Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa McIntosh HM, Olliaro P Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

Producido por

Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918 E-mail: [email protected] Sitio web: http://www.update-software.com

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.

ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5 RESULTADOS.............................................................................................................................................................5 DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................10 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................12 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................13 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................13 FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................13 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................14 TABLAS......................................................................................................................................................................17 Characteristics of included studies.....................................................................................................................17 Excluded studies.................................................................................................................................................26 CARÁTULA................................................................................................................................................................27 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................28 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................29 01 Artemisinin drug vs Quinine...........................................................................................................................29 01 Mortality..................................................................................................................................................29 02 Mortality subgrouped as cerebral or non-cerebral malaria.....................................................................30 03 Neurological sequelae (cerebral malaria)...............................................................................................31 04 Parasite clearance at day 7....................................................................................................................32 05 Parasite clearance at day 28..................................................................................................................33 06 Coma recovery time................................................................................................................................34 02 Artemisinin drug vs Chloroquine....................................................................................................................34 01 Mortality..................................................................................................................................................34 03 Artemisinin derivative comparison.................................................................................................................35 01 Mortality..................................................................................................................................................35 04 Aremisinin derivative dose.............................................................................................................................36 01 Parasite clearance at day 28..................................................................................................................36 05 Route of administration..................................................................................................................................36 01 Mortality..................................................................................................................................................36

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

i

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa McIntosh HM, Olliaro P Esta revisión debería citarse como: McIntosh HM, Olliaro P. Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación significativa más reciente: 10 de enero de 2000

RESUMEN Antecedentes Los derivados de la artemisina pueden tener ventajas sobre las quinolinas para el tratamiento de la malaria severa debido a que actúan rápidamente y de manera efectiva contra los parásitos de malaria resistentes a la quinina. Objetivos El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los fármacos derivados de la artemisina en la malaria severa y complicada en adultos y niños. Estrategia de búsqueda Nosotros buscamos el registro de ensayos del grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), el registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), Medline, Embase, Science Citation Index, Lilacs, Index Médico Africano (African Index Medicus), resúmenes de conferencias y listas de referencias de artículos. Nosotros contactamos organizaciones, investigadores en el área y compañías farmacéuticas. Criterios de selección Ensayos con asignación al azar o pseudo-azar, que comparan los fármacos derivados de la artemisina ( por vía rectal, intramuscular o intravenosa) con el tratamiento estándar o que hicieran comparaciones entre derivados de la artemisina en niños o adultos con malaria severa o complicada por falciparum. Recopilación y análisis de datos La elegibilidad, evaluación de la calidad de los ensayos y la obtención de los datos fue realizada de manera independiente por dos revisores. Se contactaron los autores de los estudios para obtener información adicional. Resultados principales Se incluyen 23 ensayos, en 9 el enmascaramiento de la asignación fue adecuado, 16 ensayos compararon los fármacos derivados de la artemisina con quinina en 2653 pacientes. Los fármacos derivados de la artemisina se asociaron con mejor supervivencia (odds ratio para mortalidad 0.61, Intervalo de Confianza del 95% 0.46 a 0.82, modelo de efectos aleatorios). En los ensayos en que fue adecuado el enmascaramiento de la asignación (2261 pacientes) esto fue apenas estadísticamente significativo (odds ratio 0.72, IC95% 0.54 a 0.96, modelo de efectos aleatorios). En 1939 pacientes con malaria cerebral, la mortalidad fue también menor con los fármacos derivados de la artemisina (odds ratio 0.63, IC95% 0.44 a 0.88, modelo de efectos aleatorios). Sin embargo, la diferencia no fue significativa cuando se analizaron sólo los ensayos con adecuado enmascaramiento de la asignación (odds ratio 0.78, IC95% 0.55 a 1.10, modelo de efectos aleatorios) basándose en 1607 pacientes. No se mostró diferencia en las secuelas neurológicas. Comparados con la quinina, los fármacos derivados de la artemisina mostraron una eliminación más rápida de las formas parasitarias en sangre y efectos adversos similares. Conclusiones de los autores La evidencia sugiere que los fármacos derivados de la artemisina no son peores que la quinina en la prevención de muertes en la malaria severa o complicada. Ningún fármaco derivado de la artemisina parece ser mejor que los otros.

✦ Página 1

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

ANTECEDENTES

OBJETIVOS

Esta revisión está relacionada con otra realizada por los mismos autores, titulada: Derivados de la artemisina para el tratamiento de la malaria no complicada, la cual contiene información general sobre malaria y fármacos derivados de la artemisina.

Comparar la efectividad e inocuidad de los fármacos derivados de la artemisina frente a las pautas estándar de tratamiento, y el rendimiento relativo de cada derivado, en el tratamiento de adultos y niños con malaria severa y complicada por falciparum. La efectividad se define en términos de supervivencia, tiempo para la recuperación de conciencia y resolución de los síntomas clínicos, eliminación de las formas parasíticas asexuales de la sangre (mejoría parasitológica) y tolerancia.

Cada año la malaria severa y complicada por Plasmodium falciparum causa un estimado de 2 a 3 millones de muertes (WHO 1990a; WHO 1995; PRISM 1996). El objetivo primario del tratamiento en estos pacientes es salvar la vida y reducir la probabilidad de desarrollar complicaciones graves. La tasa de respuesta clínica y de eliminación de las formas parasitarias en sangre puede proporcionar información comparativa útil entre tratamientos alternativos, aunque la importancia clínica particularmente en malaria cerebral, es discutible (White 1989). El balance entre los riesgos de la toxicidad del fármaco y los beneficios de su actividad antimalárica es también diferente en la malaria severa y complicada en comparación con las infecciones no complicadas. Los fármacos derivados de la artemisina actúan rápida y efectivamente contra los parásitos de malaria resistentes a la quinina; pueden ser administrados una vez al día y se encuentran disponibles como supositorios y para aplicación parenteral. Por lo tanto, estos fármacos pueden tener ventajas particulares sobre los fármacos derivados de las quinolinas en el tratamiento de la malaria severa, en la prevención del deterioro clínico cuando se emplean de manera temprana, siendo los supositorios particularmente prácticos para el tratamiento temprano en áreas rurales. El objeto de esta revisión es resumir la evidencia existente acerca de la efectividad e inocuidad de los fármacos derivados de la artemisina, solos o en combinación con otros antimaláricos en el tratamiento de la malaria por falciparum severa y complicada en diferentes escenarios epidemiológicos. Se ahondará en las siguientes preguntas: ¿Son las pautas de tratamiento con fármacos derivados de la artemisina mejores que las pautas de tratamiento estándar para la malaria severa y complicada? ¿Tienen los fármacos derivados de la artemisina una ventaja comparativa sobre otros antimaláricos en áreas geográficas donde los parásitos de malaria son aún sensibles a los fármacos antimaláricos existentes, así como en áreas donde la resistencia a los fármacos es alta?

Se explorarán o evaluarán las siguientes hipótesis nulas, dependiendo de los datos disponibles: No hay diferencia en la efectividad o toxicidad entre los fármacos derivados de la artemisina y las pautas estándar de tratamiento existentes. No hay diferencia en cuanto a efectividad o toxicidad entre los diferentes fármacos derivados de la artemisina. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos de comparaciones de tratamientos con asignación al azar o pseudo - azar . Tipos de participantes Adultos y niños con manifestaciones clínicas de malaria por falciparum severa o complicada, definida por la WHO (WHO 1990b) y parasitemia con formas asexuales de falciparum confirmada. Tipos de intervención Derivados de la artemisina administrados por vía rectal, intramuscular o intravenosa, solos o en combinación con otros fármacos antimaláricos, comparados con el tratamiento estándar. También se incluyeron comparaciones entre los derivados de la artemisina, dosis, pautas y rutas de administración. Tipos de medidas de resultado Efectividad:

¿Es algún derivado de la artemisina mejor que los otros?

Clínica: Muerte; secuelas neurológicas en el seguimiento; incidencia de complicaciones; tiempo transcurrido para la recuperación de la conciencia (malaria cerebral); tiempo transcurrido para la recuperación de la respuesta motora, por ejemplo tiempo para beber, sentarse y ponerse de pie; tiempo transcurrido para la salida del hospital; tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre (tiempo para que la temperatura regresara a la normalidad según lo definido por los autores).

¿Cuál es la mejor formulación, dosis y pauta de tratamiento para cualquier derivado de la artemisina que tenga una ventaja comparativa sobre otros fármacos antimaláricos?

Parasitológica: Eliminación de parásitos a los días 7, 28 o al final del seguimiento; tiempo transcurrido para la eliminación del parásito; tasa de eliminación del parásito reportada como

¿Deberían los fármacos derivados de la artemisina ser combinados de novo con antimaláricos de acción más prolongada en el tratamiento de la malaria severa y complicada?

Página 2

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

tiempo transcurrido para una eliminación del 50% o 90%( EP50 o EP90). Tolerancia: Clínica:

Fecha de las búsquedas más recientes: Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register): Tomo 4 de la Librería Cochrane 1999 MEDLINE: Diciembre de 1999

Suspensión del tratamiento.

BIDS SCI: Diciembre de 1999

Gastrointestinal (nauseas, vómito, diarrea). SNC (vértigos, marcha inestable, (ataxia), pitos en los oídos

EMBASE: Octubre de 1999 Index Medicus Africano (African Index Medicus): Febrero de 1998

(tinitus). Efectos secundarios locales en el sitio de inyección.

LILACS: Diciembre de 1999

Laboratorios y otras pruebas diagnósticas:

Se contactaron organizaciones e investigadores independientes que trabajan en el área en busca de datos no publicados, reportes confidenciales, y datos crudos de los ensayos publicados. Las siguientes compañías farmacéuticas también fueron contactadas: Arenco, Cotech Company, Mepha, Rhone-Poulenc Rorer, Propharma, Novartis, Sanofi Winthrop, Guilin Pharmaceutical Company, Kunming Pharmaceutical Corporation, Thua Thien Hue Pharmaceutical Company, National Pharmaceutical Plant Company (Hanoi).

Hematológicas Metabólicas (Química sanguínea) Cardiovasculares (cambios en el QT, arritmias) ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver: estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group). Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Group) de cualquier ensayo o referencia a un estudio importante (publicado, en impresión o en progreso). Los términos de búsqueda empleados fueron: malaria, qinghaosu, artemisinin, dihydroartemisinin, artesunate, artemether, arteether. Los detalles completos de la metodología del Grupo de Enfermedades Infecciosas y de las revistas consultadas están publicados en la Librería Cochrane en la sección de los Grupos Colaboradores de Revisión (Collaborative Review Groups).

