Definicja cukrzycy Leki stosowane w leczeniu cukrzycy 2016

Dr n. farm. Magdalena Borowska Kat. i Zakł. Farmakologii UMP

Cukrzyca – problem społeczny i ekonomiczny obecnie na świecie 380 mln chorych koszty leczenia w 2012r. – 471mld dolarów w Polsce koszty w 2012r. – 5,6 mld zł prognozy na 2030r. – 600 mld $ wg WHO w 2012r. cukrzyca jako ósma wśród przyczyn zgonu tj. 1,5 mln zgonów • co 10s. na świecie diagnozuje się zachorowanie i co 6s dochodzi do zgonu z powodu jej powikłań • • • • •

METODY PRZESIEWOWE W KIERUNKU CUKRZYCY • oznaczenie glikemii na czczo • oznaczenie glikemii przygodnej (o dowolnej porze dnia, niezaleŜnie od pory ostatnio spoŜytego posiłku) • wykonanie doustnego testu tolerancji glukozy (OGIT – oral glucose tolerance test) tj. pomiar stęŜenia glukozy w osoczu krwi Ŝylnej po 2 godzinie od spoŜycia w czasie 5 minut napoju z 75 g glukozy • kontrola hemoglobiny glikowanej

Choroba metaboliczna o złoŜonej i róŜnorakiej etiologii, która charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek

na skutek upośledzenia wydzielania insuliny i/lub jej działania.

BADANIA PRZESIEWOWE W KIERUNKU CUKRZYCY

• Badania w kierunku cukrzycy powinny wykonać osoby w wieku ≥ 45 lat. • Przy prawidłowym wyniku powinno się je powtarzać co 3 lata. • U osób w młodszym wieku z nadwagą (BMI≥ ≥ 25 kg/m²) i czynnikami ryzyka zaleca się częściej wykonywać badania kontrolne.

NAZEWNICTWO STANÓW GLIKEMICZNYCH: — prawidłowa glikemia na czczo: 60–99 mg/dl (3,4–5,5 mmol/l) — nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG, impaired fasting glucose): 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l)

NAZEWNICTWO STANÓW GLIKEMICZNYCH:

Typy cukrzycy • Typ 1 – Insulin Dependent Diabetes Mellitus

— nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT, impaired glucose tolerance: w 2. godzinie testu tolerancji glukozy, wg WHO, glikemia 140–199 mg/dl (7,8–11 mmol/l) — stan przedcukrzycowy (prediabetes) — nieprawidłowa glikemia na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy — cukrzyca

• Typ 2 – Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus • LADA – Latent Autoimmune Diabetes of Adult • cukrzyca ciąŜowa - Gestational Diabetes Mellitus • cukrzyca wtórna – następstwo zaburzeń endokrynologicznych (akromegalia, zespół Cushinga), chorób trzustki i stosowania niektórych leków (sterydy, tiazydy)

W Polsce nadal cukrzyca jest diagnozowana zbyt późno

Patomechanizm cukrzycy Typ 1 – uszkodzenie komórek beta prowadzące do absolutnego niedoboru insuliny Typ 2 – względny niedobór insuliny wynikający z insulinooporności obwodowej i nieprawidłowej, lecz obecnej, sekrecji insuliny A zatem składowe patomechanizmu cukrzycy typu 2 to współwystępowanie: • insulinooporności obwodowej (efekt dominujący u chorych otyłych) i • nieprawidłowego profilu sekrecji insuliny (efekt dominujący u chorych szczupłych)

Odległe powikłania cukrzycy i ich następstwa Mikroangiopatie:

Makroangiopatie:

• retinopatia

• choroba wieńcowa

• nefropatia

• miaŜdŜyca tętnic obwodowych

• neuropatia

• miaŜdŜyca tętnic mózgowych

Na czym polega leczenie cukrzycy typu 1 ?

Cel leczenia: osiągnięcie normoglikemii redukcja ryzyka występowania powikłań spadek liczby zgonów

Na suplementacji insuliny w schematach naśladujących jej fizjologiczne wydzielanie:

• za pomocą osobistej pompy insulinowej, • jako intensywna insulinoterapia, • b. rzadko-konwencjonalna insulinoterapia

Na czym polega leczenie cukrzycy typu 2 ? W zaleŜności od fazy schorzenia, aktualnego stanu chorego oraz schorzeń towarzyszących moŜe to być: • leczenie niefarmakologiczne • stosowanie leków nieinsulinowych i/lub • stosowanie insulin

Leki przeciwcukrzycowe: nasilające uwalnianie insuliny - pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy (nie zarejestrowane w Polsce stosowane w leczeniu cukrzycy na świecie)

zmniejszające insulinooporność – metformina, tiazolidynediony oraz zmniejszające wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym – inhibitory α-glukozydaz leki inkretyowe preparaty insuliny (krótko/szybko działające, o pośrednim czasie działania, długo działające)

