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Osteoporose und Diabetes mellitus

Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus L. C. Hofbauer1; F. Jakob2 1Bereich

Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen (LCH), Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Dresden, Dresden; 2Orthopädisches Zentrum für Muskuloskelettale Forschung, Experimentelle und Klinische Osteologie (FJ), Universität Würzburg, Würzburg

Schlüsselwörter Diabetes mellitus, Osteoporose, Fragilitätsfrakturen

Zusammenfassung Ein Diabetes mellitus beeinträchtigt das Skelettsystem und ist ein starker Risikofaktor für die Entwicklung einer Osteoporose mit Fragilitätsfrakturen. Die zugrundeliegenden Mechanismen für die erhöhte Fragilität des Knochens sind unzureichend bekannt, umfassen jedoch direkte und indirekte Effekte einer chronischen Hyperglykämie auf den Knochenstoffwechsel. Beim Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) ist das Skelett deutlich stärker betroffen als beim Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), insbesondere durch diabetische Komplikationen. Die Knochendichte kann bei Patienten mit T2DM sogar erhöht sein, schützt aber offenbar aufgrund einer eingeschränkten Qualität weniger gut gegen Frakturen. Orale Antidiabetika vom Typ der GlitaKorrespondenzadresse Prof. Dr. med. Lorenz C. Hofbauer Bereich Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Dresden Fetscherstr. 74, 01307 Dresden Tel.: +49 (0) 351/45 83 173, Fax: +49 (0) 351/45 85 801 E-Mail: [email protected]

Der Typ-2-Diabetes mellitus ist eine pandemische metabolische Erkrankung mit steigender Prävalenz. Diabetische Komplikationen betreffen fast alle Organe – einschließlich des Skelettsystems – und verursachen eine hohe Komorbidität mit enormen Folgekosten. Neben den typischen Skelettkomplikationen, wie dem diabetischen Fußsyndrom und der CharcotArthropathie, werden osteoporotische Frakturen erst seit Kurzem als diabetische

zone fördern den Knochenverlust und sollten daher bei Osteoporose vermieden werden. Ein körperlich aktiver und gesunder Lebensstil, eine konsequente Prävention und Therapie diabetischer Komplikationen sind zusammen mit einer Basistherapie bestehend aus Kalzium und Vitamin D die Säulen der Behandlung der Osteoporose bei T1DM und T2DM. Die Messung der Knochendichte und die Bestimmung anderer Risikofaktoren dienen der Festlegung einer risikoadaptierten spezifischen Therapie. Auch wenn sie nicht spezifisch bei Diabetikern untersucht wurden, scheinen sämtliche etablierte Osteoporosetherapien bei Patienten mit Diabetes mellitus wirksam zu sein.

Summary

Diagnosis und therapy of osteoporosis in patients with diabetes mellitus Osteologie 2014; 23: 100–106 eingereicht: 28. Dezember 2013 angenommen: 11. Januar 2014

The diagnosis of diabetes mellitus impairs the skeleton and represents a risk factor for osteoporotic fractures. The underlying mechanisms are not fully understood, but may include direct and indirect effects of chronic hyperglycemia on the skeleton. In general, bone metabolism is more severely affected in type 1 diabetes mellitus (T1DM) as compared to type 2 diabetes mellitus (T2DM), especially in the presence of diabetic complications. Bone mass may even be high or normal in patients with T2DM, but this does not confer protection against fractures as a result of reduced bone quality. Glitazones used as oral antidiabetic drugs promote bone loss and should not be used in patients with osteoporosis. A physically active lifestyle with healthy nutrition, including adequate uptake of calcium and vitamin D, along with comprehensive prevention of diabetic complications, represent basic therapeutic measures. Identification of risk factors, assessment of bone mineral density, and laboratory tests help to develop an individualized specific treatment plan. In patients with diabetes mellitus, all established osteoporosis drugs seem to be effective.

