Der Placeboeffekt und seine Auswirkungen auf Forschung und klinische Praxis

Prof. Christian Schmahl Psychosomatische Klinik am ZI Mannheim

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Überblick • Begriffsklärung • Theorien zu Mechanismen des Placeboeffektes • Konsequenzen für die Forschung • Konsequenzen für den klinischen Alltag

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

1

Begriffsklärung I • Placebo = „ich werde gefallen“ • Im engl. liturgischen Sprachgebrauch „to sing a placebo“ = bezahlte Trauerrede bei einer Beerdigung halten bzw. im Mittelalter Bezeichnung für einen Schmeichler, Heuchler oder Intrigant • In dt. Medizinterminologie erst seit 1945 vorher „Nosokomialmittel“, „Falsum“ oder „Leerpräparat“

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Begriffsklärung II • Anwendung als pharmakologisch inaktive Substanzen in randomisierten kontrollierten Studien (=RCT) • Teilweise Anwendung als „unreine“ PlaceboBehandlung (Vitamine etc.) • Keine reine Placebo-Behandlung, da rechtlich nicht gedeckt und nicht rezeptierbar

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

2

Beobachtungen aus der Placeboforschung • Unterschiede in der Wirksamkeit von Placebos (Buckalew, Coffield et al., 1982) – Kapseln mit bunten Kügelchen > bunte Tabletten > weiße Tabletten mit Kanten > runde weiße Tabletten – i.v. > i.m. > p.o.

• Signifikanter Vorteil im Spontanverlauf bei Pat. mit unklaren Thoraxschmerzen, wenn EKG und unspezifische Laboruntersuchungen gemacht werden (Sox et al., 1981)

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Beobachtungen der Placeboforschung •

Reduktion unspezif. Symptome (Schlappheit, Hustenreiz, Müdigkeit), bei fester Diagnose, ohne dass sich daraus eine spezifische Behandlungsmöglichkeit ergab (Thomas, 1987)

•

Schmerzplacebos wirken mit der Info „ kostet 2,5 Dollar“ signifikant besser als mit der Info „ kostet 10 Cent“ (Waber 2008)

•

Beobachtung aus der Praxis: - Pat. bevorzugen teure Orginalpräparate anstatt billigerer Generika - die zusätzliche Information darüber, dass der Wein teuer war, lässt ihn besser abschneiden... Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

3

Wie stark ist der Placebo-Effekt? •

Bsp. Schmerztherapie: Maßeinheit ist die Schmerzreduktion durch eine Dosis Morphin

•

Injektion mit NaCl war in etwas so effektiv wie 8mg Morphin (Levine et al.,1984)

•

Bei Analgesie: Placebo-Effekte von 20-40%; Reduktion des Schmerzes auf einer Analogskala (0-10) um ca. 2 Punkte im ø bzw. 5 Punkte bei Placebo-Respondern (Benedetti, 1996)

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

BSP Depressionen: Kirsch et al. 2008 Metaanalyse amerikanischer SSRIStudien Rote Dreiecke Graue Kreise Grüne Fläche

= = =

Verteilung des SSRI-Improvement Verteilung des Placebo-Improvement Bereich in dem das klinische Improvement der SSRI dem der PCB überlegen ist.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

4

Akupunktur ein Superplacebo?? German Acupuncture Trial (GERAC, Heinz et.al 2007) 2201 Pat. mit chron. Rücken- und Knieschmerzen randomisiert in:

Besserung

Akupunktur

Scheinakupunktur

53,1%

51,0%

KG/NSAR

29,1%

Akupunkturverfahren sind der Standardtherapie hochsignifikant überlegen. Jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Verum- und Scheinakupunktur!

Komponenten des Placeboeffktes bei Patienten mit Reizdarmsyndrom John Kaptchuck et al. 4/2008

5

Studiendesign (RCT n=262) Gruppe I Warteliste Gruppe II Scheinakupunktur mit minimalem Behandlerkontakt Gruppe III Scheinakupunktur mit empathischem / hoffnungsstiftendem Behandlerkontakt

6

Fazit • Das ärztliche Verhalten ist in jeglicher medizinischer Behandlung ein sehr wichtiger Wirkfaktor • Ziel unserer Veranstaltungen ist es Ihnen Tipps zu geben, wie sie die Droge Arzt effektiv einsetzen können

Wer reagiert auf Placebos?