Metformina – mechanizm działania

Wchłanianie: przewód pokarmowy, pokarm zmniejsza biodostępność Wiązanie z białkami: nieznaczne Dystrybucja: do róŜnych miejsc, przenika do erytrocytów Metabolizm: brak Wydalanie: nerki

Biguanidy – działania niepoŜądane:

Zalety metforminy: • ↑ HDL, ↓ LDL, • brak ryzyka hipoglikemii (lek przeciwhiperglikemiczny)

• kwasica mleczanowa – bardzo rzadkie, ale śmiertelne zagroŜenie !!! • dolegliwości gastryczne- biegunki (najczęściej) • zaburzenia wchłaniania wit. B12- niedokrwistość megaloblastyczna – po dłuŜszym czasie

Preparaty: Metformina – przeciwwskazania • niewydolność narządowa (nerki!!!) i układowa prowadzącą do nasilenia metabolizmu beztlenowego (cięŜkie postaci n.krąŜenia, n.oddechowej, n.wątroby, niedokrwistości, alkoholizmu, lekomanii)

Postaci klasyczne: Formetic, Glucophage, Gluformin, Metfogamma, Metformax, Metformin, Metifor, Metral, Siofor - 500 mg - 1,0 g, 2-3 x dziennie do głównego posiłku wraz z pierwszym kęsem. Postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu: Glucophage XR, Metformax SR — 500 mg — 2,0 g 1 raz dziennie, wieczorem po ostatnim posiłku

• cięŜkie infekcje!

Zgodnie z obowiązującymi przepisami istnieje moŜliwość przepisania w dawce wystarczającej nawet na 360 dni.

Pochodne sulfonylomocznika – mechanizm działania Pochodne sulfonylomocznika • I generacja??? Nie stosuje się choć zarejestrowana - tolbutamid • II generacja: gliklazyd, glibenklamid, glipizyd, glikwidon • III generacja – glimepiryd

• działają antyagregacyjnie i fibrynolitycznie • glimepiryd – selektywny wobec receptora SUR w trzustce • gliklazyd – wykazuje działanie antyoksydacyjne i korzystny wpływ na ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

Działania niepoŜądane pochodnych sulfonylomocznika - hipoglikemia - przyrost masy ciała - rzadko: reakcje alergiczne (uczulenie na sulfonamidy!)

Wchłanianie: całkowite w przewodzie pokarmowym, pokarm nie wpływa na biodostępność Wiązanie z białkami: 95-99% Dystrybucja: do róŜnych miejsc (glimepiryd mała objętość dystrybucji) Metabolizm: wątroba Wydalanie: nerki

Tiazolidynediony (glitazony) – mechanizm działania

Pioglitazon

UWAGA na częste interakcje z lekami i alkoholem

Gliklazyd: Diaprel MR, Gliclada – 30mg-60mg, 1xdziennie w porze śniadania, Diazidan – 80mg - postać klasyczna 1-2 x dziennie w czasie posiłku Glimepiryd: Amaryl 1mg, 2mg, 3mg, 4mg – 1 x dziennie w trakcie posiłku Glidiamid, GlimeHEXAL Poprawa insulinowraŜliwości

TIAZOLIDYNODIONY

↑ EKSPRESJI GENÓW DLA GLUT 4

↑ EKSPRESJI GENÓW REGULUJĄCYCH METABOLIZM TKANKI TŁUSZCZOWEJ

TIAZOLIDYNODIONY

Wchłanianie: dobre w przewodzie pokarmowym, pokarm nie wpływa na biodostępność Wiązanie z białkami: >99% Dystrybucja: do róŜnych miejsc Metabolizm: wątroba do aktywnych metabolitów Wydalanie: głównie kał, nerki

↓ GLUKONEOGENEZA ↑ WYCHWYT I UTYLIZACJA GLUKOZY

↓ wytwarzania adipocytokin prozapalnych indukujących insulinooporność

Tiazolidynediony – działania niepoŜądane • przyrost masy ciała • obrzęki – niewydolność serca !!! • osteoporoza • choroba niedokrwienna serca (rozyglitazon)?? • uszkodzenie wątroby ?

Inhibitory alfa-glukozydaz – mechanizm działania Wchłanianie: nieznaczne w przewodzie pokarmowym, rozkład bakteryjny w jelicie??? Dystrybucja: nieznaczna Wydalanie: głównie kał

alfa-glukozydazy - glikoamylaza, sacharoza, maltoza, izomaltaza, trenalaza (rozkładają cukry złoŜone do cukrów prostych) Akarboza – pseudotetrasacharyd o wysokim powinowactwie do alfa-glukozydaz– blokuje centrum aktywne tych enzymów

Akarboza: • zwalnia

absorpcję

spoŜywanych

węglowodanów

i

w

efekcie

"spłaszczenie" poziomu glikemii po posiłku węglowodanowym • obniŜa hiperinsulinemię poposiłkową: - ogranicza to stymulację komórek beta do wyrzutu insuliny - (efekt „oszczędzania” komórek beta) - zmniejsza insulinooporność obwodową

Inhibitory alfa-glukozydaz – działania niepoŜądane: • wzdęcia, biegunki, bóle brzucha • nudności, wymioty • ↑ aktywności Alat, Aspat Inhibitory alfa-glukozydaz - przeciwwskazania • stany zapalne jelit, zespół upośledzonego wchłaniania, powikłania kamicy dróg Ŝółciowych • znaczne upośledzenie funkcji nerek • kobiety cięŜarne, karmiące, dzieci poniŜej 12 r.Ŝ.