Folgeerscheinungen wahrgenommen (1, 26, 58). Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM), der sich üblicherweise in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter manifestiert, weisen oft eine reduzierte maximale Knochenmasse im mittleren Erwachsenenalter infolge einer erniedrigten Knochenformationsrate auf (21). Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zeigen trotz normaler oder gar

leicht erhöhter Knochendichtewerte ein gesteigertes Frakturrisiko auch nach Korrektur für Stürze, was auf eine reduzierte Knochenqualität hinweist (45, 51, 58). Stürze sind insbesondere beim älteren Diabetiker häufig die Folge eingenommener Medikamente, eines eingeschränkten Sehvermögens, großer Blutdruck- und Blutzuckerschwankungen oder resultieren aus Gang- und Gleichgewichtsstörungen bei diabetischer Polyneuropathie (28, 54).

Keywords Diabetes mellitus, osteoporosis, osteoporotic fracture

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Vor allem diabetische makro- und mikrovaskuläre Komplikationen begünstigen Stürze (8, 13, 21, 50, 61, 62). Diabetiker weisen eine verlangsamte Frakturheilung, eine gehäufte Infektionsrate und häufigere kardiovaskuläre Ereignisse in der perioperativen Phase auf sowie eine verlängerte Liegezeit im Krankenhaus (11, 38, 43, 64). Die dadurch reduzierte körperliche Aktivität und Immobilität nach Frakturen beeinträchtigen bei T2DM auch die glykämische Kontrolle. Diese Übersicht stellt die wichtigsten Aspekte der Diagnostik und Therapie einer Osteoporose bei Diabetes mellitus dar.

Epidemiologie und klinische Probleme Veränderungen der Knochendichte Die Unterschiede bezüglich der Knochendichte sind bei Patienten mit T1DM und T2DM gravierend (21). Bereits Kinder und Adoleszente mit T1DM weisen eine geringere Knochendichte im distalen Radius auf (26, 63), möglicherweise als Folge einer reduzierten Knochenformation während des Skelettwachstums. Erwachsene mit T1DM zeigen sowohl eine leicht erniedrigte Knochendichte an der Hüfte als auch variabel eine leicht erniedrigte Knochendichte der Lendenwirbelsäule (12, 18, 29, 31). Die meisten Studien zum T1DM belegen, dass nicht die Krankheitsdauer per se oder die aktuelle Qualität der glykämischen Kontrolle – ausweislich des HbA1c-Wertes – mit einer erniedrigten Knochendichte assoziiert ist, sondern vielmehr das Vorhandensein vaskulärer Komplikationen, wie der Retinopathie und der Neuropathie (18, 29). Die besondere Anfälligkeit des proximalen Femurs bei fortgeschrittenem Diabetes mellitus, insbesondere beim T1DM, ist nicht geklärt. Es wird allerdings ein Zusammenhang mit der vaskulären Versorgung vermutet, da der Hüftkopf durch eine Endarterie versorgt wird. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit T2DM eine normale oder sogar leicht erhöhte Knochendichte auf. Die T-Werte lagen im Vergleich zu alters- und gewichtsadjustierten Kontrollpersonen bei Patienten mit T2DM um 0,3 bis 0,8 höher (3, 33, 52, 55). Diese Befunde zeigten sich konsis-

tent in allen Skelettregionen. Allerdings belegen mehrere prospektive Studien bei älteren Patienten mit T2DM auch, dass das Frakturrisiko bezogen auf das Alter und den T-Wert im Vergleich zu Nicht-Diabetikern erhöht ist (48). Somit unterschätzt die konventionelle DXA-Messung das Frakturrisiko bei diesen Patienten – ein Befund mit wichtigen klinischen Implikationen.

Frakturen Die Begleitumstände und das Verteilungsmuster osteoporotischer Frakturen sind bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus ähnlich. Sowohl bei T1DM als auch bei T2DM ist das Risiko für Frakturen an allen Skelettlokalisationen erhöht (26, 35, 51, 57). Zwei umfangreiche Metaanalysen, die zusammen über eine Million Patienten umfassen, wiesen auf ein 6,3- bis 6,9-fach erhöhtes relatives Risiko für Hüftfrakturen bei T1DM (siehe Kasten „Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103) und ein 1,4- bis 1,7-fach erhöhtes relatives Risiko für Hüftfrakturen bei T2DM hin (26, 57). Eine große Fall-Kontrollstudie mit über 120 000 Patienten ergab ein relatives Risiko von 1,3 für Frakturen insgesamt und von 1,4 für Hüftfrakturen bei T1DM sowie ein relatives Risiko von 1,2 für Frakturen insgesamt und von 1,7 für Hüftfrakturen bei T2DM (56). Liegt dagegen beim T1DM eine diabetische Nephropathie vor, steigt das relative Risiko für eine Hüftfraktur auf das Zwölffache an, während offenbar andere diabetische Komplikationen nicht zu einem derartig rapiden Anstieg des Risikos führen (58). Die Women`s Health Study berichtete bei postmenopausalen Frauen mit über 300 000 Patientenjahren und 490 nachgewiesenen Hüftfrakturen (37) ein relatives Risiko für Hüftfrakturen von 12,3 bei T1DM und von 1,7 bei T2DM. Neben diabetischen Komplikationen ist auch die Verwendung von Medikamenten wie Glitazonen und Insulin ein Risikofaktor für osteoporotische Frakturen (siehe Kasten „Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103) (34).

