SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

Foto: mauritius images

Bei der Entstehung und beim Fortschreiten einer Herzinsuffizienz spielen drei Systeme eine entscheidende Rolle: Das sympathische Nervensystem (SNS), das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) sowie das natriuretische Peptid-System (NPS).

Die bisherige Standardtherapie mit ACE-Hemmern respektive Betablockern zeigt bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität keinen wesentlichen positiven Effekt. Deshalb besteht hier weiterhin ein hoher Bedarf für neue Therapieoptionen.

CHRONISCHE HERZINSUFFIZIENZ

Die Zahl der Patienten steigt, aber auch die differenzierter Therapien

Foto: Fotolia peshkova

Die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist noch immer schlecht, die Mortalität weiterhin hoch. Aber es zeichnen sich neue Optionen ab. Ein Überblick unter Berücksichtigung der jüngst publizierten europäischen Leitlinie.

ach aktuellen Zahlen der Deutschen Herzstiftung (1) gab es 2013 in Deutschland 219 632 vollstationäre Behandlungen wegen eines akuten Herzinfarktes, aber nahezu doppelt so viele (395 666) wegen Herzinsuffizienz (HI). Dieses Verhältnis wird sich in den nächsten Jahren noch weiter in Richtung HI verschieben, bedingt durch die demografische Entwicklung (1). 2013 verstarben in Deutschland 36 717 HI-Patienten im Krankenhaus; die Zahl der Krankenhaustage stieg von 2000

N

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

auf 2013 um 22 % (von 3,4 auf 4,2 Millionen), obwohl sich die mittlere Liegedauer in dieser Zeit um 25,9 % verkürzte (von 14,3 auf 10,6 Tage) (2). Zudem trägt jede Einweisung eines Patienten mit chronischer HI wegen kardialer Dekompensation dazu bei, seine Prognose quoad vitam weiter zu verschlechtern – auch wenn die Rekompensation gelingt: Nach Krankenhausbehandlung ist das Risiko, innerhalb eines Jahres zu versterben, mehr als doppelt so hoch als vor der Dekompensation (17,4 versus 7,2 %) (53).

Dabei ist die HI bekanntermaßen keine einheitliche Krankheitsentität, Ursachen und Mechanismen sind vielfältig, etwa die Hälfte ist ischämischer Genese (3). Abgesehen von spezifischen Formen (zum Beispiel infolge von Klappenvitien) kann man echokardiographisch unterscheiden (Grafik): ● die systolische HI mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion (LVEF < 40 %) (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF) von der ● diastolischen HI mit weitgehend erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion (LVEF >/= 50 %) (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF). ● Die aktuelle Version der Europäischen HI-Leitlinie (4) füllt nun erstmals die „LVEF-Lücke“ von 40–49 % mit der HFmrEF (mr = mid range). Etwa jeder zweite HI-Patient leidet an einer HFpEF; deren Prognose ist wohl etwas besser einzuschätzen als die der HFrEF. Es soll allerdings nicht verschwiegen werden, dass die HFpEF nicht von allen Kardiologen als eigenständige Entität angesehen wird, sondern durchaus auch „nur“ als Schädigung des Herzens als Folge bestehender kardiovaskulärer Risiko-

A 1207

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten internistischen Erkrankungen mit geschätzt mehr als 10 Millionen Betroffenen in Europa. Weitere 10 Millionen Menschen weisen bereits eine Herzmuskelschwäche ohne Symptome auf.

In Deutschland ist die Herzinsuffizienz einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme.

faktoren (5). Dennoch ist die Unterscheidung von HFrEF und HFpEF im Hinblick auf das therapeutische Vorgehen wichtig (siehe unten). Ob diese Differenzierung in wünschenswertem Maße Eingang in die Allgemeinarztpraxen gefunden hat, muss nach der Publikation einer Studie aus der Region Hamburg (6) hinterfragt werden: Bei der Behandlung von 206 Patienten (55 % HFrEF, 45 % HFpEF) differenzierte keiner der 15 Allgemeinärzte zwischen diesen beiden Formen. „Real Life“-Daten der CARLAStudie (7) verdeutlichen das Problem, das in den neuen Bundesländern noch ausgeprägter ist als in den alten (1): 7,7 % der 45–83 Jahre alten Männer und 9,0 % der 45–83 Jahre alten Frauen aus Halle/Saale haben eine symptomatische Herzinsuffizienz, 4,5 % der Männer und 3,8 % der Frauen eine systolische sowie 3,0 % und 5,1 % eine diastolische. Die Altersabhängigkeit ist dabei sehr ausgeprägt (3%: 45– 54-Jährige; 22%: 75–83-Jährige). Die Hypertonie ist 3,4-fach häufiger bei HI-Patienten und ein abgelaufener Herzinfarkt 2,5-fach (7). „Sorgenkinder“ unter den HI-Patienten sind die mit Vorhofflimmern (14-50 %), bei denen Betablocker anscheinend keine oder eine nur wesentlich schwächere Reduktion von Letalität und Hospitalisation bewirken als bei Patienten mit Sinusrhythmus (8). Problematisch unter den HI-Medikamenten ist das Digoxin: Die hitzig geführte Diskussion (9), ob Digitalis tatsächlich einen Nutzen hat, nutzlos ist oder sogar eine Übersterblichkeit hervorruft, wird wohl erst mit den Ergebnissen der DIGIT-HF-Studie beantwortet werden können, deren Rekrutierung begonnen hat. Prognose-relevante, leitliniengerechte Therapie der systoli-