Los revisores también realizaron búsquedas manuales de resúmenes de conferencias y revisaron las referencias de las revisiones existentes sobre fármacos derivados de la artemisina (Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88 suppl 1; Jpn J Trop Med Hyg 1996; 24 suppl 1; Woerdenbag 1990; Meshnick 1996; de Vries 1996) y de todos los ensayos identificados por los métodos previamente mencionados. Se solicitó a la junta consultiva que ayudó en esta revisión y a los árbitros externos la revisión de la integridad de la búsqueda y de los esfuerzos realizados para identificar ensayos no publicados y los planeados y en proceso de realización. MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Los revisores buscaron en el registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) publicado en la Librería Cochrane (Cochrane Library). Esta es una recopilación de aproximadamente 250.000 ensayos publicados identificados mediante búsqueda manual por varios individuos de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration). Los detalles de las fuentes y métodos empleados están publicados en la Librería Cochrane (Cochrane Library).

Se estableció una junta consultiva compuesta por individuos con conocimiento relevante de los métodos y contenidos, además de un usuario potencial de la revisión para que asesorara en cuanto a contenido, calidad y difusión de la revisión, como fue señalado en la Información Editorial sobre el Grupo de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Group) en la Librería Cochrane.

También se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos MEDLINE (1966 a 1999); BIDS Science Citation Index 1980 a 1999; EMBASE 1988-99, empleando la estrategia de búsqueda definida por la Colaboración Cochrane y detallada en el apéndice 5c del Manual Cochrane (Cochrane Handbook); Index Medicus Africano (African Index Medicus); LILACS. Los términos específicos de búsqueda fueron: malaria, qinghaosu, artemisinin, dihydroartemisinin, artesunate, arteether, artemether, co-artemether.

Todos los ensayos identificados fueron introducidos en una base de datos. Los criterios de inclusión fueron aplicados a todos los estudios identificados de manera independiente por dos revisores. En caso de desacuerdo, se consultó la opinión de un miembro de la junta consultiva. La calidad metodológica de los ensayos incluidos fue evaluada en términos de enmascaramiento de la asignación, generación de la secuencia de asignación, cegamiento, e inclusión de todos los participantes distribuidos al azar de acuerdo a las pautas del Grupo de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Group).

Página 3

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

Los datos para las medidas de resultados preespecificadas fueron reunidos en un formato agrupado por el primer revisor, y esto fue repetido de manera independiente por otra persona. Cuando fue posible se solicitaron datos adicionales a los autores. El parámetro de eficacia primaria es la supervivencia. Cuando hay datos disponibles se compara la eliminación de la parasitemia en los días 7 y 28 o al final del seguimiento si éste era mayor de 28 días. La cura parasitológica fue calculada a partir del número de pacientes evaluables y en los análisis de sensibilidad se incluyeron las pérdidas del seguimiento. El análisis fue realizado en el Review Manager (Software Actualizado) agrupando los datos cuando fuera apropiado. Los odds ratios para los datos dicotómicos fueron calculados primero empleando el método de Mantel-Haenszel (modelo de efectos fijos); también se empleó el método de DerSimonian y Laird (modelo de efectos aleatorios) cuando la heterogeneidad entre los estudios era evidente a partir de las figuras y de la prueba de Ji-cuadrado para homogeneidad. Para facilitar la interpretación nosotros también reportamos los resultados como Riesgos Relativos. Debido a la falta de datos no fue posible calcular el tiempo para los eventos incluidos en los resultados utilizando el procedimiento de Kaplan-Meier, como se intentó inicialmente. Por lo tanto la diferencia media ponderada fue calculada a partir de los datos reportados. Se realizaron las siguientes comparaciones: Artemisina o fármacos derivados frente al tratamiento estándar recomendado por la OMS, para resultados preespecificados agrupados por fármaco comparador. Cualquier derivado de la artemisina frente a cualquier otro, para cada resultado preespecificado. Diferentes dosis y rutas de administración. Cuando se encontró heterogeneidad estadísticamente significativa entre estas comparaciones, con diferencias en la dirección del efecto en los diversos estudios, se buscaron explicaciones posibles explorando hipótesis que ahondaran en diferencias en la intervención (dosis, duración, presentación/vía de administración, pauta de tratamiento), y en los participantes (nivel de gravedad de la enfermedad, inmunidad). En comparaciones de los derivados de la artemisina frente a los fármacos antimaláricos existentes, la efectividad del nuevo fármaco puede ser mayor en áreas donde se ha demostrado resistencia a los fármacos existentes. Nosotros preespecificamos que los fármacos serían estratificados de acuerdo al nivel existente de resistencia al fármaco comparador en el área del estudio si hay heterogeneidad evidente en estas comparaciones para explorar las siguientes hipótesis: La efectividad de los fármacos derivados de la artemisina, comparados con las pautas existentes de tratamiento, es mayor en áreas donde se ha demostrado resistencia al fármaco (s) comparador (es) que en las áreas donde esto no ha sido demostrado.

Nosotros preespecificamos que un apropiado análisis adicional por subgrupos podría ser identificado solamente a través de la discusión de las tabulaciones iniciales con individuos de la junta consultiva, siempre y cuando la justificación fuera clara. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS CODIGO DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS En esta revisión se da a cada estudio un código que consiste en: "nombre del investigador, CODIGO DEL PAIS, año en que fue realizado el estudio". Si se desconoce el año en que fue publicado el estudio se menciona entre paréntesis el año de publicación. Los códigos de los países son listados en las notas al pie de página de la Tabla de Estudios Incluidos. ESTUDIOS IDENTIFICADOS Se identificaron 30 estudios de los cuales 23 cumplieron los criterios de inclusión, 4 fueron excluidos (sin incluir duplicados o reportes preliminares de los estudios incluidos) y aún faltan 3 por evaluar (los autores ya han sido contactados). 20 de los estudios incluidos son reportados en inglés, 19 son publicados y uno ha sido enviado para publicación, y uno en francés (datos no publicados) y en inglés (datos publicados); se obtuvieron dos estudios no publicados de los investigadores en Viet Nam. Para maximizar la obtención de información nosotros empleamos todos los reportes de cualquier estudio que fueran consistentes en términos de número de pacientes. Debido a las discrepancias entre los reportes, para Taylor MAL 92-4 nosotros resumimos los datos del manuscrito enviado para publicación y empleamos un reporte de la OMS TDR para información adicional; para Murphy KEN 92-4 empleamos un reporte de la OMS TDR como la fuente principal de datos (por consejo de S. Murphy) y la publicación para información adicional. POBLACIÓN 14 de los estudios incluidos fueron realizados en el sudeste de Asia (7 en Tailandia, 5 en Viet Nam, 2 en Myanmar), 8 en países del Africa subsahariana y 1 en Papua Nueva Guinea. 15 estudios incluyeron solamente adultos, 7 solamente niños, y uno adultos y niños. CRITERIOS PARA MALARIA SEVERA 10 de los estudios incluidos definieron la malaria severa/complicada de acuerdo a los criterios de la OMS (WHO 1986;WHO 1990b). Otros 3 enumeraron criterios consistentes con las pautas de la OMS. 9 enumeraron criterios consistentes con las pautas de la OMS. 9 estudios incluyeron sólo pacientes con malaria cerebral; 5 en niños (puntuación de coma de Blantyre de 2 o menos, o definida empleando la escala de Glasgow o la escala de coma modificada de Glasgow), y 5 en adultos (puntuación de Glasgow del coma de 3-9, o menos de 10; o el equivalente a 3-6 en la escala de coma de Choray). FÁRMACOS DERIVADOS DE LA ARTEMISINA USADOS

Página 4

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

En los estudios incluidos se usaron 4 preparaciones diferentes de artemisina, 4 de artemeter y 2 de artesunato (Para detalles acerca de los fabricantes ver la Tabla de Estudios Incluidos). ESTUDIOS INCLUIDOS

cegamiento, sin embargo, en 5 de éstos las diferencias en las pautas o vías de administración entre los grupos de tratamiento hubieran imposibilitado el cegamiento de quienes administraron el tratamiento. GENERACIÓN DE LA SECUENCIA DE ASIGNACIÓN

De los 23 estudios incluidos: 33 estudios, que incluyen un total de 2653 pacientes, compararon derivados de la artemisina con quinina: un estudio comparó artemisina con quinina; 10 estudios compararon artemeter con quinina; 2 compararon artesunato con quinina; 1 comparó artemeter y artesunato con quinina; y 2 compararon artemisina y artesunato con quinina. En todos los estudios que emplearon estos fármacos la artemisina fue administrada como supositorio y el artemeter por inyección intramuscular. El artesunato fue administrado tanto por inyección intramuscular como por infusión intravenosa. 8 estudios continuaron el tratamiento con derivados de la artemisina y/o quinina con mefloquina, sulfadoxina-pirimetamina o tetraciclina (para detalles ver tabla de Estudios Incluidos). Un estudio con 43 pacientes comparó artemeter con cloroquina. Un estudio con 175 pacientes comparó 3 derivados diferentes de la artemisina (y también incluyó una comparación de artesunato intramuscular e intravenoso). 2 estudios (incluyendo el mencionado arriba) compararon la administración de artesunato por 2 vías diferentes, intramuscular e intravenosa (arrojando un total de 109 pacientes en esta comparación). 4 estudios compararon diferentes dosis de un único derivado de la artemisina:

Se reportó que los 23 estudios tenían asignación al azar; 15 no especificaron el método empleado, 4 informaron haber empleado números aleatorios generados por ordenador, 2 reportaron el empleo de tablas de números aleatorios, un estudio empleó un sorteo y uno fue pseudo-aleatorizado por medio de asignación alterna. INCLUSIÓN DE ALEATORIZADOS

TODOS

LOS

PARTICIPANTES

10 estudios reportaron que menos del 10% de los pacientes registrados en el estudio no eran evaluables. En 3 estudios 11% a 15% no fueron evaluables para todos los resultados. 3 estudios informaron la exclusión de un 18% y 30% de los pacientes registrados, con pérdidas del seguimiento menores del 10% o sin pérdidas subsecuentes. No se reportaron exclusiones ni pérdidas del seguimiento en los 7 estudios restantes. RESULTADOS FÁRMACOS DERIVADOS DE COMPARADOS CON QUININA

LA

ARTEMISINA

16 estudios compararon un derivado de la artemisina con quinina:

CALIDAD METODOLÓGICA

Artemisina, 3 comparaciones (artemisina 87 pacientes, quinina 98); artesunato, 5 comparaciones (artesunato 213 pacientes, quinina 245); artemeter, 11 comparaciones (artemeter 1069 pacientes, quinina 1063). En total, 1284 pacientes tratados con un derivado de la artemisina fueron comparados con 1287 pacientes tratados con quinina.