• Gibt es Menschentypen, die besonders für PlaceboWirkungen empfänglich sind? • Nein, es sind keine Untergruppen feststellbar. Bei jedem Menschen können Placebo-Wirkungen auftreten (Wickramasekera, 1985).

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

7

Noch einmal zum Begriff Placebo ...

• Begriffsbedeutung von Placebo und der Begriff Placeboeffekt sind Widerspruch in sich selbst • Frage: Können unsere Gedanken und Gefühle unsere Körperfunktionen beeinflussen?

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Theorien zu Mechanismen des Placeboeffektes

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

8

Mechanismen des Placebo-Effektes • Klassisches Konditionieren

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Klassisches Konditionieren •

Bsp:Kopfschmerz: Brausetablette mit ASS (unkonditionierter Reiz UCS) Abklingen der Schmerzen (unkonditionierte Reaktion UCR)

•

Einnahme einer Brausetablette ohne ASS bei Kopfschmerz ebenfalls schmerzlindernde Wirkung.

•

Brausetablette (Sprudeln, Geschmack etc...) ist jetzt ein konditionierter Reiz (CS)

•

Schmerzlinderung ist konditionierte Reaktion (CR) Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

9

Mechanismus Konditionierung • Nitrospray • Placebo-Spray (Lang,1969)

Reflextachykardie Reflextachykardie

• Konditionierung nicht nur bei Einnahme von Substanzen, sondern auch durch Kontakt mit Räumen, Ärzten und den damit verbundenen Prozeduren, Gerüchen etc. Die individuelle Lerngeschichte ist entscheidend!

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Exkurs: Operantes Konditionieren •

Verhaltensweisen werden stabilisiert – durch positive Verstärker (=angenehme Konsequenz) – durch negative Verstärker (=unangenehmer Zustand lässt nach)

•

Verhaltensweisen werden gelöscht – durch Nichtbeachtung – durch Bestrafung (=aversive Konsequenz)

– Verzicht auf Süßigkeiten: Lob für gebesserten HbA1c – Einnahme von Allopurinol: Gichtanfälle werden seltener

– Exzessives Jammern: wird nicht übermäßig beachtet – Häufige Diätfehler: Gewichtszunahme wird kritisch zurück gemeldet

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

10

Konditionierungen laufen weitgehend unbewusst ab. Es handelt sich um einen Lernvorgang, der nicht beim ersten Mal funktioniert.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Die Erwartungstheorie / Expectancy Theory • Die Erwartung im Hinblick auf Besserung verstärkt die Wirkung in dieser Richtung (Goldstein, 1962) • Unterschied zur Konditionierung: Erwartung ist bewusster Prozess (Informationen sammeln durch Beobachtung und Überzeugung durch andere), der auch schon beim ersten Mal Wirkung zeigen kann

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

11

Erwartungstheorie

• Neurobiologische Beobachtungen am Bsp. Schmerz: Erwartung eines potenten Schmerzmittels aktivieren das absteigende schmerzmodulierende Opioidnetzwerk

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Top-Down-Pathway •

Limbisches Vorderhirn (ACC; Hypothalamus; Amygdala)

•

Periaquaductales Grau im Mittelhirn

•

Rostrale, ventromediale Medulla oblongata

•

Hinterhörner des Rückenmarks (vermittelt u.a. durch Endorphine)

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

12

Differenzierung von Erwartungseffekt und Konditionierung (Amanzio & Benedetti, 1999) • Pbn. erhalten regelmäßig ein i.v.-Schmerzmittel (=Konditionierung) und dann ein i.v.-Placebo. Dieser Placebo-Effekt ist nicht durch Naloxon hemmbar. • Den Pbn. wird ein besonders potentes Schmerzmittel angekündigt (=Erwartungseffekt). Sie erhalten ein Placebo. Dieser Placebo-Effekt ist durch Naloxon hemmbar.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

PET-Bilder im Vergleich (Petrovic, 2002) A = Gabe eines Opiates B = Placebo + Erwartung eines starken Schmerzmittels C = Überlappung von A+B

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

13

Es existieren Verbindungen zwischen Hirnrinde, limbischem System und Rückenmark. Über diese können Gefühlszustände und damit verbundene Gedanken und Erwartungen unsere Schmerzwahrnehmung beeinflussen.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Die Belohnungs-Theorie / Reward Theory •

Erwartung einer Belohnung führt zu Aktivierung dopaminproduzierender Zellen im Mittelhirn (wichtigste Struktur Nucleus accumbens)

•

Das Dopaminsystem ist verbunden mit dem limbischen System und dem Opioidnetzwerk

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

14

Bsp. für dopaminvermittelte Placebo-Effekte • Placebo („Sie erhalten ein potentes neues Parkinsonmedikament“) induziert bei Parkinsonpatienten eine Dopaminausschüttung im nigrostriatalen System • Die Ausschüttung von Dopamin ist vergleichbar mit einer therapeutischen Dosis L-Dopa und führt auch zu einer klinischen Besserung (de la Fuente, 2001).