Stürze Ein lange bestehender Diabetes mellitus begünstigt gerade beim älteren Patienten Stürze, die als häufige Ursache für osteoporotische Frakturen (8, 13, 50, 61, 62), insbesondere von Hüftfrakturen, gelten (4, 27). Hierbei spielen auch die weit verbreitete Sarkopenie älterer Patienten mit Diabetes mellitus mit einer Abnahme der Muskelfunktion und ein bei bis zu 90 Prozent aller Patienten bestehender Vitamin-D-Mangel eine wichtige Rolle (14, 53). Störungen des Sehvermögens aufgrund einer diabetischen Retinopathie oder einer Katarakt sowie Gangstörungen infolge einer diabetischen Neuropathie begünstigen ebenfalls die Sturzneigung von Diabetikern (28). Auch kardiovaskuläre diabetische Komplikationen können über eine Herzinsuffizienz und kardiale Arrhythmien Stürze begünstigen (siehe Kasten „Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103). Diese komplexe und vielschichtige Pathogenese von Sarkopenie und Sturzneigung bei Diabetes mellitus (28) erfordert daher auch ein multimodales Therapiekonzept, das auf die Verbesserung von Muskelkraft und Koordination, die Verhinderung diabetischer Komplikationen und eine ausreichende Vitamin-D-Substitution abzielt (siehe Kasten „Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103) (60).

Defizite der Knochenqualität Obwohl Patienten mit T2DM eine im Vergleich zu T1DM und nichtdiabetischen Personen höhere Knochendichte aufweisen (14, 48), ist ihr Frakturrisiko erhöht. Dies wurde als Hinweis auf eine eingeschränkte Knochenqualität interpretiert, die in der DXA-Messung nicht ausreichend erfasst werden kann. Eine mögliche Verbindung einer chronischen Hyperglykämie mit einer niedrigen Knochenqualität ergibt sich aus der nichtenzymatischen Glykosylierung von Kollagen I und anderen Knochenmatrixproteinen durch Glukose und erhöhte Konzentrationen von AdvancedGlycation-End (AGE)-Produkten, wie beispielsweise Pentosidin (22, 44), die bei Pa-

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tienten mit T2DM mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert sind (47, 65). In jüngster Zeit haben neue bildgebende Verfahren, wie die hochauflösende periphere quantitative Computertomografie (pQCT) sowie die Finite-Elemente-Analyse, zu einer besseren Analyse der Geometrie, Mikroarchitektur und Festigkeit des Knochens geführt (9, 33, 49). Diese neuen Technologien werden bisher überwiegend wissenschaftlich oder im Rahmen klinischer Studien eingesetzt, könnten aber zunehmend in der Analyse der Knochenqualität und damit der Risikostratifizierung von Patienten mit Diabetes mellitus und hohem Frakturrisiko eingesetzt werden. So zeigte kürzlich eine Untersuchung mit T2DM-Patienten, dass diejenigen mit Frakturen eine deutlich höhere kortikale Porosität als Indikator für eine niedrige Knochenqualität aufwiesen als die Gruppe ohne Frakturen (39).

Diagnose Durch eine frühzeitige Diagnostik sollte eine Osteoporose noch vor der ersten Fraktur festgestellt werden. Das diagnostische Vorgehen unterscheidet sich bei Patienten mit Diabetes mellitus im Gegensatz zu Patienten ohne Diabetes mellitus wenig. Es gibt jedoch einige Besonderheiten der Osteodensitometrie und der Labordiagnostik zu beachten.