A 1208

Die Bedeutung der Therapie mit Herzglykosiden bei chronischer Herzinsuffizienz im Praxisalltag schwindet. Aktuelle Daten aus einem großen USRegister belegen eine kontinuierliche Abnahme der Verordnungsquote in den letzten zehn Jahren.

schen Herzinsuffizienz (HFrEF): Die medikamentöse Therapie der HFrEF mit einer LVEF < 40 % ist gut validiert und strukturiert. Die deutsche Nationale VersorgungsLeitlinie „Chronische Herzinsuffizienz“ wird derzeit aktualisiert. Die aktualisierte Version der europäischen HI-Leitlinie (4) ist am 20. Mai publiziert worden: ● ACE-Hemmer/AngiotensinRezeptorblocker/Betablocker/ Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist: Diese sieht neben der symptomatischen Behandlung mit Diuretika starke Empfehlungen (I) mit hoher Evidenz (A) in Bezug auf die Reduktion von Letalität und Hospitalisation für die Gabe eines ACE-Hemmers (bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation: Angiotensin-Rezeptorblocker) und eines Betablockers sowie (bei Persistenz der Symptome) eines Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (Spironolacton, Eplerenon) vor. ● Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor: Basierend auf den Ergebnissen der PARADIGMHF-Studie (siehe unten) ist als starke Empfehlung (I) mit Evidenzgrad B der Ersatz eines ACE-Hemmers durch den Angiotensin-RezeptorNeprilysin-Inhibitor Sacubitril/ Valsartan zur weiteren Risikoreduzierung von HI-Hospitalisationen und Tod bei ambulanten Patienten mit HFrEF formuliert, welche trotz der Gabe von ACE-Hemmer, Betablocker und Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist symptomatisch bleiben. Die Patienten sollten dabei ein erhöhtes Plasma-BNP >/= 150 pg/mL oder ein Plasma-NTproBNP >/= 600 pg/mL haben. Im Fall einer Krankenhausbehandlung wegen HI innerhalb der letzten 12 Monate sollte das Plasma-BNP >/= 100 pg/ mL oder das Plasma-NT-proBNP >/= 400 pg/mL betragen – und die Patienten eine Enalapril-Dosierung von 2 x 10 mg/die tolerieren.

● Ivabradin: Persistieren trotz Standardmedikation mit maximal tolerierter Betablockerdosis die HISymptome (NYHA II-IV) und eine LVEF von 35 % und liegt ein Sinusrhythmus >/= 70/min vor, sollte die zusätzliche Gabe des Schrittmacherkanalblockers Ivabradin zur Risikoreduktion von Hospitalisation und kardiovaskulärem Tod in Erwägung gezogen werden (IIa/B). ● Digoxin kann bei symptomatischen Patienten im Sinusrhythmus trotz Behandlung mit einem ACEHemmer (oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker), einem Betablocker und einem Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hospitalisation (gesamt und Herzinsuffizienz-bedingt) zu reduzieren (IIb/B). ● Dosierung: Eine Senkung der erhöhten Sterblichkeit kann allerdings nur erwartet werden, wenn die Patienten die Medikation (ähnlich wie in den Studien) in relativ hoher Dosierung einnehmen (Tabelle). Vor allem für die Betablocker sind diesbezüglich Grenzen gesetzt, infolge objektiver oder subjektiv geäußerter Nebenwirkungen. ● Neben der medikamentösen Behandlung wird mit höchster Empfehlungsstärke (I) auch regelmäßiger, individuell angepasster Sport empfohlen, der – auch wenn die Letalitätssenkung nicht überzeugend belegt ist – doch mit hoher Evidenz (A) die Belastbarkeit steigern, HI-Symptome mildern und (bei HFrEF-Patienten) auch das Risiko von Hospitalisierungen reduzieren kann. ● ICD-Prophylaxe und kardiale Resynchronisationstherapie in ausgewählten Patientengruppen ergänzen in gut belegter Weise das Spektrum der Behandlung der systolischen HI. Leitliniengerechte Therapie der diastolischen Herzinsuffi-

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

Bei 80 bis 90 Prozent der Herzinsuffizienzpatienten liegt eine Funktionsstörung des Herzmuskels zugrunde, knapp zwei Drittel davon im Sinne einer Herzmuskelschwäche.

zienz (HFpEF): Das Statement der europäischen Leitlinie (4) ist präzise: „No treatment has yet been shown, convincingly, to reduce morbidity and mortality in patients with HFpEF or HFmrEF.“ In der Tat haben alle Studienansätze bei HFpEF-Patienten (ihr Anteil liegt bei 40–60 %) nicht zu einer Senkung von Letalität oder Morbidität geführt – weder Studien mit ACE-Hemmern/AngiotensinRezeptorblockern (10), Betablockern (11) noch MineralokortikoidRezeptorantagonisten inklusive der (methodisch kritisierten) TOPCATStudie mit Spironolacton (12, 13). Gezielte Studien zur Behandlung von HFmrEF liegen nicht vor. Akute/dekompensierte chronische Herzinsuffizienz: Die leitliniengerechte Therapie (4) besteht neben der Sauerstoffgabe respektive nichtinvasiven/invasiven Beatmung in der Gabe von Diuretika und Opiaten sowie bei RR > 90 mm syst Hg (ohne symptomatische Hypotonie) von Vasodilatatoren (IIa/B) (zum Beispiel Infusion von Nitraten) oder bei einem RR < 90 mm syst Hg und/oder Hinweisen auf Hypoperfusion von Inotropika (kurzfristig) (IIb/C). Levosimendan (14) zeigte in der Survive-Studie (15) keinen Letalitätsvorteil gegenüber Dobutamin, so dass die Hoffnungen derzeit auf der RELAX-AHF-2-Studie liegen, in der 6 800 Patienten mit akuter HI zusätzlich zur Standardtherapie mit Serelaxin behandelt werden. Vorausgegangen war die RELAX-AHF-Studie (16), bei der sich eine 37%ige Senkung der 180-Tage-Letalität in der Serelaxingruppe gezeigt hatte, wobei dies kein primärer oder sekundärer Endpunkt gewesen war. Hohe Ruheherzfrequenz bei HFrEF wird zu wenig beachtet: Eine inadäquat hohe Ruheherzfrequenz stellt bei HFrEF-Patienten