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Vernetzung von Opioid- und Dopaminsystem • Das Dopaminsystem ist anatomisch verbunden mit dem limbischen System (=„Gefühlsapparat“) und dem Opioidsystem

• Wahrscheinlich beeinflussen sich Dopamin- und Opioidsystem in ihrer Wirkung beim Erwartungseffekt gegenseitig im Sinne eines Synergismus

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

15

Kultureller Kontext und Glauben beeinflussen die Erwartung

• Nicht nur rationale Überlegungen, sondern auch soziale und kulturelle Glaubensinhalte, die dem Heilungsprozess eine Bedeutung geben, spielen eine wichtige Rolle für die Ausprägung von Erwartungen.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Mechanismen des Placebo-Effektes Zusammenfassung • Konditionierung (unbewusst „eingeübt“) • Erwartung (bewusster Vorgang mit Kognitionen und damit verbundenen Gefühlen) a) Dopaminsystem Wirkung eher auf affektive Erkrankungen und motorische Störungen b) Opioidsystem Wirkung auf die Schmerzantizipation und -empfindung

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

16

Zum Begriff Placebo ... • Es handelt sich um den Einfluss aller Faktoren, die um die Behandlung herum existieren • Kognitive und motivationale Faktoren wirken über neuro-chemische Systeme, die mit Bildgebung sichtbar gemacht werden können • Es ist angemessener, von einem Kontexteffekt als vom Placeboeffekt zu sprechen

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Zum Begriff Placebo ...

• Der Kontexteffekt stößt messbare neurobiologische Prozesse an, die man als Selbstbehandlungs- oder Selbstheilungskräfte bezeichnen kann. • Die Fähigkeit, positive Erfahrungen oder positive Erwartungen in Genesungsprozesse umzumünzen ist ein evolutionärer Selektionsvorteil.

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

17

Konsequenzen für die Forschung

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Erwartungseffekt und randomisierte placebokontrollierte Studien • Was passiert mit dem Erwartungseffekt, wenn Pat. darüber aufgeklärt werden, dass sie mit 50%iger Wahrscheinlichkeit ein Placebo bekommen? • Der Erwartungseffekt wird abgeschwächt! • Die Medikamentenwirkung im Studiensetting wird (wg. des verminderten Erwartungseffektes) geringer

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Mora et al. 2011

18

Das Kaffee-Experiment mit 100 studentischen Kaffeetrinkern (Kirsch & Weixel, 1988)

Gruppe 2 „Sie erhalten nach einem Randomisierungsverfahren entweder entkoffeinierten oder koffeinhaltigen Kaffee“

Gruppe 1 „Sie erhalten frisch gebrühten koffeinhaltigen Kaffee“ Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Design/Ergebnisse des Experiments •

Untersuchte Variablen – Wirkung auf Stimmungslage, Konzentration, Reaktionszeit und Herz/Kreislauf

•

Durchführung – alle erhalten entkoffeinierten Kaffee

•

Ergebnisse – Es gab in beiden Gruppen die erwartete Koffeinwirkung – in Gruppe 2 war die Wirkung jedoch signifikant schwächer – die Erwartungstheorie wird unterstützt (natürlich auch die Konditionierungstheorie)

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

19

Placebo vs. Open-Hidden Paradigma •

•

Wenn Pat. in RCTs über Placebokontrolle aufgeklärt werden, führt das zur Reduktion des Erwartungseffektes Der Effekt einer Behandlung in klinischen Studien ist geringer als unter realen Bedingungen

•

Das Open-HiddenParadigma misst den Effekt einer Substanz a) unter Ausschaltung des Kontexteffektes b) unter gezieltem Einsatz des Kontexteffektes

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Das Open-Hidden Paradigma bei Postthorakotomieschmerz (Benedetti, 2003) Gruppe 1 Nicht sichtbarer Perfusor infundiert ein Schmerzmittel