Anamnese und körperliche Untersuchung

Diabetes mellitus orale Antidiabetika aus der Klasse der Glitazone. Aber auch andere häufig verordnete psychotrope Medikamente wie Antidepressiva, Sedativa, Neuroleptika und Antiepileptika sowie Schleifendiuretika und Protonenpumpen-Inhibitoren begünstigen die Sturzneigung und den Knochenverlust (28). In der körperlichen Untersuchung sollten weitere prädisponierende Faktoren für Stürze und Frakturen identifiziert werden, wie ein niedriger Body-Mass-Index, eine Mangelernährung, ein männlicher Hypogonadismus, eine Sarkopenie, Zeichen einer Herzinsuffizienz oder kardiale Arrhythmien. Das Körpergewicht und die Körpergröße sollten bestimmt werden. Zu den klinischen Zeichen von Wirbelkörperfrakturen zählen eine Brustkyphose, ein Tannenbaumzeichen (Querfalten der Haut am Rücken) sowie ein Verlust der Körperhöhe um mehr als drei bis vier Zentimeter. Die Muskelkraft, Balance und Koordination können im „Timed-up and go“-Test (Aufstehen, drei Meter gehen, umdrehen, zurückgehen und wieder hinsetzen) und im „Chair rising“-Test (fünfmal nacheinander von einem Stuhl aufstehen und wieder hinsetzen) einfach beurteilt werden (28). Vor allem eine diabetische Polyneuropathie sowie Zeichen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sollten quantitativ erfasst werden. Im Einzelfall sollte eine umfangreichere neurologische oder geriatrische Untersuchung erfolgen.

Messung der Knochendichte

Die sorgfältige Anamnese und gründliche körperliche Untersuchung können wichtige Hinweise zu den bisherigen Komplikationen des Diabetes mellitus ergeben. Auch andere Begleiterkrankungen und Risikokonstellationen, die das Fraktur- und Sturzrisiko fördern, sollten systematisch erfragt werden. Dazu zählen insbesondere Gang- und Sehstörungen aufgrund diabetischer Komplikationen sowie häufige hypoglykämische oder hypotensive Episoden, insbesondere bei intensivierter Insulintherapie oder kombinierter antihypertensiver Therapie. Auch fraktur- und sturzfördernde Medikamente sollten gezielt erfasst werden. Dazu zählen gerade bei Patienten mit

Als Standardverfahren wird eine Messung der T-Werte an der Lendenwirbelsäule und an der Hüfte mithilfe der DXA-Technik empfohlen (42). Die Schätzungen des künftigen Frakturrisikos legen den minimalen T-Wert dieser beiden Messungen zugrunde. Eine mögliche Limitation dieser Methode besteht in der zweidimensionalen Messung, welche die Größe und Geometrie des Knochens nicht ausreichend berücksichtigt (9, 49). Gerade Patienten mit T1DM weisen gelegentlich kleinere Knochen auf. Bei Patienten mit T2DM besteht eine geringere Festigkeit trotz hoher T-Werte als Hinweis für eine geringere Knochenqualität (48). Somit sollten auch

scheinbar normale T-Werte bei T2DM mit Vorsicht interpretiert werden. Bei langjährigem Diabetes mellitus und insbesondere bei Männern können eine ausgeprägte Aortenkalzifizierung, andere ektope Kalzifizierungen oder degenerative Veränderungen in der DXA-Diagnostik zu falsch hohen Messergebnissen vor allem an der Wirbelsäule führen. Bei akuten Rückenschmerzen oder Deformitäten sollte sich eine gezielte Röntgendiagnostik zum Ausschluss von Wirbelkörperfrakturen anschließen (42). Auch das Vertebral-fracture-assessment-Modul von DXA-Geräten erlaubt eine Untersuchung auf Wirbelkörperfrakturen.