Die häufigste Ursache der Herzinsuffizienz ist in westlichen Ländern eine Koronare Herzkrankheit (54–70 Prozent der Patienten). Bei 35–52 Prozent dieser Betroffenen ist die Herzinsuffizienz begleitet von Hypertonie.

unbestritten einen Risikofaktor für Letalität und Hospitalisation dar. Etwa bei jedem zweiten HFrEF-Patienten liegt eine Herzfrequenz von 75/min oder darüber vor – meistens trotz einer laufenden, vom Patienten aber nur in einer niedrigeren als der empfohlenen Dosis (Tabelle) tolerierten Betablockermedikation. Insofern lohnt es sich bei jedem HFrEF-Patienten, die Herzfrequenz zu kontrollieren. Die Pulsmessung sollte dabei in sitzender Position nach einer fünfminütigen Ruhephase zweimal für je 30 sec erfolgen. Nach Auswertung der SHIFTStudie (17, 18) wurde der selektive Schrittmacherkanal-Inhibitor Ivabradin für die Behandlung der HFrEF bei symptomatischen (NYHA II-IV) Patienten mit Sinusrhythmus und einer Ruheherzfrequenz von 75/min oder darüber zusätzlich zur bereits vorhandenen Betablockermedikation sowie im Falle von deren Kontraindikation oder Unverträglichkeit zugelassen. Bei Zugrundelegung der von der EMA vorgegebenen Grenzwert-Ruheherzfrequenz von 75/min oder darüber zeigte die retrospektive Subgruppenanalyse der SHIFT-Studie, dass die Gabe von Ivabradin in der empfohlenen Dosis von 2 x 5 mg bzw. 2 x 7,5 mg tgl. bei Patienten mit einer Herzfrequenz von 75/min oder darüber eine signifikante Senkung der kardiovaskulären Letalität um 17 %, der HI-bedingten Letalität um 39 % und der HI-bedingten Hospitalisierung um 30 % erzielt – wobei die besten Ergebnisse bei Erreichen einer Herzfrequenz von < 60/min oder bei einer Herzfrequenzsenkung um mindestens 10 Schläge/min innerhalb von 28 Tagen gesehen wurden (18). Die Lebensqualität ist ein Stiefkind der Therapie: Die Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz ist ganz erheblich eingeschränkt (19), vergleichbar

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

Als Kompensation hypertrophiert die kardiale Muskulatur, um eine vermehrte Pumparbeit leisten zu können. Daneben kommt es zu vermehrtem Einbau von Bindegewebe (Fibrose). Beide Prozesse werden als „kardiales Remodeling“ bezeichnet.

GRAFIK Formen und Stadien der Herzinsuffizienz – Chronische Herzinsuffizienz · HFrEF (LVEF < 40 %) systolisch · HFpEF (LVEF ≥ 50 %) diastolisch · HFmrEF (LVEF 40 – 49 %) „mid range“ – Akute Herzinsuffizienz · de novo · akute Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz – Kardiogener Schock

HFrEF, HFpEF und HFmrEF: Symptome und/oder Zeichen der Herzinsuffizienz können in den Frühstadien der Herzinsuffizienz (besonders bei HFpEF) und unter Diuretikatherapie fehlen. HFpEF und HFmrEF: Als weitere Kriterien werden gefordert: 1) BNP > 35 pg/mL und/oder NT-proBNP > 125 pg/mL; 2) mindestens ein zusätzliches Kriterium: a) relevante strukturelle Herzerkrankung (linksventrikuläre Hypertrophie und/oder Vergrößerung des linken Vorhofs), b) diastolische Dysfunktion.

mit der von Dialysepatienten (20). ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Betablocker und Mineralokortikoid-Rezeptorblocker tragen nur wenig oder gar nicht zu einer Verbesserung bei (21). Für die neue Kombination Sacubitril/Valsartan und das Ivabradin ist dies hingegen gut dokumentiert; beim Einsatz von Ivabradin in der SHIFT-Studie (22), in der täglichen Praxis (23) und im direkten Vergleich mit Betablockern (24). Herzchirurgische Therapie der systolischen Herzinsuffizienz: Bei etwa der Hälfte aller HFrEF Patienten liegt eine ischämische Genese ihrer Herzinsuffizienz vor, meist mit abgelaufenem Herzinfarkt. Die Frage, ob bei diesen Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie (LVEF < 35 %; NYHA II/III 86 %) und einem für eine aortokoronare Bypassoperation (CABG) zugänglichen Koronarbefund zusätzlich zur medikamentösen Standardtherapie die Prognose verbessert, wurde in STICHES (25) mit 1 212 Patienten mit einem klaren „Ja“ beant-

A 1209

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

Dem „kardialen Remodeling“ liegen zugrunde: veränderte Genexpression, die Aktivierung intrazellulärer Signalwege, die Veränderung des Kalziumstoffwechsels sowie des Energiestoffwechsels.