ENMASCARAMIENTO DE LA ASIGNACIÓN

Mortalidad

De los 23 estudios incluidos el enmascaramiento de la asignación fue adecuado (Grado A) en 9, inadecuado en 1 (asignación alterna) y no fue descrita de manera clara en los otros 3.

Los 16 estudios reportaron acerca de la mortalidad. 9 estudios admitieron solamente pacientes con malaria cerebral, mientras que 7 incluyeron pacientes tanto con malaria cerebral como no cerebral.

CEGAMIENTO

En dos comparaciones de artemisina con quinina, las muertes fueron similares en los dos grupos (artemisina: 7/50; quinina : 11/63), aunque un estudio tenía grupos desequilibrados debido a que se agotaron las existencias de artemisina durante el estudio y de ahí en adelante todos los pacientes fueron registrados en los grupos quinina y artesunato (Hien VNM 89-90). En otro estudio hubo ligeramente menos muertes en el grupo de artemisina ( 2/37 comparado con 5/35) (Phuong VNM 92-5). En general, no hubo evidencia de una diferencia significativa en el estimador combinado de la efectividad (OR 0.68, IC95% 0.28 a 1.65, modelo de efectos fijos).

2 emplearon artemeter intramuscular (106 y 28 pacientes) y 2 emplearon supositorios de artesunato (63 y 54 pacientes).

Un estudio fue reportado como doble ciego, uno reportó que los médicos y técnicos fueron cegados, y uno que sólo el microscopista que evaluó la parasitemia estaba cegado al tratamiento asignado. 12 estudios fueron descritos como no ciegos, abiertos o de diseño abierto (en todos los casos el cegamiento fue limitado por las diferencias entre las pautas o vías de administración entre los diferentes grupos de tratamiento), de éstos 3 especificaron que los microscopistas desconocían el tratamiento asignado y otro reportó el cegamiento de los asesores de secuelas neurológicas durante el seguimiento. Los 9 estudios restantes no informaron acerca del

Página 5

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

En 5 comparaciones de artesunato con quinina, 2 mostraron un beneficio significativo del artesunato y 3 una tendencia a favor del artesunato no significativa. El análisis de los datos fusionados muestra significativamente menos muertes en los pacientes tratados con artesunato que los tratados con quinina (OR 0.35, IC95% 0.20 a 0.61). El peso de esta evidencia viene en parte de un estudio en que los investigadores dejaron de usar el artesunato antes de completar el estudio, mientras que continuaron reclutando pacientes en el grupo quinina. Sin considerar este estudio, el resultado del metanálisis continua siendo estadísticamente significativo (OR 0.42, IC95% 0.23, 0.77). En 11 comparaciones de artemeter con quinina ningún estudio mostró que el artemeter fuera peor que la quinina. Los 2 estudios más grandes (ambos con más de 275 pacientes por grupo) mostraron un número similar de muertes en los grupos artemeter y quinina. Tres estudios mostraron diferencias bastante grandes en la efectividad entre los dos fármacos a favor del artemeter, pero estos estudios se basaron en un pequeño número de pacientes y dos de ellos tuvieron puntuaciones bajas en la evaluación de calidad para el enmascaramiento de la asignación. El riesgo relativo general está ligeramente a favor del artemeter (OR 0.72, IC95% 0.57, 0.91. modelo de efectos aleatorios); la exclusión de los tres estudios con métodos inadecuados elimina la significación estadística (OR 0.69, IC95% 0.59, 1.05, modelo de efectos aleatorios). El análisis compilado de todas las comparaciones de fármacos derivados de la artemisina con quinina proporciona un resultado a favor de los fármacos derivados de la artemisina con alguna heterogeneidad entre los estudios ( OR 0.61, IC95% 0.46, 0.82, modelo de efectos aleatorios). La reducción en el riesgo relativo compilada es del 48% ( IC95% 54% a 18%) empleando el análisis de efectos aleatorios. Los datos compilados también proporcionan un número necesario para tratar (NNT) de 25 (IC95% 16, 65). Este es un estimador del número de pacientes que necesitarían ser tratados con un fármaco derivado de la artemisina para prevenir una muerte adicional comparando con quinina (Gardner 1986; Sackett 1996). Estos estimadores agrupados deben por lo tanto ser interpretados con precaución debido a que hay heterogeneidad en los resultados entre los estudios. Adicionalmente, la diferencia estadística es escasamente significativa cuando no se incluyen los 6 estudios que no reportaron un adecuado enmascaramiento de la asignación: RRR 24% (IC95% 40% a 3%); OR 0.72, (IC95% 0.54, 0.96), modelo de efectos aleatorios. Mortalidad: Malaria Cerebral Cinco estudios que incluyeron pacientes con malaria cerebral y con malaria no cerebral informaron las tasas de mortalidad en estos subgrupos. Solamente el estudio más pequeño mostró un resultado casi significativo en favor del artesunato en la malaria cerebral (artesunato 1/11, quinina 3/5). Con la artemisina, en dos estudios murieron 3/15 pacientes con malaria cerebral comparado con 6/12 de los que habían recibido quinina,

una diferencia que no es significativa. En el estudio más grande la diferencia entre artemeter y quinina se acercó a la significación estadística solamente en el subgrupo con malaria no cerebral (Hien VNM 91-6, artemeter 15/142, quinina 23/128). La compilación de todos los datos disponibles sólo para los pacientes con malaria cerebral proporciona un odds ratio a favor de los derivados de la artemisina (OR 0.63, IC95% 0.44, 0.88, modelo de efectos aleatorios) y una Reducción del Riesgo Relativo de un 31% (48% a 10%) pero cuando se incluyen únicamente los estudios que reportan un adecuado enmascaramiento de la asignación la diferencia no es significativa n: RRR 19% (40% a -7%); OR 0.68, IC95% 0.55, 1.10, modelo de efectos aleatorios. Recuperación del coma y secuelas neurológicas Todos los 16 estudios reportaron sobre el tiempo transcurrido para la recuperación de la conciencia en los pacientes comatosos. Seis reportaron medianas y rangos (4 emplearon análisis de supervivencia), dos reportaron medias y rangos y siete reportaron medias y desviación estándar (de los cuales uno también proporcionó intervalos de confianza del 95%). Los informes de los estudios no mostraron diferencias significativas en el tiempo para la recuperación del coma entre los supositorios de artemisina y la quinina intravenosa (Phuong VNM 92-5, basado en 8 niños; Hien VNM 89-90, basado en 48 adultos; Birku ETH 96-7,basado en 10 adultos). Un estudio grande que empleó análisis de supervivencia demostró que el artemeter prolonga para la recuperación del coma (Hien VNM 91-6, artemeter 66 horas, quinina 48 horas, p = 0.003 basado en 349 pacientes). Otro estudio grande mostró una diferencia mucho menos significativa a favor de la quinina (VanHensbroek Gam92-4, artemeter 26 horas, quinina 20 horas, p = 0.046 basado en 444 pacientes). De los seis estudios restantes (los cuales aportan cerca de una tercera parte de los pacientes en esta comparación) cinco no mostraron diferencia y uno reportó una recuperación más rápida del coma con el artemeter (Ojuawo NIG (98)). Nuestra representación gráfica de la diferencia media ponderada para los estudio que reportaron medias y desviaciones estándar, o para los cuales fuimos capaces de obtener o estimar este dato, destaca la heterogeneidad en los estudios y la evidencia de una distribución sesgada de la mayoría de los datos (Altman 1996). Por lo tanto, la diferencia media ponderada puede ser un método estadístico inapropiado para el análisis de estos datos. Solamente una de cuatro comparaciones de artesunato con quinina mostró una diferencia significativa a favor del artesunato (Win MYA 89-91, 69). El análisis de supervivencia es más apropiado para tales datos de tiempo, por lo tanto, empleando los datos en la forma en que fueron reportados, nosotros no podemos realizar un metanálisis amplio para este resultado. Las secuelas neurológicas fueron reportadas en 10 estudios que compararon un derivado de la artemisina con quinina. No

Página 6

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

siempre fue explícito el momento en el cual fueron evaluadas las secuelas y esto varió de estudio a estudio. Cuatro estudios reportaron las secuelas en el momento del alta hospitalaria. Otros dos únicamente reportaron las secuelas en el día 7 del seguimiento (Karbwang THI 91; Ojuawo NIG (98)). Taylor evaluó las secuelas a las 96 horas, tiempo en el cual todos los pacientes habían recuperado la conciencia. Win reportó las secuelas en el momento de recuperación del coma y las secuelas residuales. Karbwang (Karbwang THI 92-4) evaluó las secuelas en el momento de recuperación de la conciencia pero no especificó cuántos pacientes con malaria cerebral sobrevivieron, por lo tanto, sus datos están aún por incluir en nuestro metanálisis. Olumese (Olumese NIG 94-6) registró las secuelas presentadas dentro del período de 28 días del estudio. Las secuelas neurológicas reportadas en el momento de la recuperación o del alta hospitalaria fueron analizadas en conjunto como "secuelas neurológicas en el momento de la recuperación" empleando como denominador el número de supervivientes de malaria cerebral. Los tipos de secuelas registrados por los investigadores incluyeron desórdenes del movimiento, parálisis, dificultades para la marcha, alteraciones del habla, ceguera, sordera, desórdenes mentales y anormalidades del comportamiento. El estudio que comparó artemisina con artesunato evaluó menos de 20 pacientes. Para el artemeter han sido estudiados más pacientes, sin embargo, hay una amplia variación en el número de secuelas neurológicas en el momento de la recuperación en los diferentes ensayos. Van Hensbroek señala que, debido a la escasez de camas, algunos de los niños en su estudio fueron dados de alta estando aún débiles, con frecuencia incapaces de caminar o sostenerse de pie, y fueron incluidos dentro de los casos con secuelas neurológicas (MB Van Hensbroek, comunicación personal). En nuestro metanálisis únicamente un estudio alcanzó significación estadística, debida a 7 casos de psicosis orgánica transitoria en el grupo quinina (Win MYA 89-91). En un estudio el artemeter fue peor que la quinina. En general, no hay un patrón convincente a favor de ninguno de los medicamentos: RRR 16% (40% a -18%); OR 0.80, IC95% 0.52,1.25, modelo de efectos aleatorios. Un estudio examinó las secuelas neurológicas al mes y cerca de los cinco meses, para evaluar si las deficiencias eran transitorias o a largo plazo (Van Hensbroek GAN 92-4). El 23% de los pacientes en ambos grupos con algún déficit neurológico en el momento del alta hospitalaria disminuyó a un 4 % a los cinco meses, con un seguimiento del 92%: artemeter 7/209, quinina 11/209. Murphy reportó deficiencias persistentes similares en ambos grupos. Karbwang (Karbwang THI 92-4) reportó un caso de parálisis facial persistente en un paciente tratado con quinina. Taylor reportó un caso de ceguera que duró por lo menos cinco meses en un paciente que recibió artemeter. Olumese reportó hemiplejía (parálisis de una mitad del cuerpo), que duró más de 28 días, en un paciente tratado con quinina.

