustancia blanca encefálica [1]. En la biopsia muscular se detecta una disminución de la merosina, que debe diferenciarse de la reducción secundaria al déficit de proteínas asociadas a los α-distroglicanos.

DMC por déficit de colágeno VI El colágeno VI es un componente importante de la matriz extracelular del músculo esquelético y está involucrado en el mantenimiento estructural de dicha matriz, conectando los distintos componentes de la membrana basal y la célula [16]. Las miopatías relacionadas con el colágeno VI están causadas por mutaciones en tres genes (COL6A1, COL6A2 y COL6A3). Clínicamente representan un espectro continuo que se extiende desde la DMC de Ullrich a la miopatía de Bethlem [17,18]. Inicialmente estas patologías se describieron de forma separada y se diferenciaban por la gravedad de pre-

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sentación y el modo de herencia: la DMC de Ullrich, más grave y con herencia autosómica recesiva, y la miopatía de Bethlem, con herencia autosómica dominante y clínica menos grave. Clínicamente se presentan desde el nacimiento con hipotonía e hiperlaxitud distal asociada a contracturas proximales (rodillas, codos). Puede existir cifoescoliosis o tortícolis congénita, calcáneo protuyente y luxación de caderas. Las contracturas tienden a mejorar al inicio, para luego volver a progresar [1]. Desde el punto de vista motor, la mayoría de los pacientes adquiere la marcha y la mantiene hasta finales de la primera década [19]. Acompañando la pérdida de la marcha existe una insuficiencia respiratoria nocturna que se instala progresivamente, aunque puede preceder a la pérdida motriz [1]. En la piel se describen características como hiperqueratosis folicular y queloides cicatrizales [17,18,20]. El nivel intelectual es normal. La CPK está normal o levemente elevada. La RM de músculos colabora con el diagnóstico, existiendo varias publicaciones con el patrón orientador [21,22]. La observación descrita en 2012 con la metodología de cuerpo entero (whole body), consiste en un patrón ‘atigrado’ de la mayoría de los músculos [23]. La biopsia muscular puede mostrar desde cambios miopáticos a cambios distróficos. Existe déficit de colágeno VI, pero a veces se requiere doble tinción con otro marcador de membrana basal para ponerlo en evidencia [1]. El cultivo de fibroblastos de piel, para teñir colágeno VI, ha demostrado tener gran sensibilidad [24]. El diagnóstico debe confirmarse genéticamente.

α-distroglicanopatías Es un grupo de patologías heredadas de forma au­ tosómica recesiva que se asocia con reducción de la glicosilación de α-distroglicanos, sobre todo la Oglicosilación [25], y e detecta en la biopsia muscular. La mayoría de los genes implicados en estas patologías afectan la glicosilación de los α-distrogli­ canos, por lo que algunos autores plantean el término ‘distroglicanopatías secundarias’ [4]. En aproximadamente el 50% de los casos se ha detectado el gen responsable. Los genes que se han identificado son: POMT1 (OMIM 607423), POMT2 (OMIM 607439), POMGnT1 (OMIM 606822), FKTN (OMIM 607440), FKRP (OMIM 606596), LARGE (OMIM 603590), DPM3 (OMIM 65951), DPM2 –que se presenta como un trastorno congénito de la glicosilación y DMC (retraso profundo,

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epilepsia intratable, microcefalia progresiva, hipotonía grave y CPK elevada) [26]– y DOLK (OMIM 61746), que se presenta con cardiopatía grave y reducción de α-distroglicanos [27]. En un reciente estudio colaborativo se identificó un nuevo gen, ISPD, al cual se asocia un amplio espectro fenotípico [28]. Otro de los genes recientemente identificados que se ha relacionado con distroglicanopatía es β3GNT2 (se presenta con afectación muscular y encefálica) [29]. También se ha determinado la existencia de distroglicanopatía primaria (DAG1) con afectación muscular tipo cintura de miembros (LGMD) y afectación cognitiva [30]. Clínicamente, existe un amplio espectro que se extiende desde las formas más graves de DMC (síndrome de Walker-Warburg, enfermedad músculoojo-cerebro, DMC de Fukuyama), con importante afectación muscular, cerebral y ocular, hasta fenotipos leves de inicio en el adulto (LGMD) [28]. Como un mismo fenotipo puede relacionarse con mutaciones en varios genes (p. ej., el síndrome de Walker-Warburg), diversas mutaciones en un mismo gen pueden asociarse a diferentes fenotipos (p. ej., FKRP) [31,32]. Varios estudios han intentado relacionar genotipo y fenotipo [33].