Laboruntersuchungen Laboruntersuchungen anhand eines definierten Basislabors dienen zusammen mit der Anamnese und der körperlichen Untersuchung vorwiegend dem Ausschluss sekundärer Osteoporoseursachen. Dazu zählen die Serumelektrolyte Kalzium, Natrium und Phosphat, ein kleines Blutbild, die Aktivitäten von alkalischer Phosphatase und γ-Glutamyl-Transferase, die Kreatinin-Clearance, das C-reaktive Protein, das basale Thyreoidea-stimulierende Hormon sowie die Serum- bzw. Urinelektrophorese/Immunfixation. Als Einzelfallentscheidung wird nach der aktuellen Leitlinie die Bestimmung des 25-HydroxyVitamin D3 im Serum sowie von Kadmium im Urin empfohlen, bei Männern zudem das freie Testosteron (15). Durch diese Untersuchungen lassen sich wichtige und häufige klinische Erkrankungen erfassen, die zu einer sekundären Osteoporose führen können. Dazu zählen ein Hyperparathyreoidismus, eine Hyperthyreose, ein Hypogonadimus, ein multiples Myelom oder eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, ein Morbus Paget, eine Osteomalazie sowie eine Nieren- bzw. Leberinsuffizienz und ein Alkoholabusus. Auch erste Hinweise für eine entzündliche infektiöse oder maligne Genese von Knochenschmerzen oder Frakturen lassen sich daraus gewinnen, die bei pathologischen Befunden und entsprechenden Komorbiditäten einer weiteren gezielten Diagnostik bedürfen.

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Biochemische Marker im Urin oder im Serum liefern Hinweise über die Höhe des Knochenumsatzes. Diese Biomarker werden als Surrogate überwiegend in klinischen Studien zur Kontrolle der therapeutischen Wirkung von Osteoporosemedikamenten herangezogen. Ein erhöhter Knochenumsatz ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine osteoporotische Fraktur. Die Knochenumsatzparameter sind jedoch bei Patienten mit Diabetes mellitus nur bedingt aussagekräftig. Zudem existieren verschiedene präanalytische Besonderheiten, wie eine zirkadiane Rhythmik, eine starke Beeinflussung durch Nahrungsaufnahme und Thermolabilität für einige dieser Parameter, so dass die Bestimmung vorzugsweise in Spezialeinrichtungen erfolgen sollte, und nur dann, wenn sich aus der Bestimmung eine klinische Relevanz ergibt. Üblicherweise kann die Qualität der glykämischen Kontrolle anhand von Blutzuckertagesprofilen und der Messung des HbA1c-Wertes im Serum beurteilt werden. Die serielle Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate und der Mikroalbuminurie dient dazu, den Grad einer diabetischen Nephropathie zu erfassen, eines starken Risikofaktors für osteoporotische Frakturen bei Patienten mit Diabetes mellitus. Frühzeitig sollte die Entwicklung einer renalen Osteopathie erfasst werden, die mit dem Versiegen der renalen Kapazität zur Aktivierung von Vitamin D beginnt. Als erstes Warnzeichen entwickelt sich daraus ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, der sich nicht durch Optimierung der Versorgung mit Kalzium und Normalisierung der Spiegel von 25-OH-Vitamin D3 beeinflussen lässt.

Therapie Es existieren mittlerweile hochwertige S3-Leitlinien zur Therapie der Osteoporose, die 2014 novelliert werden. Allerdings beruhen diese Therapieempfehlungen überwiegend auf Daten zur postmenopausalen Osteoporose oder zur Osteoporose des Mannes. Nur ausnahmsweise liegen Empfehlungen auf der Basis von Studien vor, die spezifisch bei Patienten mit Diabetes mellitus durchgeführt worden sind. Somit sind einige der folgenden therapeuti-

Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen bei Diabetes mellitus • Patient > 70 Jahre mit Typ-1-Diabetes • • • • •

mellitus Vorhandensein einer diabetischen Nephropathie oder Polyneuropathie Erhöhte Pentosidin-Serumkonzentrationen bei Typ-2-Diabetes mellitus Therapie mit Glitazonen bei postmenopausalen Frauen mit Typ-2-Diabetes mellitus Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes mellitus Medikamente wie Antidepressiva, Sedativa, Neuroleptika und Antiepileptika sowie Schleifendiuretika und Protonenpumpen-Inhibitoren

schen Empfehlungen vorwiegend als gute klinische Praxis anzusehen (siehe Kasten „Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes mellitus“ auf dieser Seite).