Tiempo para la recuperación de la función motora Solamente un estudio, que comparó artemeter con quinina, informó de manera completa acerca del tiempo transcurrido para sentarse, comer, beber, ponerse de pie y caminar ( Hien VNM 91-6). No se encontró diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Otro estudio informó la ausencia de una diferencia significativa en el tiempo transcurrido para caminar (Olumese NIG 96-4). Tiempo transcurrido para el alta hospitalaria Solamente dos estudios informaron acerca de la duración de la hospitalización en los pacientes que sobrevivieron. Un estudio grande que utilizó artemeter reportó que la hospitalización fue más prolongada en los pacientes tratados con artemeter (Hien VNM 91-6). Un estudio no mostró diferencias en este aspecto entre artemisina, artesunato y quinina ( Phuong VNM 92-5). Tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre Todos los 16 estudios informaron acerca del tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre. Cuatro emplearon análisis de supervivencia para obtener la mediana y el rango, dos informaron la mediana y el rango pero no mencionan análisis de supervivencia, uno informó media y rango y siete informaron media y desviación estándar (uno de los cuales también informó intervalos de confianza del 95%). En los estudios en los que no se empleó análisis de supervivencia el número de pacientes que realmente fueron evaluados en cuanto al tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre rara vez fue claro en el reporte. La mayoría de estudios también reportaron el uso de paracetamol u otras intervenciones para reducir la fiebre, pero no discuten el efecto que esto podría haber tenido en los datos de tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre informados por ellos. En tres estudios los datos presentados no muestran diferencias entre la artemisina y la quinina. En un estudio, el artesunato produjo una reducción de la fiebre más rápida, que la quinina, mientras que otros dos estudios no reportaron diferencias. Para el artemeter comparado con quinina, cinco estudios no mostraron diferencias en el tiempo transcurrido para la eliminación de la fiebre, tres mostraron que el artemeter actúo más rápido y uno mostró que la quinina fue más rápida que el artemeter. Eliminación del parásito Quince estudios informaron acerca del tiempo transcurrido para la eliminación de los parásitos de la sangre; trece estudios también informaron los tiempos para una eliminación del 50% y/o 90/95%. El informe de los datos fue inconsistente al igual que lo previamente descrito para el tiempo transcurrido para la eliminación de la fiebre. Los tres estudios que compararon artemisina con quinina concluyeron que la artemisina redujo la parasitemia de una manera significativamente más rápida. Las cinco comparaciones de artesunato con quinina mostraron que el artesunato redujo

Página 7

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

la parasitemia de una manera significativamente más rápida. En siete estudios, el artemeter eliminó la parasitemia más rápido que la quinina, y otros dos estudios no mostraron diferencias. Los tres estudios más grandes de artemeter están incluidos en esta primera categoría y todos ellos emplearon análisis de supervivencia; la mediana reportada en estos estudios para el tiempo transcurrido para la eliminación del parásito fue de 32 a 72 horas para el artemeter comparado con 40 a 90 horas para la quinina. Ocho estudios evaluaron la eliminación del parásito en el séptimo día. En nuestro análisis conjunto los pacientes que en el día siete habían muerto fueron contabilizados como fallos del tratamiento. El estudio que evalúo artemisina y artesunato mostró que ambos fueron más efectivos que la quinina (Phuong VNM 92-5). En este estudio se administró mefloquina en el día cuatro a todos los pacientes tratados con artemisina y artesunato, mientras que los pacientes tratados con quinina recibieron fansidar en el día siete. El segundo estudio que evalúo la artemisina fue llevado a cabo en África y no mostró diferencias (Birku ETH 96-7). Con el artemeter tres estudios mostraron diferencias pequeñas o ausencia de diferencias y dos mostraron que el artemeter era más efectivo. El odds ratio conjunto fue 2.20, IC95% 0.99, 4.91 (modelo de efectos aleatorios). La eliminación del parásito evaluada en el día 28 está influenciada por los fármacos antimaláricos de larga acción que fueron administrados de manera adjunta tras la finalización del tratamiento ( en un estudio se administró una dosis secuencial única de fansidar a todos los pacientes, y en otro se administró mefloquina a los pacientes en el grupo artesunato mientras que se administró tetraciclina a los pacientes tratados con quinina). En el estudio de Taylor el paciente que recibió artemeter y 4/5 de los pacientes que recibieron quinina, y que presentaron una recaída en el día 28, no recibieron fansidar tras la eliminación del parásito mientras estuvieron hospitalizados, por protocolo. Tolerancia, clínica Ningún estudio reportó efectos adversos que llevaran al abandono del tratamiento. Gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal): Se mencionaron en seis estudios. Solamente tres estudios informaron el número de eventos los cuales fueron similares en un estudio (Murphy KEN 92-4, artemeter 10/100, quinina 9/99) y mayores para la quinina en dos estudios (Birku ETH 96-7, artemisina 3/30, quinina 13/30; Karbwang THI 92-4, artemeter 24/47, quinina 32/50). El dolor abdominal fue uno de los eventos más frecuentes en los pacientes tratados con artemeter, pero no en los tratados con quinina, en el estudio de Danis. Win reportó la presencia de náuseas en casi todos los pacientes tratados con quinina pero no en los tratados con artemeter o artesunato. Phuong observó que no hubo informes de diarrea o malestar anal en los pacientes que recibieron supositorios de artemisina.

Cutánea (prurito, urticaria, brote): Estos fueron mencionados en cuatro estudios y tuvieron tendencia a ser más asociados con quinina que con artemeter. Los números fueron pequeños: un caso de urticaria con quinina (Van Hensbroek GAM 92-4); brote 2/99 con quinina (Murphy KEN 92-4); brote con quinina 3/50 comparado con 1/47 con artemeter (Karbwang THI 92-4). Danis informó únicamente que ocurrió prurito con el uso de quinina pero no con el uso de artemeter. Efectos locales en el sitio de inyección (dolor, absceso): En un estudio de artesunato intramuscular no ocurrieron ni dolor local ni abscesos en 37 pacientes. El dolor en el sitio de inyección fue uno de los efectos adversos "más frecuentes" con el artemeter intramuscular (Danis WAF 93-4), y esto también sucedió en 13/47 y 6/15 pacientes que recibieron artemeter en otros dos estudios (Karbwang THI 92-4; Seaton PNG 92-5). Un cuarto estudio, con casi 200 pacientes, informó la ausencia de efectos adversos locales (Murphy KEN 92-4). En dos comparaciones con quinina intramuscular, el dolor o los abscesos fueron más frecuentes con la quinina: artemeter 6/284, quinina 12/276 (Hien VNM 91-6, ambos fármacos fueron administrados cada 8 horas); artemeter 1/288, quinina 5/288 (Van Hensbroek GAM 92-4, artemeter administrado diariamente, quinina administrada dos veces al día). SNC (tinitus, vértigos): La sensación de pitos en los oídos (tinitus) se presentó únicamente en los pacientes que recibieron quinina en seis estudios. La sensación de desvanecimiento o vértigo fue reportada únicamente por los pacientes que recibieron quinina en un estudio y en todos los grupos en otros dos estudios. Tolerancia, evidenciada por medio de pruebas diagnósticas Hematológica (Cuadro hemático, hemoglobina, volumen de células empaquetadas): La única diferencia observable en los exámenes sanguíneos se encontró en el recuentro de reticulocitos (glóbulos rojos inmaduros). UN estudio de artemisina y artesunato comparados con quinina informó una menor respuesta de reticulocitos (la tasa de incremento hacia niveles normales) en los pacientes tratados con derivados de la artemisina, con base en un subgrupo de 56 pacientes en quienes se tomaron muestras cinco días después del inicio del tratamiento. Dos estudios con artemeter informaron un hallazgo similar en los días 3 y 7 (Taylor MAL 92-4, 164 pacientes: Hien VNM 91-6, 560 pacientes). Seaton no observó cambios en el recuento diario de reticulocitos (Seaton PNG 92-5), y Karbwang, en dos estudios con artemeter (Karbwang THI 91; Karbwang THI 92-4), no observó cambios en ninguna de las pruebas hematológicas. Metabólica (química sanguínea): Tres estudios de artemeter no encontraron diferencias en la medición de parámetros bioquímicos. Ocho estudios informaron hipoglicemia postratamiento (glucosa sanguínea < 2.2 mmol/l). La quinina fue asociada con hipoglicemia de manera significativa en tres estudios (Birku ETH 96-7, artemisina 3/30, quinina 19/30 ; Hien VNM 91-6, artemeter 31/284, quinina 69/276; Seaton

Página 8

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

PNG 92-5, artemeter 0/15 , quinina 11/14), fue más probable que causara hipoglicemia (pero no estadísticamente significativo) en otros dos estudios y sólo se observó hipoglicemia en unos pocos pacientes que recibieron quinina en otro estudio. Los dos estudios restantes encontraron que un número similar de pacientes a los que se administró quinina o artemeter desarrollaron hipoglicemia. No existe un patrón evidente en términos de tamaño del estudio, lugar, pauta de administración de quinina o vía de administración (IM o IV). Cardiovascular (cambios en el QT, arritmias): En siete estudios se empleó el electrocardiograma (ECG) para la monitorización de los efectos adversos sobre el corazón. El evento informado con más frecuencia fue la prolongación del intervalo QT, una anormalidad en el ritmo cardíaco. El estudio que evalúo artemisina y artesunato observó una prolongación en 1/12 pacientes que recibieron artemisina y 2/10 pacientes que recibieron quinina en un subgrupo de 32 pacientes durante el período de duración del estudio. Win (Win MYA 89-91) informó una disminución de la frecuencia cardíaca (bradicardia sinusal) en algunos pacientes que recibieron artesunato intravenoso; ésta se solucionó espontáneamente. En cuanto al artemeter, en un estudio (Hien VNM 91-6), fue más frecuente una prolongación del intervalo QT mayor del 25% en los pacientes que recibieron quinina (artemeter 11/157, quinina 12/133), pero fue más frecuente con el artemeter en otro estudio (artemeter 20/82, quinina 5/80) (Murphy Ken 92-4). Un estudio no mostró diferencias entre el artemeter y la quinina (Danis WAF 93-4, 241 pacientes). FÁRMACOS DERIVADOS DE LA COMPARADOS CON CLOROQUINA