Die Häufigkeit der Begleiterkrankungen steht im Zusammenhang mit dem Alter des Patienten, seinen persönlichen Risikofaktoren und dem Schweregrad der Herzinsuffizienz, so dass auch von einer Multisystemerkrankung gesprochen wird.

TABELLE Herzinsuffizienz-Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2016: Startdosis (mg)

Zieldosis (mg)

Captopril

6.25 (3x/Tag)

50 (3x/Tag)

Enalapril

2.5 (2x/Tag)

20 (2x/Tag)

Lisinopril

2.5 – 5.0 (1x/Tag)

20 – 35 (1x/Tag)

Ramipril

2.5 (1x/Tag)

10 (1x/Tag)

Trandolapril

0.5 (1x/Tag)

4 (1x/Tag)

Bisoprolol

1.25 (1x/Tag)

10 (1x/Tag)

Carvedilol

3.125 (2x/Tag)

25 (2x/Tag)

Metoprolol

12.5 – 25 (1x/Tag)

200 (1x/Tag)

Nebivolol

1.25 (1x/Tag)

10 (1x/Tag)

ACE-Inhibitoren

Betablocker

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) Candesartan

4 – 8 (1x/Tag)

32 (1x/Tag)

Valsartan

40 (2x/Tag)

160 (2x/Tag)

Losartan

50 (1x/Tag)

150 (1x/Tag)

Aldosteronantagonisten Eplerenon

25 (1x/Tag)

50 (1x/Tag)

Spironolacton

25 (1x/Tag)

50 (1x/Tag)

Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan

49/51 (2x/Tag)

97/103 (2x/Tag)

5 (2x/Tag)

7.5 (2x/Tag)

Iƒ -Kanalblocker Ivabradin

wortet: Nach 9,8 Jahren (Median) lag der primäre Endpunkt „Tod jedweder Ursache“ in der CABGGruppe signifikant um 16 % niedriger als in der konservativen Gruppe (p=0,02). Für den kardiovaskulären Tod betrug der Unterschied sogar 21% (p=0,006). ATMOSPHERE-Studie und Aliskiren: Die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems nimmt in der Therapie der HFrEF eine Schlüsselstellung ein. Unklar war jedoch über viele Jahre, ob eine

A 1210

Wichtigstes Untersuchungsverfahren bei der Herzinsuffizienz ist die Ultraschalluntersuchung des Herzens (Echokardiografie). Sie erlaubt eine schnelle und risikofreie Beurteilung der Herzmuskelfunktion, der Herzklappen und des Herzbeutels.

Hemmung an zwei Stellen des Systems den Therapieerfolg noch steigern kann und an welcher Stelle des Systems (Renin, ACE, Angiotensin) eine Hemmung den größten Erfolg erbringt. Die erste Frage kann mittlerweile mit einem klaren „Nein“ beantwortet werden, von wenigen Ausnahmen abgesehen. Zur zweiten Frage gibt die kürzlich publizierte ATMOSPHERE-Studie (26) die wichtige Antwort, dass eine Hemmung des Renins mit dem Renin-Antagonisten Aliskiren anstelle des ACE-Hemmers Enalapril oder in Kombination keine Alternative zur derzeitigen Standardtherapie darstellt. PARADIGM-Studie und Sacubitril/Valsartan: Viel Beachtung hat in letzter Zeit die PARADIGMStudie (27) gefunden. Das Testpräparat LCZ696 vereinigt als Wirkprinzip die Kombination eines Angiotensin-Rezeptorblockers (Valsartan) und eines Neprilysin-Inhibitors (Sacubitril). Die Hemmung der neutralen Endopeptidase Neprilysin verlangsamt den Abbau natriuretischer und anderer vasoaktiver Peptide, mit der Konsequenz einer verstärkten Vasorelaxation mit Blutdrucksenkung, Abschwächung des Sympathikotonus, Senkung des Aldosteronspiegels, Hemmung von Fibrose und Hypertrophie sowie Steigerung der Natriurese/Diurese. Die Neprilysin-Hemmung verstärkt somit in vieler Hinsicht die Angiotensin-Rezeptorblockade durch Valsartan. Die PARADIGM-Studie mit 8 442 Patienten verglich LCZ696 (2 x 200 mg/d) mit dem ACE-Hemmer Enalapril (2 x 10 mg/d). Sie wurde nach 27 Monaten (Median) vorzeitig wegen eines „overwhelming benefit“ des LCZ696 (27) abgebrochen: Dieser bestand in einer um 20 Relativ-% niedrigeren Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation wegen HI (primärer

Endpunkt; NNT 21), in einer um 16 Relativ-% geringeren Letalitätsrate jedweder Ursache, in einer um 20 Relativ-% geringeren kardiovaskulären Letalitätsrate (NNT: 32) und in einer um 21 Relativ-% reduzierten Hospitalisationsrate wegen HI. Ein 65-jähriger Patient hat demzufolge unter LCZ696 eine um 1,3 Jahre höhere Lebenserwartung als unter Enalapril (11,4 Jahre versus 10,0 Jahre) (28). LCZ696 erzielte eine bessere Lebensqualität als Enalapril. Auf Basis dieser Daten wurde LCZ696 für „erwachsene Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion“ zugelassen. Wie bei jedem neuen Medikament sollte man auch beim Einsatz von LCZ696 die nötige Vorsicht walten lassen. So ist das Präparat nicht nur als Ersatz eines ACEHemmers bzw. Angiotensin-Rezeptorblockers zugelassen (entsprechend der europäischen Herzinsuffizienz-Leitlinie [4]), sondern auch zur de-novo-Behandlung ohne vorbestehende Hemmung des ReninAngiotensin-Systems. Diese de-novo-Behandlung wird allerdings nicht durch die PARADIGM-HFStudie abgebildet, da in dieser in den Run-in-Phasen für Enalapril und LCZ696 etwa 10 % der Patienten mit Nebenwirkungen ausgeschlossen wurden: Führend waren die für eine Hemmung des ReninAngiotensin-Systems typischen Nebenwirkungen wie Einschränkung der Nierenfunktion, Hyperkaliämie und Hypotonie (29). Kontraindiziert ist die Kombination von LCZ696 mit einem ACEHemmer (oder einem AngiotensinRezeptorblocker); auch darf die Behandlung erst nach einer Auswaschphase von 36 h nach der letzten ACE-Hemmer-Gabe begonnen werden. Besondere Beachtung sollte dem Blutdruck geschenkt werden, insbesondere bei Kombination