Prävention diabetischer Komplikationen Generell sind diabetische mikrovaskuläre Komplikationen wie die Nephropathie, Retinopathie und Polyneuropathie etablierte Risikofaktoren für vermehrte Stürze bzw. eine erniedrigte Knochendichte und begünstigen damit osteoporotische Fraktu-

Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes mellitus • Aggressive Prävention und Therapie dia• • • •

betischer Komplikationen Sturzprävention und gezieltes Training Vermeidung einer Therapie mit Glitazonen Ausreichend Supplementierung von Kalzium und Vitamin D Individualisierte spezifische Osteoporosetherapie

ren. Daher gehört ein risikoadaptiertes Screening für diese Komplikationen, üblicherweise in jährlichen Intervallen, zum Standard der medizinischen Betreuung von Patienten mit Diabetes mellitus. Beim Nachweis einer Mikroalbuminurie (Ausscheidung von 30 bis 300 mg Albumin pro Tag im Urin), sollte eine nephroprotektive antihypertensive Therapie, vorzugsweise mit einem Angiotensin-ConvertingEnzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Antagonisten initiiert werden. Regelmäßige Untersuchungen der Netzhaut helfen, eine diabetische Retinopathie frühzeitig zu erkennen. Bei gleichzeitig bestehender arterieller Hypertonie sollte die glykämische Kontrolle optimiert und auch in dieser Situation eine Therapie mit einem ACE-Hemmer initiiert werden. In fortgeschrittenem Stadium kann eine Lasertherapie die Progredienz der Erkrankung günstig beeinflussen und das Sehvermögen möglichst lange bewahren. Eine sorgfältige Überprüfung des Druck- und Vibrationsempfindens liefert Hinweise auf das Vorliegen einer diabetischen Polyneuropathie als Risikofaktor für ein diabetisches Fußsyndrom und eine CharcotArthropathie (20).

Anforderungen an die Diabetestherapie Die Diabetestherapie zielt auf möglichst normale Nüchtern- und PostprandialBlutzuckerwerte ab, um somit die negativen Effekte auf das Gefäß- und Knochensystem zu minimieren. Dies erfordert ein individuelles Therapiekonzept, das vor allem die Lebens- und Berufsumstände des Patienten ausreichend berücksichtigt. Üblicherweise ist eine intensivierte Insulintherapie als Injektionstherapie oder mittels Insulinpumpe bei Patienten mit T1DM die Therapie der Wahl. Diese führt zu einer deutlichen Verbesserung verschiedener skelettaler Parameter (10). Eine allzu aggressive und vorwiegend HbA1c-zentrierte Therapie ist sehr oft mit hypoglykämischen Episoden verbunden, die Stürze und kardiovaskuläre Ereignisse begünstigen und die Mortalität erhöhen (16, 36). Zur Vermeidung dieser Hypoglykämien sollten die Patienten umfassend geschult werden, regelmäßig ihren Blutzucker kontrollieren

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und unter ärztlicher Betreuung entsprechende Anpassungen der Dosis vornehmen (25). Beim T2DM sind Glitazone bei postmenopausalen Frauen zu vermeiden, da sie einen Knochenverlust und somit Fragilitätsfrakturen begünstigen (5, 19, 20, 32, 46, 66). Auch bei Männern legen vereinzelte Studien negative skelettale Effekte von Glitazonen nahe (46, 66).

Basistherapie Die Basistherapie umfasst eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D (siehe Kasten „Therapeutische Empfehlungen zur multimodalen Osteoporosetherapie bei Diabetes mellitus“ auf Seite 103); sie

sollte bei allen Patienten mit Diabetes mellitus und Osteoporose implementiert sein, entweder als alleinige Therapie bei niedrigem Frakturrisiko oder dauerhaft während einer spezifischen Osteoporosetherapie. Insbesondere muss ein Kalzium- und Vitamin-D-Mangel, der bei älteren Patienten mit Diabetes mellitus relativ häufig ist, vor Einleitung einer spezifischen Osteoporosetherapie korrigiert werden. Zwischen 1000 bis maximal 1500 mg Kalzium sollten pro Tag mit der Nahrung aufgenommen werden. Falls dies nicht sichergestellt ist, empfiehlt sich eine orale Supplementierung, wobei höher dosierte Kalziumsupplemente möglicherweise ungünstige vaskuläre Effekte aufweisen, die besonders bei