ARTEMISINA

En el único estudio que comparó artemeter con cloroquina (White GAM 89) hubo más muertes en el grupo que recibió cloroquina (cloroquina 6/22, artemeter 2/21); todos los pacientes que murieron tenían malaria cerebral en el momento de la admisión. Teniendo en cuenta los pacientes que sobrevivieron no hubo diferencias en los tiempos transcurridos para la eliminación del parásito o de la fiebre o para la recuperación del coma. No hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor del artemeter en cuanto al tiempo transcurrido para la recuperación de la función motora, aunque los investigadores señalan que la puntuación del coma en el momento de la admisión fue significativamente mayor en este grupo, a pesar de la asignación al azar. El estudio no mostró evidencia de efectos adversos locales, sobre el SNC o efectos cardiovasculares tóxicos con ninguno de los fármacos; tampoco se encontraron diferencias en los parámetros metabólicos o hematológicos. Los pacientes fueron dados de alta del hospital alrededor del día 4 en ambos grupos, cuando la fiebre había desaparecido, y no se evaluaron ni la toxicidad a largo plazo ni la eficacia. COMPARACIONES ENTRE LOS FÁRMACOS DERIVADOS DE LA ARTEMSINA

Cuatro estudios compararon un derivado de la artemisina con otro: artemisina comparada con artesunato (3 comparaciones), artemisina comparada con artemeter (1 comparación), artemeter comparado con artesunato (2 comparaciones ). La dosis y duración del tratamiento varió entre los estudios. Los grupos del tratamiento no estaban balanceados en los estudios de Win (Win MYA 89-91) y Vinh (Vinh VNM 92-4) debido a que el reclutamiento de pacientes fue suspendido de manera prematura en los grupos artemisina y artesunato (IV) respectivamente y en el estudio de Hien (Hien VNM 89-90) en el cual no se proporciona ninguna razón. Vinh (Vinh VNM 92-4) incluyó dos grupos de artesunato, uno intramuscular y otro intravenoso; nosotros combinamos estos grupos para el análisis del artesunato. No hubo diferencias significativas en cuanto a la mortalidad en las tres comparaciones de supositorios de artemisina con artesunato (OR 1.29, IC95% 0.63, 2.65, modelo de efectos fijos). Dos estudios incluyeron pacientes con malaria cerebral y con malaria no cerebral, solamente uno separó los datos de mortalidad: no existió diferencia significativa en las muertes por malaria cerebral entre los grupos (Phuong VNM 92-5, artemisina 1/7, artesunato 1/11). Dos estudios emplearon análisis de supervivencia para determinar el tiempo transcurrido para la recuperación de la conciencia, y los tiempos para la eliminación de la fiebre y del parásito; uno informó medianas y rangos pero no reportó los métodos (Hien 89-90), y un cuarto estudio informó medias y desviación estándar (Win MYA 89-91). Análisis de supervivencia El análisis de supervivencia ( dos estudios) no mostró diferencias significativas en el tiempo transcurrido para la recuperación de la conciencia entre la artemisina, artesunato y artemeter(147 pacientes comatosos). Hien (Hien VNM 89-90) tampoco encontró diferencias, aunque no especifica el número de pacientes evaluados. El estudio de Win mostró que el artesunato fue ligeramente más rápido que el artemeter, pero los grupos fueron asignados al azar únicamente de manera parcial (Ver: Discusión). En dos estudios se reportaron secuelas neurológicas, pero los números son muy pequeños (Phuong VNM 92-5, artemisina 1/6, artesunato 1/10; Win MYA 899-91, artemeter 1/50, artesunato 0/27). Vinh informó que no ocurrieron secuelas y un cuarto estudio no mencionó las secuelas como resultado. Tres estudios, dos de los cuales usaron análisis de supervivencia, no mostraron diferencias entre los derivados de la artemisina en cuanto al tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre o de la parasitemia. Win no mostró diferencias en el tiempo transcurrido para la resolución de la fiebre entre el artesunato y el artemeter, pero informó que el artemeter fue significativamente más rápido que el artesunato en la resolución de la parasitemia. La eliminación de los parásitos fue informada por Phuong para el día siete, se administró mefloquina en el día cuatro y los números en cada grupo fueron similares

Página 9

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

(artemisina 35/37, artesunato 36/37). Win informó la eliminación de los parásitos al día 28, se administró mefloquina en el día 2 y ninguno de los supervivientes tenía parasitemia en el día 28. Únicamente Phuong informó del tiempo transcurrido para el alta hospitalaria y no hubo diferencia entre los grupos. En los estudios de Win y Phuong los efectos adversos han sido detallados de forma inicial para las comparaciones con quinina, no existieron diferencias entre los diferentes derivados de la artemisina empleados. COMPARACIONES DEL MISMO MEDICAMENTO, DOSIS DIFERENTES Dos estudios compararon dosis diferentes de artemeter intramuscular y dos estudios compararon dosis diferentes de supositorios de artesunato. No existieron muertes en estos estudios. En tres, no se observaron secuelas neurológicas en los pacientes con malaria cerebral en un período de 28 días (Karbwang THI 92, 8 pacientes; Looareesuwan THI 95, 12 pacientes; Thwe MYA 96, 7 pacientes). No existieron diferencias significativas en cuanto a la eliminación del parásito al día 28 entre los grupos de tratamiento de ningún estudio, aunque hubo una tendencia en favor de las dosis más altas en los tres estudios en donde la duración del tratamiento fue la misma con ambas dosis, o más corta para las dosis más bajas. En el cuarto estudio, la dosis más baja, administrada por un período más largo de tiempo (7 días) fue más efectiva que la dosis más alta (administrada durante 5 días). Los investigadores concluyeron que la duración del tratamiento, más que la dosis, es el determinante de la tasa de curación (Karbwang THI 92), sin embargo, esto está basado en un número muy pequeño de pacientes y dos de las variables (dosis y duración) difieren entre los grupos de tratamiento. Se observó dolor transitorio y leve en el sitio de inyección en ambos grupos en un estudio de artemeter. En todos los estudios y en todos los grupos de tratamiento hubo efectos gastrointestinales leves similares y no se observaron diferencias en los efectos sobre el corazón o en los parámetros hematológicos o metabólicos. COMPARACIONES DEL MISMO MEDICAMENTO, VIAS DE ADMINISTRACIÓN DIFERENTES Dos estudios compararon el artemeter intramuscular e intravenoso. No se mostraron diferencias en cuanto a las muertes; ambos estudios son pequeños y aunque los estimadores agrupados muestran una tendencia en favor de la vía intramuscular, ésta proviene de un estudio en el que los grupos no están equilibrados (Vinh VNM 92-4, como se discute en el apartado comparaciones de los derivados). Ambos estudios incluyeron pacientes con malaria cerebral y con malaria no cerebral, pero

no reportaron la mortalidad de forma separada para estos grupos. Ninguno de los estudios informó acerca de las secuelas neurológicas. Ambos estudios mostraron que no hubo diferencias significativas entre las vías intramuscular e intravenosa para ninguna de las medidas clínicas o de laboratorio de la respuesta terapéutica. El pequeño estudio de Hien (Hien VNM 91) informó la ausencia de efectos adversos locales o sistémicos, Vinh no informó acerca de los efectos adversos. DISCUSIÓN FORTALEZA DE LA EVIDENCIA A pesar del volumen de la investigación clínica, la variación en la población de pacientes, las comparaciones entre diferentes pautas y la calidad del diseño de los estudios dificultan la síntesis de los datos. Las variaciones en la forma de presentación de los datos de los resultados y la falta de información sobre las pérdidas de pacientes imposibilitan un metanálisis amplio de toda la información disponible. Esto es una lástima dado que hay preguntas clínicas fundamentales que aún no tienen respuestas claras. La revisión más reciente sobre investigación primaria en este campo puede ser encontrada en: Medecine Tropicale 1998; 58 (3 suppl) The Rational Use of Qinghaosu and its Derivatives. Fármacos derivados de la artemisina comparados con quinina La mayoría de los estudios en malaria severa han sido comparaciones de fármacos derivados de la artemisina, principalmente artemeter, con el tratamiento estándar con quinina. Cerca de 2600 pacientes en trece de estos estudios han sido incluidos en esta revisión; el 85% (2261/2653) fueron tratados en ensayos que reportaron un adecuado enmascaramiento de la asignación. Un estudio estuvo parcialmente pseudoaleatorizado (asignación alterna): los investigadores detuvieron el uso de artesunato antes de finalizar su estudio debido a preocupaciones acerca de la falta de esterilidad de la preparación. Sin embargo, ellos continuaron reclutando pacientes, lo cual significa que mientras que la comparación quinina-artemeter contó con asignación al azar en este estudio, la comparación quinina-artesunato contó con un elemento de asignación al azar y un elemento secuencial de ausencia de asignación al azar de pacientes que sólo recibieron quinina. Los investigadores intentaron clarificar el diseño de su estudio (Kya Win, comunicación personal), el cual decidimos incluir, aunque aún existen algunas dudas acerca del número de pacientes del grupo quinina que fueron verdaderamente asignados al azar. El metanálisis de la mortalidad, el resultado más importante, indica en esta revisión que un paciente tratado con un fármaco derivado de la artemisina tiene una mejor probabilidad de supervivencia que un paciente tratado con quinina. Aunque la dirección del efecto es bastante consistente a través de los