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

Röntgenthorax: Bei leichteren Formen der Herzinsuffizienz zeigt die Aufnahme in der Regel noch einen normalen Befund. Erst in fortgeschrittenen Fällen sind eine Herzvergrößerung und eine Erweiterung der Lungenvenen sichtbar.

mit Antihypertensiva. Die Fachinformation empfiehlt deshalb, bei einem RR < 100 mm Hg auf den syst Wirkstoff zu verzichten und bei 100–110 mm Hg nur mit der niedrigsten Dosis von 2 x 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan anzufangen. Cave: Da der Abbau des B-Typnatriuretischen Peptids (BNP) durch den Neprilysin-Inhibitor gehemmt wird, kann BNP nicht zur Verlaufskontrolle unter Therapie verwendet werden, wohl aber das NT-proBNP (30). Bei HI-Patienten liegt die Prävalenz für eine kognitive Beeinträchtigung bei 25–75 %; damit spielen Demenz und M. Alzheimer bei diesem Kollektiv eine wichtige Rolle. Wie bei der Einführung von ACEHemmern stellte sich auch bei der klinischen Prüfung des LCZ696 die Frage nach einer möglichen Interferenz mit dem Amyloid-β-Stoffwechsel des Gehirns, dessen Störung als ein möglicher Mechanismus für die Entstehung des M. Alzheimer diskutiert wird. Sowohl das Angiotensin-Konversions-Enzym als auch das Neprilysin gehören zu den bis zu 27 Enzymen, welche beim Menschen in den Abbau von Amyloid im Gehirn zur Verhinderung von zerebralen Plaquebildungen involviert sind. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines geänderten Amyloidβ-Metabolismus unter NeprilysinHemmung wurde eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt. Bei behandelten Affen nahm Amyloid-β im Liquor zu, nicht aber im Gehirn. Bei gesunden Freiwilligen war kein Anstieg der plaquebildenden Amyloid-Proteine im Liquor nachweisbar (31, 32). Sowohl die europäische HI-Leitlinie als auch die LCZ696-Fachinformation beschreiben diese Befunde ausführlich, ohne jedoch den Verdacht auf ein erhöhtes M.-Alzheimer-Risiko zu äußern. In einer

A 1212

BNP und NTproBNP: Je nach Ausmaß der HI sind die Werte mäßig bis stark erhöht. Niedrig normale Spiegel bei einem unbehandelten Patienten schließen eine Herzinsuffizienz weitgehend aus. Der Normbereich ist von Alter und Geschlecht abhängig.

retrospektiven Analyse der PARADIGM-HF-Studie in Bezug auf Nebenwirkungen wurden keine Veränderungen der Inzidenz von kognitiven Einschränkungen im Allgemeinen oder demenzbezogenen Ereignissen im engeren Sinne detektiert. Weitere Erkenntnisse könnte die derzeit rekrutierende PARAGON-HF-Studie (LCZ696 versus Valsartan bei HrpEF) voraussichtlich 2019 liefern.

Profitieren auch geriatrische Patienten von Innovationen? Grundlage der Leitlinienempfehlungen sind die Ergebnisse großer randomisierter Studien mit geringem Unsicherheitsgrad. Alte und vor allem geriatrisch-multimorbide Patienten finden dort in der Regel keine ausreichende Berücksichtigung (4, 33). Es stellt sich daher die Frage, wie abgesichert die Leitlinienempfehlungen für den alten/geriatrischen HFrEF-Patienten sind – zumal sich die Patientenprofile mit zunehmendem Lebensalter stetig verändern, wie Untersuchungen bis zum Alter von 80 Jahren belegen (23, 34, 35, 36): Die Prävalenz der HI (insbesondere die HFpEF) nimmt zu, ebenso der Schweregrad und der Anteil der Frauen. Die Komorbidität steigt – insbesondere die Hypertonie und die Niereninsuffizienz (Cave: Dosisanpassung bei Arzneimitteln mit überwiegend renaler Elimination). Und die Sterblichkeit nimmt zu – in der PROTECT-Studie (35) um je 17 % pro Fünf-Jahres-Anstieg. Beim geriatrischen HI-Patienten mit Gebrechlichkeit („Frailty“) muss darüber hinaus mit einer Verdoppelung von Sterblichkeit und Rehospitalisierung gerechnet werden (37). ● Erfreulicherweise scheint die Medikamenten-Adhärenz beim älteren (> 65 Jahre), alten (> 75 Jahre) und sehr alten Patienten (> 85 Jahre) nicht wesentlich abzuneh-

Bei der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz wird zwischen Medikamenten mit einer gesicherten prognostischen Indikation und solchen mit einer symptomatischen Indikation unterschieden.