Clasificación fenotípica [34] Los primeros cinco subtipos citados son de presentación congénita: – Síndrome Walker-Warburg. Inicio prenatal o al nacimiento. Se presentan anormalidades estructurales graves, agiria, lisencefalia, hidrocefalia, afectación cerebelosa y ausencia total o parcial del cuerpo calloso. También afectación ocular, como cataratas congénitas o microftalmia, y una grave afectación motora. – Síndrome músculo-ojo-cerebro. Pacientes con DMC y defectos estructurales encefálicos, aunque menos graves que los del síndrome de Wal­ker-War­ burg. Puede observarse paquigiria selectivamente frontoparietal, polimicrogiria, hipoplasia cerebelosa, displasia cerebelosa y aplanamiento del tronco encefálico. La afectación ocular está presente: glaucoma, miopía, atrofia retiniana y cataratas. – DMC con afectación cerebelosa. DMC con retraso mental y alteraciones estructurales en el cerebelo (quistes, hipoplasia o displasia). La presencia de quistes en ausencia de lesiones supratentoriales orienta a pensar en FKRT o POMGnT1 [35]. – DMC con retraso mental. DMC con retraso mental y sin anormalidades estructurales encefálicas. Puede existir microcefalia o alteraciones menores en la sustancia blanca.

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– DMC sin retraso mental. DMC sin afectación cognitiva. – LGMD con retraso mental. Sin anormalidades estructurales del encéfalo. – LGMD sin retraso mental.

DMC relacionadas con SEPN1 Son enfermedades musculares producidas por mutaciones recesivas del gen SEPN1. La selenoproteína se ha relacionado con la protección celular contra el estrés oxidativo [36] y experimentalmente se ha observado interacción con el receptor de rianodina (RYR1) [37]. El fenotipo es claramente orientador, al presentarse debilidad axial en cuello y tronco, en relación a la fuerza de miembros. En la etapa de lactante se observa un retraso en el control cefálico, llevando a un head lag o dropped head. Frecuentemente los afectados presentan voz nasal y paresia facial. En la evolución, la debilidad axial de tronco progresa a escoliosis y espina rígida, con grave trastorno respiratorio por afectación del diafragma, aunque se mantiene la deambulación. Dada esta característica, resulta aconsejable realizar controles precoces de polisomnograf ía. Puede presentarse cierta hiperlaxitud de manos y muñecas. No es frecuente la presencia de contracturas, salvo de columna, y su existencia sugiere diagnósticos diferenciales en algunos casos (distrofia muscular de Emery-Dreifuss, FLH, Pompe, colagenopatías y RYR1). Se describen casos con resistencia a la insulina [38]. Desde el punto de vista anatomopatológico existe un espectro morfológico heterogéneo: – Patrón inespecífico en pacientes portadores de distrofia muscular por espina rígida tipo 1) [39]. – Enfermedad ‘multiminicore’, forma clásica [40]. – Miopatía relacionada con la desmina con inclusión de cuerpos de Mallory-like [41]. – Miopatía congénita por desproporción del tipo de fibra [38]. La RM de músculos en la zona de los muslos muestra una afectación selectiva del sartorio, músculo clave para el diagnóstico diferencial en etapas tempranas de miopatías con espina rígida [23].

DMC relacionada con LMNA Las mutaciones en el gen de la lamina A y C se relacionan con un amplio espectro fenotípico, dentro de los cuales se encuentran patologías como la dis-

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trofia muscular de Emery-Dreifuss y la LGMD tipo 1B. Se ha descrito también la presentación de DMC de inicio temprano [42]. Clínicamente se observa en los primeros meses de vida una debilidad axial, sobre todo en los músculos del cuello (dropped head), y también distal, en los miembros. Las contracturas son precoces a nivel axial, llevando a una espina rígida. En la evolución se presentan retracciones aquileanas, de rodillas, caderas, codos y flexores de los dedos. Se puede adquirir la marcha y perderla rápidamente. El trastorno respiratorio es precoz. Resulta característica la afectación cardíaca y puede presentarse como bloqueos o taquiarritmias, lo que hace necesaria la colocación de un cardiodesfibrilador. La biopsia muscular no es concluyente, presentando un patrón miopático o distrófico, fibras anguladas y, en algunos casos, se describen infiltrados inflamatorios. El Western blot para la lamina resulta normal. La RM de músculo puede colaborar en la orientación diagnóstica [23].