Página 10

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

ensayos, la significación estadística del resultado conjunto es sensible a la exclusión de ensayos con métodos insuficientes (o informados de manera incompleta) de enmascaramiento de la asignación. La evidencia acerca del tiempo para la recuperación del coma y acerca de las secuelas neurológicas no es fuerte o conclusiva. El análisis de supervivencia es el acercamiento estadístico más apropiado para el análisis de los datos de "tiempo", y únicamente cuatro estudios reportan haberlo usado. Los estudios que utilizaron otros métodos, o no especificaron cuáles fueron o no fueron explícitos acerca del número de pacientes evaluados. Nuestro metanálisis de las secuelas neurológicas "en el momento de la recuperación" puede ser imperfecto debido a que nosotros tuvimos que hacer algunas suposiciones acerca del momento en que éstas fueron evaluadas. Adicionalmente, el grado de variación entre los estudios en cuanto al informe de las secuelas neurológicas sugiere que los investigadores están empleando criterios diferentes para definir estas deficiencias y su significado clínico. La mayoría de los estudios incluidos también tuvieron seguimiento insuficiente, en cuanto a tiempo o número de pacientes, para evaluar la morbilidad neurológica persistente. El tiempo para la resolución de la fiebre y la parasitemia es de importancia secundaria en la malaria severa. Aquí tuvimos el mismo problema ya discutido para los datos de "tiempo". Es importante anotar que casi todos los estudios mencionaron el empleo de métodos mecánicos (tales como compresas de agua tibia, ventilación) o fármacos antipiréticos, tales como paracetamol, para reducir la fiebre cuando fue necesario, pero ninguno discute cuál fue la distribución de éstos a través de los grupos de tratamiento, o el efecto que puedan tener en los tiempos para la resolución de la fiebre informados. Una revisión de las comparaciones con quinina incluidas, sustenta la observación ya bien establecida de que los fármacos derivados de la artemisina eliminan más rápidamente los parásitos sanguíneos. De manera subsiguiente a esta revisión el Grupo de Estudio del Metanálisis Artemeter - Quinina (Artemeter-Quinine Meta-analysis Study Group) realizó un metanálisis de los datos de pacientes individuales de artemeter frente a quinina utilizando datos de los ensayos grandes adecuadamente conducidos incluidos en esta revisión. Sus resultados fueron similares a los nuestros y ellos concluyeron que el artemeter es una buena alternativa a la quinina para el tratamiento de malaria severa (IPD 99). Comparaciones entre fármacos derivados de la artemisina Los ensayos con asignación al azar que comparan diferentes derivados de la artemisina, dosis o vías de administración en la malaria severa, son pocos y las pautas de tratamiento varían ampliamente. Está claro que no existe un acuerdo general acerca de las condiciones bajo las cuales deberían ser comparados éstos medicamentos. Los investigadores, entre 1989 y 1996, parecen haber llevado a cabo pequeños estudios aislados. Cada

estudio individual es demasiado pequeño para ser concluyente, y la variación entre ellos impide un metanálisis significativo. Una distribución en embudo (Funnel plot) de la medida primaria de resultado contra el tamaño de los ensayos indica que el sesgo de publicación puede haber influenciado los hallazgos de esta revisión (Egger 1997). APLICABILIDAD Lugar Los datos incluidos en esta revisión han sido recogidos de las diferentes regiones maláricas existentes en el mundo. Los resultados no indican variaciones importantes que puedan limitar la aplicabilidad a determinadas áreas geográficas. Sin embargo, la resistencia a la quinina varía de una región a otra siendo particularmente alta en algunas áreas del sudeste de Asia, mientras que la resistencia a los fármacos derivados de la artemisina no ha sido demostrada de manera concluyente en la práctica clínica. Es lógico esperar que los nuevos fármacos derivados de la artemisina sean mejores para matar los parásitos maláricos que la quinina y que el margen del beneficio sea mayor en áreas donde la resistencia a la quinina es alta. La monitorización de los beneficios marginales estará garantizado en tanto que los fármacos derivados de la artemisina se hagan más disponibles y sean sometidas a uso no regulado. Población En esta revisión, la menor tendencia a favor del artemeter comparado con quinina se muestra en los seis estudios africanos y la mayor tendencia en los estudios realizados en el sudeste de Asia. Estos estudios incluyen todos los niños tenidos en cuenta en el metanálisis de mortalidad de los fármacos derivados de la artemisina comparados con la quinina, lo cual podría indicar un efecto relacionado con la edad. Las puntuaciones de coma para evaluar la malaria cerebral son inconsistentes entre los estudios incluidos. Se piensa que en la malaria cerebral los efectos patológicos están relacionados con el secuestro de glóbulos rojos que contienen parásitos maduros en los pequeños vasos sanguíneos cerebrales. En el momento en que esto ocurre podría ser que los cambios patológicos que causan la muerte sean irreversibles en algunos pacientes (Hien 1993). Es importante anotar que únicamente los pacientes con extendidos de sangre positivos fueron incluidos en esta revisión. Otras complicaciones de la malaria severa fueron informadas con grados variables de claridad y algunos reportes dividieron los datos de los resultados de acuerdo a estos subgrupos. Debido a que la gravedad es uno de los principales determinantes del desenlace en la malaria severa, una distribución desequilibrada de las complicaciones entre los grupos de tratamiento, a pesar de la asignación la azar, podría tener un efecto profundo en los resultados del estudio (NJ White, comunicación personal). Producto Muchas de las formulaciones de los fármacos derivados de la artemisina, producidas en países desarrollados y en desarrollo,

Página 11

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

se encuentran actualmente disponibles en el mercado. No todos estos medicamentos han sido sometidos a regulaciones estrictas durante su desarrollo y nosotros no podemos asumir que sean equivalentes en cuánto a su potencia e inocuidad. Pautas No se puede descartar que la diferencia en las pautas de tratamiento no sea un contribuyente a la heterogeneidad existente entre los estudios de esta revisión. Estos varían de manera importante, aunque tres de los cuatro estudios más grandes de artemeter-quinina emplearon las mismas pautas o similares. Los estudios incluidos en esta revisión también variaron en cuanto al criterio de exclusión del tiempo de corte para la ingestión previa de fármacos antimaláricos; los niveles residuales en el cuerpo de otros fármacos únicamente pueden ser determinados por medio de análisis de laboratorio y esto no es clarificado en algunos estudios. La eliminación sostenida del parásito se ve afectada, entre otros, por fármacos antimaláricos de larga acción como mefloquina y sulfadoxina-pirimetamina (por ejemplo fansidar), administrados tras la finalización del curso de tratamiento con los fármacos derivados de la artemisina. Esta práctica se basa en observaciones previas de que las tasas de recaída son altas cuando se emplean fármacos derivados de la artemisina solos, y es respaldada por esta revisión. Coste Un análisis de coste completo de los fármacos derivados de la artemisina comparados con el tratamiento estándar está más allá de los objetivos de esta revisión y podría ser realizado de mejor manera por personas que estén desarrollando guías de práctica clínica para implementación nacional o regional. Sin embargo, un ejemplo es útil. El paluter para inyección intramuscular (Rhone Poulenc Rorer) es la preparación de artemeter empleada en 5 de 9 comparaciones con quinina incluidas en esta revisión. El fabricante proporcionó una comparación del coste total del tratamiento para este fármaco frente a la quinina intravenosa en el escenario de un hospital público en Africa (Costa de Marfil) en 1998: Solamente fármaco: Paluter (6 x 80 mg IM) US$ 17.59 Dosis estándar de quinina(1.5g/día IV x 3, luego 12 tabletas / día x 3) US$ 8.62 Dosis mínima de quinina(1.5g/día IV x 3, sin tratamiento oral) US$ 3.43 Fármaco más material estéril: Paluter (como se describe arriba) US$ 18.26 Dosis estándar de quinina (como se describe arriba) US$ 22.15 Dosis mínima de quinina (como se describe arriba) US$ 10.20 La quinina es de lejos el fármaco más económico, sin embargo, la solución estéril para infusión intravenosa incrementa de manera importante su coste. La quinina intramuscular presentaría una comparación aún más favorable

frente al paluter en términos de coste. Las preparaciones locales de fármacos derivados de la artemisina podrían ser más económicas que el paluter importado en países en vía de desarrollo, sin embrago no se podría asumir que la potencia sea equivalente. RIESGO Y BENEFICIO A partir de esta revisión, nosotros podemos decir que existe alguna evidencia de que los fármacos derivados de la artemisina (teniendo en mente que la mayoría de la evidencia proviene del artemeter) podrían ser mejores que la quinina en la prevención de muertes por malaria severa. No estamos tan seguros de los riesgos de daño debido a la falta de evidencia de estudios con asignación al azar. Una revisión de los datos de tolerancia e inocuidad de los fármacos derivados de la artemisina, obtenida a partir de la recopilación de ensayos controlados con asignación al azar, ensayos sin asignación al azar y estudios sin grupos control, concluyó que se han reportado pocos efectos secundarios con estos compuestos. (Ribeiro 1998). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica 1. ¿Son mejores las pautas de tratamiento con fármacos derivados de la artemisina que las pautas de tratamiento estándar para la malaria severa y complicada? Los fármacos derivados de la artemisina no son peores que la quinina en la prevención de muertes por malaria severa. Los datos agrupados sugieren que en el mejor de los casos una vida adicional podría ser salvada en cada 25 pacientes tratados con un fármaco derivado de la artemisina comparado con quinina (IC 95% 16 a 65), sin embargo, esto debe ser interpretado con precaución debido a la heterogeneidad existente entre los estudios. El manejo de soporte adicional podría ser más importante para la supervivencia que los fármacos antimaláricos en los pacientes con complicaciones de malaria severa, incluyendo la malaria cerebral. No existe todavía evidencia para sugerir que el manejo temprano con supositorios en áreas rurales es inapropiado, siendo más convenientes que las quinolinas parenterales mientras que los pacientes son siendo transferidos a una facilidad de salud de mayor nivel. 2. ¿Tienen los fármacos derivados de la artemisina una ventaja comparativa sobre los otros antimaláricos en las áreas donde la resistencia al fármaco comparador es alta? Es necesario determinar si la superioridad de los fármacos derivados de la artemisina sobre la quinina es un reflejo de una sensibilidad disminuida a la quinina. 3. ¿Deberían los derivados de la artemisina ser combinados de novo con antimaláricos de acción más prolongada en el tratamiento de la malaria severa y complicada?

Página 12

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

De acuerdo con la evidencia disponible, la combinación con un antimálarico de acción más prolongada, como la mefloquina o la sulfadoxina-pirimetamina, reduce la tasa de recrudescencia y posiblemente podría retrasar el desarrollo de resistencia a los derivados de la artemisina. Si embargo, debe ser considerado el riesgo de potenciar reacciones neurológicas con la mefloquina tras la malaria severa (NJ White, comunicación personal).