men: In der SHIFT-Studie (17, 36) nahmen immerhin noch 85 % der älteren und alten Patienten Betablocker ein im Vergleich zu 93 % der Patienten < 53 Jahre, für die Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten betrugen die entsprechenden Werte 54 % und 69 % und für Herzglykoside 17 % und 30 %. Auch bei 80-jährigen Herzinsuffizienz-Patienten ist seit dem Jahr 2000 eine Zunahme der Medikamentenadhärenz zu verzeichnen, vor allem bei Betablockern und Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (38). ● Die Adhärenz ist eine Säule der Therapie, die Effektivität der Medikamente eine andere. Für ACE-Hemmer und AngiotensinRezeptorblocker scheint bei älteren und alten Patienten mit HFrEF die Wirksamkeit in Bezug auf Morbiditäts- und Letalitätsreduktion vergleichbar und nicht geringer zu sein als bei jüngeren Patienten (39, 40, 41). Allerdings laufen die randomisierten kontrollierten Studien jeweils nur wenige Jahre. Die Frage ist aber, ob diese Therapien lebenslang notwendig sind. Dazu gibt es keine validen Studienergebnisse, es erscheint aber „vernünftig“. Immerhin zeigen Nachbeobachtungen der SOLVD-Studie mit Enalapril (Behandlungsdauer 3–4 Jahre) auch 9–12 Jahre nach Studienende noch eine um 10 Relativ-% niedrigere Letalität in der Enalapril-Gruppe. Auch in der AIREXStudie mit 15-monatiger Behandlung mit Ramipril fand sich 3 Jahre nach Studienende eine absolute Letalitäts-Risikoreduktion um 11,4 % (39). ● Für Betablocker scheint die Letalitätssenkung bei alten (73–78 Jahre) HFrEF-Patienten vergleichbar wie die bei jüngeren zu sein (4,3 Absolut-% in 1,3 Jahren; NNT = 23), wohingegen beim alten Patienten Krankenhausaufnahmen seltener durch Betablocker verhindert Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

Einen eindeutig lebensverlängernden Effekt bei chronischer HI haben ACE-Hemmer, AT1Antagonisten, die Betablocker Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol und Nebivolol, Aldosteronantagonisten und Neprilysin-Inhibitoren.

werden können als beim jüngeren Patienten (42). ● Auch für Ivabradin bleiben Herzfrequenzsenkung und Wirksamkeit im höherem Lebensalter erhalten, wenn auch abgeschwächt, wie die Ergebnisse der SHIFT-Studie zeigen: Die Reduktion des kombinierten Endpunktes „Senkung von kardiovaskulärem Tod plus Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz“ betrug bei Patienten < 53 Jahre 38 % (p /= 69 Jahre 16 % (p =0.035). Die Sicherheit der Ivabradin-Medikation war in allen Altersgruppen vergleichbar (36). ● Ältere und alte HFrEF-Patienten profitieren auch in vergleichbarem Maße wie jüngere von den Mineralokortikoid-Antagonisten Spironolacton (primärer Endpunkt: Tod; < 67 Jahre versus >/=67 Jahre [43]) und Eplerenon (primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisation wegen HI; < 75 Jahre versus >/= 75 Jahre; [44]). ● Ebenso scheint der Nutzen von Digoxin in Bezug auf Symptomenmilderung und Reduktion von Krankenhauseinweisungen wegen kardialer Dekompensation im höheren Lebensalter (>/=65 Jahre) erhalten zu bleiben (45). ● Auch für den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor LCZ696 fand sich in der PARADIGM-HF-Studie (46) kein Unterschied der Wirksamkeit in den Altersklassen, wobei die höchste Altersgruppe (>/=75 Jahre) immerhin noch 1 563 Patienten enthielt. ● Und nicht zu vergessen: Auch beim alten Patienten kommt es durch individuell angepasste körperliche Betätigung zu einem Hintanhalten der HI: in der „Framingham Heart Study“ (47) mit 1 142 Teilnehmern hatten die Probanden in der mittleren und hohen Tertile ein um 15–56 % geringeres Risiko, innerhalb der nächsten zehn Jahre eine systolische

A 1214

Die Studienlage hinsichtlich einer Verbesserung der Prognose des Patienten ist noch unzureichend für Kalzium-Sensitizer und Renin-Antagonisten.

oder diastolische Herzinsuffizienz zu entwickeln. ● Alles spricht also dafür, dass die leitlinienkonforme Medikation auch beim alten und geriatrischen Patienten in individuell angepasster Weise die HI-bedingte Morbidität und Letalität senken und seine Lebensqualität steigern können (48). Wieviel Nutzen allerdings der individuelle Patient davon hat, hängt sicherlich vom Stellenwert der HI in Relation zu seinen anderen vorhandenen Erkrankungen ab. Hier gilt es, gemeinsam mit Patient und Familie die richtigen Entscheidungen zu treffen.

Verfügbares nutzen Natürlich ist es immer spannend, nach Neuem auszuschauen, aber wir sollten auch das bereits Vorhandene nutzen: Noch immer haben zu viele unserer Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz eine zu hohe Ruheherzfrequenz. Eine adäquate Frequenzsenkung von Werten 75/min auf unter 60/min oder um mindestens 10 Schläge/min, entweder durch Intensivierung der Betablockermedikation oder durch zusätzliche Gabe von Ivabradin, kann viel Gutes bewirken. Verständlicherweise wird derzeit dem Einsatz von LCZ696 die größte Aufmerksamkeit geschenkt. Bewährt es sich in der jetzt anlaufenden „Real life“-Anwendungsphase, so wäre dieser Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor ein Fortschritt für die Behandlung der systolischen HI – vergleichbar mit der Einführung der ACE-Hemmer oder der Betablocker.