Consideraciones generales respecto al abordaje terapéutico Si bien no es el objetivo de esta revisión, creemos necesario destacar que en los últimos años se ha hecho especial hincapié en la necesidad de la participación de un equipo interdisciplinario para el tratamiento de los pacientes con DMC [43]. Realizado el diagnóstico clínico y un diagnóstico probable de DMC mediante la biopsia muscular, se tratará de identificar el gen o proteína responsable de la enfermedad a efectos de planificar el abordaje terapéutico. No siempre es posible obtener el diagnóstico mediante el estudio genético porque no se conocen aún todos los genes causales, pero es necesario comenzar el tratamiento lo más precozmente posible. Debemos tener en cuenta que no todas las personas con DMC necesitan el mismo tipo de cuidados, en el mismo momento. Cada paciente es único y como tal se le debe tratar [43]. Se deberá establecer un plan de tratamiento y seguimiento a cargo del equipo interdisciplinario. Conviene que encabece este equipo un profesional con formación en enfermedades neuromusculares, a los efectos de coordinar a los especialistas que se requieran para cada caso. Por ejemplo, es necesario contar con neuropediatras, neumólogos, médicos rehabilitadores, fisioterapeutas, cardiólogos, ortopedistas, gastroenterólogos, fonoaudiólogos, oftalmólogos, psicólogos, odontólogos...

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Es importante la prevención de las infecciones respiratorias mediante las vacunaciones (gripe, neumococo) y el control de la función respiratoria. Retracciones articulares, escoliosis, deformidad de los pies y subluxación de caderas son algunos de los problemas ortopédicos que con frecuencia se presentan en las DMC. Es necesario realizar controles cardiológicos y contar con una nutrición adecuada para evitar la obesidad o la desnutrición. La interacción entre psicólogo, médico y familia es muy importante, así como la relación directa con un grupo de cuidados paliativos. Existe interés en establecer el registro de los pacientes con DMC para conocer mejor la frecuencia de las diferentes formas, la historia natural de éstas y la aparición de complicaciones o nuevas anomalías no conocidas hasta ahora. En 2007 se creó el Treat-NMD (www.treat-nmd.eu), red europea que favorece la investigación de las enfermedades musculares para que los avances lleguen rápidamente a los pacientes, y en 2009 se constituyó el CMDIR (www.cmdir.org), registro internacional de distrofias musculares congénitas, a través del cual se contacta con los afectados anualmente.

Conclusiones – Las DMC representan un grupo heterogéneo dentro de la patología neuromuscular y requieren un estudio genético para realizar un diagnóstico preciso con correlación genotipo-fenotipo. – En los últimos años se han identificado más de 15 nuevos genes que han permitido reconocer diferentes subtipos. – A pesar de no disponer del estudio genético en todos los casos, es necesario realizar un abordaje terapéutico precoz e interdisciplinario para el tratamiento y seguimiento de los niños con DMC. – A efectos de mejorar el diagnóstico fenotipo-genotipo resulta fundamental la existencia de registros actualizados de DMC. Bibliograf ía 1. Bertini E, Amico A, Gualandi F, Petrini S. Congenital muscular dystrophies: a brief review. Semin Pediatr Neurol 2011; 18: 277-88. 2. Kaplan JC, Hamroun D. The 2013 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome). Neuromuscul Disord 2012; 22: 1108-35. 3. Tetreault M, Duquette A, Thiffault I, Bherer C, Jarry J, Loisel L, et al. A new form of congenital muscular dystrophy with joint hyperlaxity maps to 3p23-21. Brain 2006; 129 (Pt 8): 077-84. 4. Mercuri E, Muntoni F. The ever-expanding spectrum of congenital muscular dystrophies. Ann Neurol 2012; 72: 9-17. 5. Shalaby S, Hayashi YK, Goto K, Ogawa M, Nonaka I, Noguchi S, et al. Rigid spine syndrome caused by a novel

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Congenital muscular dystrophies in children Summary. From the clinical and genetic point of view, congenital muscular dystrophies (CMD) are a heterogenic group of diseases within neuromuscular pathologies. The best known forms are: merosin deficiency CMD, collagen VI deficiency CMD, LMNA-related CMD, selenoprotein-related CMD (SEPN1) and alpha-dystroglycan-related CMD. They present with a broad spectrum of clinical phenotypes. Most of them are transmitted by recessive autosomal inheritance. The initial manifestations very often begin in infancy or in the neonatal period. There are clinical suspicions of the existence of hypotonia and paresis, and they are characterised by a dystrophic pattern in the muscular biopsy (muscle replaced by fibroadipose tissue, with necrosis and cell regeneration). Advances in the understanding of the molecular pathogenesis of CMD have made it possible to make further progress in the classification of the different subtypes. The aim of this review is to comment on the advances made in recent years as regards the classification of CMD in terms of genetics, the proteins involved and their clinical presentation. Key words. Congenital muscular dystrophy. Genes. Genotype. Phenotype. Proteins.

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