Tab. 1 Dosierung, Anwendung und Effizienz von Osteoporosemedikamenten. Die Effizienz auf die Reduktion von Frakturen und Mortalität ist anhand klinischer Evidenzkriterien (A = höchste Evidenzstufe, D = schwächste Evidenzstufe) angegeben. Table 1 Dosage, administration and efficacy of osteoporosis drugs. The efficacy regarding fracture reduction and mortality is indicated based on the level of clinical evidence criteria (A = highest level of evidence, D = lowest level of evidence). ↓ Mortalität

↓ Wirbelkörperfrakturen

↓ Periphere ↓ Proximale Frakturen Femurfrakturen

Alendronat (Fosamax®, Generika) B 10 mg pro Tag, p. o. 70 mg pro Woche, p. o.

A

A

Bazedoxifen (Conbriza®) 20 mg pro Tag, p. o.

A

B

Denosumab (Prolia®) 60 mg pro Halbjahr, s. c.

A

A

Ibandronat (Bonviva®, Generika) 150 mg pro Monat, p. o. 3 mg pro 3 Monate, i. v.

A

B

Östrogene

A

A

Parathormon 1–34 (Teriparatid, Forsteo®) 20 μg pro Tag, s. c. (maximal 24 Monate)

A

B

Parathomon 1–84 (Preotact®) 100 μg pro Tag, s. c. (maximal 24 Monate)

A

A

A

A

Spezifische Osteoporosetherapie

Raloxifen (Evista®)

C

A

Risedronat (Actonel®, Generika) 5 mg pro Tag, p. o. 35 mg pro Woche, p. o.

B

A

A

A

A

A

B

A

A

A

Strontiumranelat (Protelos®) 2 g pro Tag, p. o. Zoledronsäure (Aclasta®) 5 mg pro Jahr, i. v.

B

Patienten mit beginnender Einschränkung der Nierenfunktion und Änderung des Kalzium-Phosphat-Produkts von Bedeutung sind (7). Aufgrund der Einnahme von Protonenpumpen-Inhibitoren oder Schleifendiuretika kann allerdings der Kalziumbedarf deutlich steigen. Ein schwerer Vitamin-D-Mangel lässt sich in der Sommerzeit bereits durch eine mindestens 30-minütige Sonnenlichtexposition vermeiden. Bei älteren Patienten mit einer Osteoporose sollten generell 1000 Einheiten Vitamin D3 oral supplementiert werden oder nach einer Messung von 25-Hydroxy-Vitamin D3 im Serum bei Werten unter 20 ng/ml (50 nmol/l) gezielt supplementiert werden (23). Auf histologischer Ebene sind sogar 25-HydroxyVitamin-D3-Werte über 30 ng/ml (75 nmol/l) als optimal anzusehen (40), wobei nicht geklärt ist, ob sich daraus eine zusätzliche Fraktur- oder Sturzsenkung ergibt. Vor allem sehr adipöse Patienten benötigen aufgrund des hohen Verteilungsvolumens im Einzelfall 4000 oder mehr Einheiten Vitamin D3 zur Korrektur eines Vitamin-D-Mangels. Auch eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B12 und Folsäure ist zur Fraktursenkung empfehlenswert. Die Korrektur eines Vitamin-D-Mangels senkt bereits kurzfristig das Sturzrisiko. In einer prospektiven Studie älterer Patienten ohne Diabetes mellitus konnten Stürze durch Gabe von 1200 mg Kalzium und 800 Einheiten Vitamin D pro Tag nach drei Monaten um 49 Prozent reduziert werden (6). Ein gesicherter Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung auf die β-Zellfunktion, den Gefäßtonus oder den Blutdruck ist durch prospektive kontrollierte Studien nicht belegt.