Einen Ausblick wagen Die Behandlung der HI wird sich in nächster Zeit noch weiter wandeln: ● Die intravenöse Eisentherapie bei HFrEF-Patienten mit Eisenmangel (49) sollte zur Besserung von Belastbarkeit und Lebensquali-

Neue Klassifizierung: Bei Patienten mit Auswurffraktion von 40–49 % liegt nun eine „Mittelklasse“ der HI (HFmrEF) vor – vorausgesetzt, die natriuretischen Peptide sind erhöht und echokardiografische Störungen des linken Ventrikels objektivierbar.

tät schon jetzt in Erwägung gezogen werden (4; IIa/A). ● Ein weiter ungelöstes Problem ist die Behandlung der prognostisch relevanten Schlafapnoe vieler HIPatienten (4). ● Telemedizinansätze mit invasivem (50) und nichtinvasivem Monitoring sowie verschiedene HINetzwerkkonzepte (51) werden intensiv beforscht und haben teilweise bereits ihren Platz in Leitlinienempfehlungen gefunden (4); zum Beispiel der multidisziplinäre Betreuungsansatz (I/A) und das drahtlose Monitoring des Pulmonalisdrucks mit dem CardioMems-System (50) (IIb/B). ● Auch Diabetiker mit Herzinsuffizienz können Hoffnung schöpfen: In der EMPA-REG OUTCOMEStudie (52) senkte der Natrium-Glukose-Cotransporter(SGLT2)-Inhibitor Empagliflozin bei Patienten mit länger bestehendem Typ-2-Diabetes mellitus und bereits vorhandener kardiovaskulärer Erkrankung die Hospitalisationsrate wegen HI um 35 % (von 14,5 auf 9,4 Aufnahmen pro 1 000 Patientenjahre). Darauf aufbauend kann Empagliflozin zur Prävention oder Verzögerung einer HI und zur Lebensverlängerung in Erwägung gezogen werden (IIa/B). Ein Klasseneffekt für SGLT2-Inhibitoren lässt sich damit jedoch noch nicht ableiten (4). Fazit: Bei all der zu erwartenden Herzinsuffizienz-„Last“ der kommenden Jahre gibt es also auch An▄ lass zur Hoffnung! Prof. Dr. med. Ursula Müller-Werdan Prof. Dr. med. Karl Werdan Interessenskonflikte: U. Müller-Werdan hat von Novartis ein Vortragshonorar erhalten. K. Werdan erhielt von Novartis Vortragshonorare und Honorare für Advisoryboard-Aktivitäten sowie von Servier Forschungszuwendungen, Vortragsund Publikationshonorare.

@

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit2516 oder über QR-Code.

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

CHRONISCHE HERZINSUFFIZIENZ

Die Zahl der Patienten steigt, aber auch die differenzierter Therapien Die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist noch immer schlecht, die Mortalität weiterhin hoch. Aber es zeichnen sich neue Optionen ab. Ein Überblick unter Berücksichtigung der jüngst publizierten europäischen Leitlinie.

LITERATUR 1. Deutsche Herzstiftung: 27. Deutscher Herzbericht 2015. 2. Christ M, et al.: Heart Failure epidemiology 2000–2013: insights from the Trend HF Germany Project. Eur Heart J 2016; Epub ahead of print. 3. Braunwald E: Heart Failure. JACC Heart Failure 2013; 1(1): 1–20. 4. Ponikowski P, et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Developed with the special contribution of the Heart Failure association (HFA) of the ESC. Eur Heart J published May 20, 2016; doi:10.1093/ eurheartj/ehw128. 5. Van Heerebeek L, Paulus WJ: Understanding heart failure with preserved ejection fraction: where are we today? Neth Heart J 2016; 24: 227–236. 6. Hirt MN, et al.: General practitioners’ adherence to chronic heart failure guidelines regarding medication: the GP-HF study. Clin Res Cardiol 2016; 105(5): 441–450. 7. Tiller D, et al.: Prevalence of Symptomatic Heart Failure with Reduced and with Normal Ejection Fraction in an Elderly General Population The CARLA Study. PLoS ONE 2013; 8(3): e59225. 8. Kotecha D, et al.: on behalf of the BetaBlockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of 22 ß-blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384: 2235–2243. 9. Ziff OJ, et al.: Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015; 351: h4451. 10. Tannenbaum S, Sayer GT: Advances in the pathophysiology and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Curr Opin Cardiol 2015; 30: 250–258. 11. Bavishi C, et al.: Betablockers in heart failure with preserved ejection fraction: a meta-analysis. Heart Fail Rev 2015; 20(2): 193–201. 12. Pitt B, et al.: for the TOPCAT Investigators. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014; 370(15): 1383–1392.

A7

13. Pfeffer MA, et al.: Regional Variation in Patients and Outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT Trial). Circulation 2014; 131(1): 34–42. 14. Nieminen MS, et al.: The role of levosimendan in acute heart failure complicating acute coronary syndrome: A review and expert consensus opinion. Int. J Cardiol 2016; doi 10.1016/j.ijcard.2016.05.009. 15. Mebazaa A, et al.: for the SURVIVE Investigators. Levosimendan vs Dobutamine for Patients With Acute Decompensated Heart Failure – The SURVIVE Randomized Trial. JAMA 2007; 297(17): 1883–1891. 16. Teerlink JR, et al.: for the RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Investigators. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 381: 29–39. 17. Swedberg K, et al.: on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet 2010; 376: 875–885. 18. Böhm M, et al.: Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2013; 102: 11–22. 19. Lesman-Leegte I, et al.: Quality of Life and Depressive Symptoms in the Elderly: a Comparison Between Patients With Heart Failure and Age- and Gender-Matched Community Controls. J Cardiac Fail 2009; 15: 17–23. 20. Juenger J, et al.: Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables. Heart 2002; 87: 235–241. 21. Dobre D, et al.: The enigma of quality of life in patients with heart failure. Int J Cardiol 2008; 125: 407–409. 22. Ekman I, et al.: Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J 2011; 32: 2395–2404. 23. Zugck C, et al.: Ivabradine Treatment in a