Gruppe 2 Ein Arzt hängt die selbe Schmerzmittelinfusion an und gibt dem Pat. die Information, dass es sich um ein wirksames Mittel handelt

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

20

Ergebnisse (Benedetti, 2003)

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Das Open-Hidden Paradigma Vorteile Man kann sowohl den Kontexteffekt als auch den spezifischen Effekt genau bestimmen

Nachteil Probleme mit der praktischen Umsetzung; nur für bestimmte (i.v.) Medikamente geeignet

Die gemessene Wirksamkeit kommt der „wirklichen“ Wirksamkeit näher

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

21

Konsequenzen für den klinischen Alltag

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Konsequenzen für die Klinik •

Es gibt keine besonders empfänglichen Menschentypen für den Kontexteffekt

•

Man kann mit Placebo-Behandlung nicht testen, ob jemand einen „echten“ oder „eingebildeten“ Schmerz hat

•

Der Kontexteffekt hängt von der aktuellen Situation (=Arzt/Pat.Interaktion), der individuellen Lerngeschichte und Faktoren wie Hoffnung,Vertrauen und Glauben ab

•

Das Medizinsystem generiert damit selbst wichtige Voraussetzungen für den Kontexteffekt Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

22

Konsequenzen für die Klinik

• Schlechte Erfahrungen bei medizinischen Behandlungen führen zu einem negativen Kontexteffekt (Nocebo) und beeinträchtigen die Wirksamkeit zukünftiger Behandlungen • Ein positiver Kontexteffekt führt zu einer Steigerung der Wirksamkeit von Behandlungen und Medikamenten. Dies hilft Kosten, Medikamentendosen und damit auch Nebenwirkungen zu sparen! Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Konsequenzen für die Klinik

Positive Erfahrungen im Medizinsystem schaffen! Den Kontexteffekt bei jeder Behandlung nutzen!

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

23

Konsequenzen für die Klinik

• Positive Kontexteffekte entwickeln sich besonders in der Arzt-Patienten-Interaktion. • Diese wird von Pat. oft bemängelt. • Intensivere Ausbildung in ärztlicher Gesprächsführung ! • Bessere Entgelte für das ärztliche Gespräch! Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Den positiven Kontexteffekt stärken • Aufbau eines therapeutischen Bündnisses (Eingehen auf emotionale Aspekte, Validieren...) • Offenheit und Transparenz • Kompetenz (regelmäßig fortbilden!!) • Sorgfältige Auswahl der passenden Therapie • Verlässlichkeit / Kontinuität Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

24

Verlässlichkeit / Kontinuität • Wenn es gelingt, durch genannte Maßnahmen den Kontexteffekt positiv zu nutzen, führt ein Abbruch der Therapie zu überproportionaler Verschlechterung • Grund: Pat. erwartet Verschlechterung, weil ihm die besonders wirksame, evtl. einzigartige Behandlung genommen wird (Bsp: Heroinstudie in Holland)

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Das Anfängerproblem • Man macht viele Dinge zum ersten Mal und fühlt sich manchmal wie ein „Hochstapler“ • Um sich vor peinlichen Misserfolgserlebnissen zu schützen und um dem Recht des Patienten auf Information nachzukommen, würde man am liebsten sagen: „eigentlich kann ich das noch gar nicht...“ • Wenn man diesem Handlungsimpuls nachgibt, tut man Patienten selten einen Gefallen, sondern schafft Verunsicherung Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

25

Ethische Implikationen

•

Selbstbestimmungsrecht und Recht auf Information auf der Seite des Patienten

•

Nutzung des potentiell hilfreichen Kontexteffektes um dem Patienten zu helfen

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Balance

Kontexteffekte nutzen Glaubwürdige Kompetenz ausstrahlen

Eigene Grenzen transparent machen

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

26

Fazit • Der Placebo-Effekt existiert und sollte als Kontexteffekt bezeichnet werden • Er wird generiert durch Konditionierung / Erwartung sowie soziale und kulturelle Glaubensinhalte • Die Erwartungswirkung wird über das dopaminerge und über das Opioidnetzwerk vermittelt

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Fazit (ff) • Durch Einsatz bildgebender Verfahren (fMRT; PET) wird der Kontext-Effekt aus der „mystischen Ecke“ in den Bereich der Neurowissenschaften gerückt • Kontexteffekt wirkt auch bei jeder „Echtbehandlung“ mit • Positive Kontexteffekte entstehen durch ärztliche bzw. therapeutische „Kernkompetenzen“

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

27