Si se desea hacer uso máximo de la evidencia existente los investigadores deben hacer disponibles sus datos, para poder tomar una decisión informada acerca del uso apropiado de los derivados de la artemisina en la malaria severa. Todavía es necesario identificar fármacos antimaláricos poco costosos, fáciles de administrar y terapias adjuntas que reduzcan sustancialmente la tasa de muertes en la malaria severa (Hoffman 1996).

4 y 5. ¿Es algún derivado de la artemisina mejor que los otros?; ¿cuál es la mejor formulación, dosis y pauta de tratamiento? El mejor derivado, vía de administración, dosis y pauta de tratamiento, no ha sido establecido en ensayos controlados con asignación al azar.

AGRADECIMIENTOS Heather McIntosh recibió soporte económico del Effective Health Care in Developing Countries Project, y una concesión del Departamento para el Desarrollo Internacional (Department for International Development) (Reino Unido) a la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool (Liverpool School of Tropical Medicine).

Implicaciones para la investigación Se ha completado el metanálisis de los datos de pacientes individuales (DPI) para los estudios más grandes incluidos en esta revisión y llevados a cabo adecuadamente, controlados, con asignación al azar, de artemeter comparado con quinina. Idealmente, todos los datos que tratan a cerca de una pregunta clínica en común deberían ser analizados de esta forma completa y colaborativa.

Nosotros, los revisores, quisiéramos agradecer a los siguientes miembros de nuestro panel asesor por su guía a través del proceso de revisión: NJ White, S Ebrahim, TE Taylor; también a MH Alin, M. Liu y P Williamson durante el estadío de protocolo. Nosotros agradecemos la inestimable contribución de los investigadores que respondieron a las solicitudes de datos suplementarios: TQ Binh, M Danis, MB Van Hensbroek (también por sus comentarios sobre nuestra revisión en borrador), J Karbwang, D Lalloo, S Murphy, PE Olumese, TE Taylor, Kyaw Win; y a I Ribero, quien corrigió la abstracción de los datos. Gracias a A Schapira (OMS Hanoi) por su colaboración en la localización de los estudios vietnamitas. Nosotros agradecemos a las siguientes compañías farmacéuticas por su laudable colaboración: Rhone-Poulec Rorer (JP Helenport), Mepha ( M Andrial), Kunming Pharmaceutical Company (Zhang Chu Cheng).

La mayoría de las comparaciones aleatorizadas de quinina han empleado artemeter. A la luz de los resultados del metanálisis DPI de los ensayos de artemeter comparado con quinina se debe tomar una decisión en cuanto a A) Se necesitan más datos sobre el artemeter? B) ¿Qué datos? La prolongación del coma con el artemeter (y el incremento en las convulsiones, Van Hensbroek GAM 92-4) comparado con quinina indica la necesidad de una investigación activa a cerca de los efectos adversos neurológicos de los derivados de la artemisina en humanos con malaria cerebral. Existen pocos datos disponibles de artemisina y artesunato comparados con el tratamiento estándar. El artesunato es ampliamente usado, y los supositorios de artemisina son defendidos.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ensayos Futuros FUENTES DE FINANCIACIÓN

Se requiere de manera desesperada la coordinación de los ensayos para estandarizar los criterios de inclusión, la definición de malaria severa, la monitorización de los ensayos y las medidas de resultados. La falta de concordancia entre los ensayos realizados hasta la fecha se refleja de una forma particularmente mala en este aspecto de la investigación clínica.

Recursos externos • Department oof International Development UK • European Commission (Directorate General XII) BELGIUM

Es necesario aclarar los factores de riesgo importantes para muerte en la malaria cerebral, en vez de usar el análisis estadístico después del hecho (post hoc statistical análisis). Es necesario estratificar la asignación al azar de acuerdo a características potencialmente importantes.

Recursos internos • Liverpool School of Tropical Medicine UK

✦

Página 13

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

*Karbwang J, Tin T, Rimchala W, et al. Comparison of artemether and quinine in the treatment of severe falciparum malaria in south-east Thailand. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995;89(6):668-71.

REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Anh VNM 89 Anh TK. Qinghaosu in plasmodium falciparum malaria. WHO M20/181/38. *Anh TK, Kim NV, Bich NN, Huong N ng, Phuong NV, et al. Randomised comparative study of artesunate intravenously and quinine in loading dose iv on severe and complicated malaria. Manuscript reference and publication status unknown. Anh VNM 92-95 Anh TK. Standard does quinine & IV artesunate in treatment of severe and complicated falciparum malaria. Malaria symposium & workshop, Vungtau , WHO/Geneva/TDCRC/CRH December 1992.

LooareesuwanTHI95 Looareesuwan S, Wilairatana P, Molunto W, et al. A comparative clinical trial of sequential treatments of severe malaria with artesunate suppository followed by mefloquine in Thailand. Am J Trop Med Hyg 1997;57(3):348-53. Murphy KEN 92-4 Murphy S, English M, Waruriu C, Mwangi I, Amoukoye E, Crawley J, Newton C, Winstanley P, Peshu N, Marsh K. An open randomised trial of artemether versus quinine in the treatment of cerebral malaria in African children. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996;90:298-301. *Murphy S, Marsh K, Winstanley P, Crawley J. An open randomised comparison of artemether with quinine in severe malaria. WHO/TDR Registry file M20/181/98 April 1995.

Anh TK, Binh TQ, Kim NV. Comparative study of intravenous artesunate followed by oral mefloquine versus intravenous quinine in the treatment of severe and complicated malaria in Vietnam. Symposium on Tropical Medicine Sanya China. 1995. *Anh TK, Binh TQ, Kim NV, et al. Comparative study of intravenous artesunate followed by oral mefloquine versus intravenous quinine in the treatment of severe and complicated malaria in Viet Nam. Unpublished manuscript 1995. Birku ETH 96-7 Birku Y, Makonnen E, Bjorkman A. Comparison of rectal artemisinin with intravenous quinine in the treatment of severe malaria in Ethiopia. East African Medical Journal 1999;76(3):154-9. Bunnag THI 89-90 *Bunnag D, Karbwang J, Harinasuta T. Artemether in the treatment of multiple drug resistant falciparum malaria. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1992;23(4):762-7. Danis WAF 93-4 *Danis M, Chandenier J, Doumbo O, et al. Results obtained with i.m. artemether versus i.v. quinine in the treatment of severe malaria in a multi-centre study in Africa. Jpn J Trop Med Hyg 1996;24(suppl 1):93-6. Rhone-Poulenc Rorer Doma. Study Report PAL 393101, Final version. 18 February 1995. Hien VNM 89-90 *Hien TT, Arnold K, Vinh H, et al. Comparison of artemisinin suppositories with intravenous artesunate and intravenous quinine in the treatment of cerebral malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1992;86(6):582-3. Hien VNM 91 *Hien TT, Phu NH, Mai NT, et al. An open randomized comparison of intravenous and intramuscular artesunate in severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1992;86(6):584-5. Hien VNM 91-6 *Hien TT, Day NP, Nguyen HP, et al. A controlled trial of artemether or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria. N Engl J Med 1996;335(2):76-83. Karbwang THI 91 *Karbwang J, Sukontason K, Rimchala W, et al. Preliminary report: a comparative clinical trial of artemether and quinine in severe falciparum malaria. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1992;23(4):768-72. Karbwang THI 92 *Karbwang J, Na-Bangchang K, Wattanakoon Y, Thanavibul A, Harinasuta T. Artemether 5 versus 7 day regimen for severe falciparum malaria. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1994;25(4):702-6.

Rhone-Puolenc Rorer Doma. Expert report on clinical documentation IC3. August 1996. Ojuawo NIG (98) Ojuawo A, Adegboye AR, Oyewalw O. Clinical response and parasite clearance in childhood cerebral malaria: A comparison between intramuscular artemether and intravenous quinine. East African Medical Journal 1998;75(8):450-2. Olumese NIG 94-6 Olumese PE, Bjorkman A, Gbadegesin RA, Adeyemo AA, Walker O. Comparative efficacy of intramuscular artemether and intravenous quinine in NIgerian children with cerebral malaria. Acta Tropica 1999;73(231-6). PhuongVNM 92-5 Phuong CXT, Bethell DB, Phuong PT, et al. Comparison of artemisinin suppositories, intramuscular artesunate and intravenous quinine for the treatment of severe childhood malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997;91:335-42. Seaton PNG 92-5 Seaton RA, Trevett AJ, Wembri JP, Nwokolo N, Naraqi S, Black J, Laurenson IF, Kevau I, Saweri A, Lalloo D, Warrell DA. Randomised comparison of intramuscular artemether and intravenous quinine in adult Melanesian patients with severe or complicated falciparum malaria in Papua New Guinea. Ann Trop Med Parasitol 1998;92(2):133-9. Taylor MAL 92-4 Rhone Poulenc Rorer Doma. Expert report on clinical documentation IC3 Part IV. August 1996. Taylor TE, Molyneux ME, Wills BA, Kazembe P. An open randomised trial comparing artemether versus quinine in the treatment of cerebral malaria in Malawian children. WHO/TDR Registry file M20/181/98 1995. *Taylor TE, Wills BA, Courval JM, Molyneux ME. Intramuscular artemether vs intravenous quinine: An open, randomized trial in Malawian children with cerebral malaria. Trop Med Int Health 1998;3(1):3-8. Thwe MYA 96 Thwe Y, Than M, Phay S, Oo AZ, Soe AY. Artesunate suppository-mefloquine tablets (Plasmotrim, Rectocaps, Mefloquine, Lactab) in the treatment of severe falciparum malaria. Jpn J Trop Med Hyg 1996;24(suppl 1):25-32. vanHensbroekGAM92-4 *van Hensbroek MB, Onyiorah E, Jaffar S, et al. A trial of artemether or quinine in children with cerebral malaria. N Engl J Med 1996;335(2):69-75.

KarbwangTHI92-4 Karbwang J, Na-Bangchang K, Bunnag D, Harinasuta T. A comparative clinical trial of artemether and quinine in the treatment of severe falciparum malaria. WHO/TDR Registry file M20/181/124.