Chronic Heart Failure Patient Cohort: Symptom Reduction and Improvement in Quality of Life in Clinical Practice. Adv Ther 2014; 31: 961–974. 24. Riccioni G, et al.: Ivabradine Improves Quality of Life in Subjects with Chronic Heart Failure Compared to Treatment with ß-Blockers: Results of a Multicentric Observational APULIA Study. Pharmacology 2013; 92: 276–280. 25. Velazquez EJ, et al.: for the STICHES Investigators. Coronary-Artery Bypass Surgery in Patients with Ischemic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2016; 374(16): 1511–1520. Editorial: Guyton RA, Smith AL. Coronary Bypass – Survival Benefit in Heart Failure. 1576–1577. 26. McMurray JJV, et al.: for the ATMOSPHER Committee Investigators. Aliskiren, Enalapril, or Aliskiren and Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2016; 374(16): 1521–1532. 27. McMurray JJV, et al.: for the PARADIGMHF Investigators and Committees. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. 28. Claggett B, et al.: Estimating the LongTerm Treatment Benefits of Sacubitril–Valsartan. N Engl J Med 2015; 373(23): 2289–2290. 29. Desai AS, et al.: Factors Associated with Noncompletion During the Run-in Period Prior to Randomization and the Efficacy of LCZ696 in the PARADIGM-HF Trial. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1): 21 (P213). 30. Packer M, et al.: on behalf of the PARADIGM-HF Investigators and Coordinators. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared With Enalapril on the Risk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure. Circulation 2015; 131: 54–61. 31. Hubers SA & Brown NJ: Combined Angiotensin Receptor Antagonism and Neprilysin Inhibition. Circulation 2016; 133: 1115–1124. 32. Langenickel TH, et al.: The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloidß concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2016; 81: 878–890. 33. Rich MW, et al.: Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult PopuDeutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016

SCHWERPUNKT HERZINSUFFIZIENZ

lation. J Am Coll Cardiol 2016; Epub ahead of print. 34. Lazzarini V, et al.: Heart failure in elderly patients: distinctive features and unresolved issues. Eur J Heart Fail 2013; 15: 717–723. 35. Metra M, et al.: Acute heart failure in elderly patients: worse outcomes and differential utility of standard prognostic variables. Insights from the PROTECT trial. Eur J Heart Fail 2015; 17: 109–118. 36. Tavazzi L, et al: on behalf of the SHIFT Investigators. Efficacy and safety of ivabradine in chronic heart failure across the age spectrum: insights from the SHIFT study. Eur J Heart Fail 2013; 15(11): 1296–1303. 37. Vidán MT, et al.: Prevalence and prognostic impact of frailty and its components in non-dependent elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2016; Epub ahead of print. 38. Komajda M, et al.: Contemporary management of octogenarians hospitalized for heart failure in Europe: Euro Heart Failure Survey II. European Heart J 2009; 30: 478–486.

41. Pfeffer MA, et al.: for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–766. 42. Kotecha D, et al.: on behalf of the BetaBlockers in Heart Failure Collaborative Group. Effect of age and sex on efficacy and tolerability of ß-blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis. BMJ 2016; 353: i1855. 43. Pitt B, et al.: for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341(10): 709–717. 44. Zannad F, et al.: for the EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21. 45. Cheng JWM, Rybak I: Use of digoxin for heart failure and atrial fibrillation in elderly patients. Am J Geriatric Pharmacother 2013; 8(5): 419–427.

39. Böhm M, Werner N: ACE inhibitors in the elderly – Is there evidence for a lifelong blockade of the renin-angiotensin system? E-journal of Cardiology Practice 2004; 2, N° 41.

46. Jhund PS, et al.: PARADIGM-HF Investigators and Committees. Efficacy and safety of LCZ696 (sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGM-HF. European Heart J 2015; 36: 2576–2584.

40. Chien S-C, et al.: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and angiotensin II Receptor Blockers in Terms of Major Cardiovascular Disease Outcomes in Elderly Patients – A Nationwide Population-Based Cohort Study. Medicine 2015; 94(43): e1751.

47. Kraigher-Krainer E, et al.: Association of physical activity and heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in the elderly: the Framingham Heart Study. Eur J Heart Fail 2013; 15: 742–746.

A8

adults. Drugs & Aging 2013; 30(10): 765–782. 49. Ponikowski P, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015; 36(11): 657–668. 50. Abraham WT, et al.: For the CHAMPION Trial. Sustained efficacy of pulmonary artery pressure to guide adjustment of chronic heart failure therapy: complete follow-up results from the CHAMPION randomized trial. Lancet 2016;387:453–461. 51. Güder G, et al.: Nurse-coordinated collaborative disease management improves the quality of guideline-recommended heart failure therapy, patient-reported outcomes, and left ventricular remodeling. Eur J Heart Fail 2015; 17(4): 442–452. 52. Zinman B, et al.: for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–2128. 53. Maggioni AP, et al.: on behalf of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology (HFA). EURObservational Research Programme: regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail 2013; 15: 808–817.

48. Alagiakrishnan K, et al.: Medication management of chronic heart failure in older

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 25 | 24. Juni 2016