Bislang wurden keine randomisierten kontrollierten Studien zur Therapie der Osteoporose bei Diabetes mellitus durchgeführt. Eine retrospektive Analyse aus Dänemark untersuchte verschiedene antiresorptive Medikamente hinsichtlich ihrer Effektivität bei Diabetes mellitus (59). Dabei waren bei Patienten mit oder ohne Diabetes mellitus Alendronat, Etidronat, Clodronat und auch Raloxifen ähnlich wirksam. Neuere

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und zum Teil wirksamere Medikamente wie Zoledronsäure, Risedronat, Denosumab und Strontiumranelat wurden von dieser Analyse nicht erfasst. Unter einer Therapie mit Alendronat war das Risiko für Hüftfrakturen bei Patienten mit Diabetes mellitus (T1DM und T2DM) vergleichbar mit dem von Patienten ohne Diabetes (59). In einer Subgruppenanalyse der FITStudie war die Zunahme der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule bei Patienten mit oder ohne Diabetes mellitus vergleichbar (30). Allerdings war die Fallzahl dieser Analyse nicht ausreichend, um auch eine Frakturreduktion nachzuweisen. Die weit verbreiteten und mittlerweile gut untersuchten Aminobisphosphonate Alendronat, Risedronat und Zoledronsäure scheinen bei Patienten mit oder ohne Diabetes ähnlich effektiv zu sein (17). Die verschiedenen derzeit zugelassenen spezifischen Osteoporosemedikamente (▶ Tab. 1) zeigen Unterschiede bezüglich des Wirkmechanismus, der Pharmakokinetik und des Nebenwirkungsprofils (41). Sie unterscheiden sich zum Teil in ihrer Wirksamkeit auf die Reduktion von Hüftfrakturen und peripheren Frakturen sowie der Mortalität. Eine generelle Überlegenheit eines bestimmten Medikaments bei Patienten mit Diabetes mellitus ist nicht belegt. Bei diabetischen Komplikationen wie einer Gastroparese oder Schluckbeschwerden sollten anstelle von oralen Bisphosphonaten eher parenterale Medikamente wie beispielsweise Zoledronsäure, Ibandronsäure oder Denosumab eingesetzt werden. Die meisten Osteoporosemedikamente sind bei einer GFR < 30 ml/min, wie sie bei fortgeschrittener diabetischer Nephropathie vorkommt, kontraindiziert. Eine Ausnahme davon stellt Denosumab dar, wenn auch die Neigung zu Hypokalzämien gerade bei dieser Patientengruppe größer ist. Zur Vermeidung einer Osteonekrose des Kiefers – vor allem nach invasiven Kiefereingriffen – unter Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab, sollte eine enge zahnärztliche Betreuung erfolgen, da ein Diabetes mellitus einen etablierten Risikofaktor für eine Kiefernekrose darstellt. Aus pathophysiologischer Sicht ist der Einsatz osteoanaboler Therapieverfahren

Fazit Ein T1DM ist gerade bei Patienten über 70 Jahren ein sehr starker Risikofaktor für osteoporotische Frakturen, insbesondere für Hüftfrakturen. Beim T2DM ist vor allem die Knochendichte scheinbar normal oder erhöht, die Knochenqualität aber vermindert. Diabetische Komplikationen wie die Polyneuropathie und Nephropathie steigern das Sturz- und Frakturrisiko bei T1DM und T2DM noch weiter und sollten daher regelmäßig gezielt untersucht und konsequent therapiert werden. Nach einer adäquaten Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D scheinen die meisten spezifischen Osteoporosemedikamente auch bei Patienten mit Diabetes mellitus effizient zu wirken. Ausreichend große prospektive kontrollierte Studien mit Frakturendpunkten wären speziell bei Patienten mit Diabetes mellitus wünschenswert.

wie Parathormon (PTH) 1–34 (Teriparatid) oder PTH 1–84 insbesondere bei Diabetes mellitus eine Therapieoption, da gerade bei T1DM die Knochenformation reduziert ist und eine intermittierende PTH-Therapie spezifisch dort ansetzt (21). Diese vergleichsweise kostenintensiven Therapieverfahren sollten allerdings auf diejenigen Patienten begrenzt bleiben, bei denen ein sehr hohes Frakturrisiko vorliegt oder die bereits zwei oder mehr Wirbelkörperfrakturen aufweisen. Ob diese Therapien die verzögerte Knochenregeneration bei Diabetes mellitus nach Frakturen beschleunigen, muss anhand klinischer Studien überprüft werden. Präklinische Studien legen dies jedenfalls nahe. Interessenkonflikt

LCH und FJ erhielten Honorare für Vorträge oder Beratungstätigkeit von Amgen, Lilly, Novartis and Servier.

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Osteologie 2/2014

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