Página 14

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

van Hensbroek MB, et al. Treatment of cerebral malaria with artemether. WHO/TDR Registry file P22/181/11.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

Vinh VNM 92-4 Vinh H, Huong NN, Ha TTB, Cuong BM, Phu NH, Chau TTH, Quoi PT, Arnold K, Hien TT. Severe and complicated malaria treated with artemisinin, artesunate or artemether in Viet Nam. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997;91:465-7. White GAM 89 White NJ, Waller D, Crawley J, et al. Comparison of artemether and chloroquine for severe malaria in Gambian children. Lancet 1992;339(8789):317-21. Win MYA 89-91 Win Kyaw, Marlar Than, Ye Thwe. Comparison of combinations of parenteral artemisinin derivatives plus oral mefloquine with intravenous quinine plus oral tetracycline for treating cerebral malaria. Bull World Health Organization 1992;70(6):777-82. Referencias de los estudios excluidos de esta revisión Karbwang THI 92-4i Karbwang J, Tin T, Rimchala W, Sukontason K, Bunnag D, Harinasuta T. Comparative clinical trial of artemether and quinine in severe falciparum malaria. 6th International Congress for Infectious Diseases Prague. April 16-30 1994:Abstract 1001.

Shwe MYA 87-91 Shwe T, Hla KK. The effect of artemether plus mefloquine on Myanmar patients with complicated falciparum malaria. SE Asian J Trop Med Pub Health 1992;23(4):117-121. Tin Shwe, Pe Than Myint, Ye Htut, Myint W, Lin Soe. The effect of mefloquine-artemether compared with quinine on patients with complicated falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1988;82:665-6. Vinh VNM 92 Vinh H, Arnold K, Cuong BM, Phu NH, Chau TTH, Hao NTM. Treatment of cerebral malaria comparing artemisinin suppositories with intravenous artesunate and intravenous quinine. XIIIth International Congress for Tropical Medicine and Malaria (Abstracts). 1992:9. Referencias adicionales Altman 1996 Altman DG, Bland JM. Detecting skewness from summary information. BMJ 1996;313:1200. Brewer 1994 Brewer TG, Peggins JO, Grate SJ, Petras JM, Levine BS, Weina PJ, et al. Neurotoxicity in animals due to arteether and artemether. Trans R Soc Trop Med Hyg 1984;88(suppl 1):33-36.

LuxemburgerTHI-MYA93 Luxemburger C, Nosten F, Shortar D, Raimond D, Chongsuphajaisiddhi T, White NJ. Oral artesunate in the treatment of uncomplicated hyperparasitaemic falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 1995;53(5):522-5.

CCRGQ 1982 China Co-operative Group on Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarials. Clinical studies on the treatment of malaria with qinhaosu and its derivatives. J Trad Chin Med 1982;2(1):49-50.

Molyneux MAL Molyneux ME, Mhango E, Kazembe P, Wirima JJ, Wills BA, Taylor TE. Artemether in the treatment of cerebral malaria in Malawian children. 6th International Conference for Infectious Diseases Prague. April 27 1994.

de Vries 1996 de Vries PJ, Dien TK. Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria. Drugs 1996;52(6):818-36.

Salako NIG 92 Salako LA, Walker O, Sowunmi A. Parenteral therapy of moderately severe malaria: comparison of intramuscular artemether and intramuscular sulfadoxine-pyrimethamine. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(1):89-91.

Egger 1997 Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34.

Salako LA, Walker O, Sowunmi SJ, Omokhodion SJ, Risquat Adio, Oduola AMJ. Artemether in moderately severe and cerebral malaria in Nigerian children. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(suppl 1):13-15. Salako NIG 94 Salako LA, Walker O, Sowunmi SJ, Omokhodion SJ, Risquat Adio, Oduola AMJ. Artemether in moderately severe and cerebral malaria in Nigerian children. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(suppl 1):13-15. Sowumni NIG 93-4 Sowunmi A, Oduola AMJ. Efficacy of artemether in severe falciparum malaria in African children. Acta Tropica 1996;61:57-63. Taylor MAL 92i Taylor TE, Wills BA, Kazembe P, et al. Rapid coma resolution with artemether in Malawian children with cerebral malaria. Lancet 1993;341(8846):661-2.

Gardner 1986 Gardner MJ, Altman DG. Confidence intervals rather than P values: estimation rather than hypothesis testing. BMJ 1986;292:746-50. Hien 1993 Hien TT, White NJ. Qinghaosu. Lancet 1993;341:603-608. Hien 1994 Hein TT. An overview of the clinical use of artemisinin and its derivatives in the treatment of falciparum malaria in Viet Nam. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(suppl 1):7-8. Hoffman 1996 Hoffman SL. Artemether in severe malaria - still too many deaths. N Eng J Med 1996;335(2):124-6.

Walker NIG 91-4i Walker O. Artemether in cerebral malaria in Nigeria. WHO/TDR registry file M20/181/135 August 18 1995. Walker NIG 91-4ii Walker O, Salako LA, Omokhodion SI, Sowumni A. An open randomised comparative study of intramuscular artemether and intravenous quinine in cerebral malaria in children. Trans R Soc Trop Med Hyg 1993;87:564-6. Referencias de los estudios en espera de evaluación Myint MYA 85 Pe Than Myint, Tin Shwe. A controlled clinical trial of artemether (qinghaosu derivative) versus quinine in complicated and severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1987;81:559-561.

IPD 99 The Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. A meta-analysis of trials comparing artemether with quinine in the treatment of severe falciparum malaria using individual patient data. Final report July 1999. Looareesuwan 1994 Looareesuwan S. Overview of clinical studies on artemisinin derivatives in Thailand. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(suppl 1):9-11. Meshnick 1993 Meshnick SR, Yang YZ, Lima V, Kuypers F, Kamchonwongpaisan S, Yuthavong Y. Iron-dependent free radical generation and the antimalarial artemisinin (qinghaosu). Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1108-14.

Página 15

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

Meshnick 1996 Meshnick SR, Taylor TE, Kamchonwongpaisan S. Artemisinin and the antimalarial endoperoxidases: from herbal remedy to targeted chemotherapy. Microbiol Rev 1996;60(2):301-315. Miller 1997 Miller LG, Panosian CB. Ataxia and slurred speech after artesunate treatment for falciparum malaria [Letter]. N Eng Med J 1997;336(18):1328. Nosten 1994 Nosten F. Artemisinin: large community studies. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(suppl 1):45-6. Olliaro 1995 Olliaro PL, Trigg PI. Status of antimalarial drugs under development. Bull WHO 1995;73(5):565-71.

WHO 1973 World Health Organization. Chemotherapy of malaria and resistance to antimalarials. Technical Report Series 1973;(529). WHO 1986 World Health Organization. Severe and complicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1986;80(suppl). WHO 1988 World Health Organization. Guidelines for developing national drug policies. WHO 1988. WHO 1990a World Health Organization. Practical chemotherapy of malaria. Technical Report Series 1990;(805).

Olliaro 1996 Olliaro P, Cattani J, Writh D. Malaria, the submerged disease. JAMA 1996;275(3):230-33.

WHO 1990b World Health Organization (Warrell DA, Molyneux ME, Beales PF. eds). Severe and complicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1990;84(suppl 2):1-65.

PRISM 1996 Unit for Policy Research in Science and Medicine. Malaria Research: an audit of international activity. PRISM 1996 Report No 7.

WHO 1994 World Health Organization. Antimalarial drug policies. Report of an informal consultation WHO/MAL/94.1070 Geneva 14-18 March 1994.

QARCG 1979 Qinghaosu Antimalarial Co-ordinating Research Group. Antimalarial studies on qinghaosu. Chin Med J 1979;92:811-16.

WHO 1995 World Health Organization. The world health report 1995: bridging the gaps. WHO, Geneva 1995.

Ribeiro 1998 Ribeiro IR, Olliaro P. Safety of artemisinin and its derivatives. A review of published and unpublished clinical trials. Médecine Tropicale 1998;58(suppl 3):50-53.

Woerdenbag 1990 Woerdenbag HJ, Lugt CB, Pras N. Artemisia annua L.:a source of novel antimalarial drugs. Pharm Weekbl [Sci] 1990;12(5):169-81.

Sackett 1996 Sackett DL. On some clinically useful measures of the effects of treatment. Evidence Based Medicine 1996;1:37-8.

Referencias de otras versiones de esta revisión

Wernsdorfer 1994 Wernsdorfer WH. Epidemiology of drug resistance in malaria. Acta Tropica 1994;56:143-56. White 1989 White NJ, Krishna S. Treatment of malaria: some considerations and limitations of the current methods of assessment. Trans R Soc Trop Med Hyg 1989;83:767-7. White 1994 White NJ. Artemisinin: current status. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88(suppl 1):3-4.

IHM 1998 Artemisinin drugs for treating malaria. International Health Matters. Department for International Development. Suitable health Benefits from Applied Research: Malaria 1998;(3):10. McIntosh 1998 McIntosh HM, Olliaro P. Treatment of severe malaria with Artemisinin derivatives. A systematic review of randomised controlled trials. Médecine Tropicale 1998;58(3 suppl):61-2. * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio

Página 16

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Derivados de la artemisina para tratar la malaria severa

TABLAS Characteristics of included studies Study

Anh VNM 89

Methods

Random number table; open. Excluded=6/47(13%;1000/ul

Interventions

ASiv vs QNNiv AS 240mg/3d (60mg at 0, 4, 24h & 48h) QNN (20mg/kg over 4h then 10mg/kg every 8h to day 7)

Outcomes

Mortality; coma recovery time; PCT (50, 95 & 100%)

Notes

Quality assessment:B,A,C AS: Guilin No.2 Pharmaceutical Factory, China; supplied by Roche Asian Research Foundation

Quality

B

Study

Anh VNM 92-95

Methods

Centralised randomisation, allocation concealed in opaque sealed envelopes; open. No exclusions or loss to follow-up reported. Follow-up: 7-14 days hospitalisation

Participants

190 Vietnamese adults; cerebral malaria (Choray coma scale 3, equivalent Glasgow 3-6) with or without other visceral complications; Pf parasitaemia

Interventions

ASiv vs QNNiv AS 240mg/3d (60mg at 0, 4, 24h & 48h) + MQ15 oral on day 7 QNN (20mg/kg over 4h then 10mg/kg every 8h to day 7)

Outcomes

Mortality; coma recovery time; PCT (50, 95 & 100%); FCT

Notes

Quality assessment:B,A,A AS: Guilin No.2 Pharmaceutical Factory, China; supplied by WHO

Quality

A

Study

Birku ETH 96-7

Methods

Open randomisation using lottery draw. No withdrawals or exclusions; loss to follow-up at d28=3/60 (5%)

Participants

65 Ethiopian adults 23-41y; severe malaria (WHO 1990b), 15 patients had unrousable coma (Glasgow 39C sub-lingual); iv fluid for severe dehydration, shock, hypoglyceamia; transfusion for Hb