Leki inkretynowe

Analogi inkretyn:

Inhibitory dipeptydylopeptydazy IV:

• eksenatyd • liraglutyd

• sitagliptyna • saxagliptyna • linagliptyna

Leki zarejestrowane w Polsce nie stosowane powszechnie z uwagi na cenę

Glucobay, Adeksa - 3x dziennie bezpośrednio przed lub w trakcie posiłku

Funkcja endogennych inkretyn

-

ZWALNIA OPRÓśNIANIE ZMNIEJSZA ŁAKNIENIE

HAMUJE GLUKONEOGENEZĘ

Leki inkretynowe • • • • • •

korekta poposiłkowej hiperglikemii zmniejszenie insulinooporności obwodowej niskie ryzyko hipoglikemii ↓ masy ciała (analogi inkretyn) ochrona komórek β (analogi inkretyn) stosowane 1 x dziennie p.o. (analogi) lub s.c. (inhibitory DPP IV) – niezaleŜnie od posiłków!!

Działania niepoŜądane: przejściowe nudności i wymioty - STYMULUJE WYDZIELANIE INSULINY ZALEśNE OD STĘśENIA GLUKOZY - HAMUJE WYDZIELANIE GLUKAGONU -HAMUJE APOPTOZĘ KOMÓREK BETA -POPRAWIA CZYNNOŚĆ KOMÓREK BETA - ZAPOBIEGA WYCZERPYWANIU SIĘ

W cukrzycy synteza inkretyn spada

Przeciwwskazania: ostre powikłania cukrzycy, niewydolność nerek/wątroby, ciąŜa, gastropareza Januvia – sitagliptyna (tabl.) Eucreas – wildagliptyna + metformina (tabl.) Victoza – liraglutyd (r-r do wstrz.)

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego – flozyny Dapagliflozyna Lek zarejestrowany w Polsce - nie stosowany powszechnie z uwagi na cenę

U chorych na cukrzycę ekspresja i aktywność SGLT-2 w kanalikach nerkowych jest zwiększona.

Dapagliflozyna (Forxiga, tabl.) • • • •

Hamowanie SGLT2 obniŜenie glikemii

wskazana wyłącznie w leczeniu cukrzycy typu 2 w monoterapii chorych nietolerujących metforminy takŜe w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przyjmowana 1x dziennie niezaleŜnie od posiłku

Działania niepoŜądane: • • •

infekcje układu moczowego rak pęcherza? dyselektrolitemia u leczonych lekami pętlowymi

Zmniejszenie glukotoksyczności • zwiększenie wraŜliwości tkanek na insulinę • zmniejszenie tempa glukoneogenezy • protekcja komórek beta

Meglitynidy (glinidy) - repaglinid - niezarejestrowane Mechanizm działania = mechanizm działania PSM, ale… Inne miejsce wiązania z kanałem K+ ATP-zaleŜnym warunkuje inne właściwości farmakokinetyczne. PSM działają długotrwale korygując glikemię na czczo i poposiłkową, a glinidy działają szybko i przez krótki czas – korygują wyłacznie glikemię poposiłkową.

Meglitynidy Działania niepoŜądane: — hipoglikemia — przyrost masy ciała — nietolerancję ze strony układu pokarmowego — zmiany skórne — wzrost częstości ostrych epizodów wieńcowych

Leki nie zarejestrowane w Polsce stosowane w leczeniu cukrzycy na świecie

Analog amyliny - pramlimtydyna AMYLINA – IAPP hormon peptydowy wydzielany przez komórki β trzustki wraz z insuliną do krwioobiegu w odpowiedzi na bodziec pokarmowy • wykazuje działanie uzupełniające w stosunku do insuliny w regulacji poziomu glukozy we krwi • spowalnia wchłanianie pokarmowym

glukozy

w

przewodzie

• hamuje poposiłkowe wydzielanie glukagonu (nie w stanie hipoglikemii wywołanej insuliną) • hamuje pojawienie się uczucia głodu

Leki nie zarejestrowane w Polsce stosowane w leczeniu cukrzycy na świecie

Analog amyliny - pramlimtydyna Mechanizm działania:
opóźnianie opróŜniania Ŝołądka,
zmniejszenie wydzielania glukagonu w efekcie: obniŜenie poposiłkowej hiperglikemii !!!! ale uwaga!! analogi amyliny mogą opóźniać wchłaniane innych doustnych leków z przewodu pokarmowego – naleŜy zachować odstęp 1h przed lub 2h po wstrzyknięciu preparatu

Leki nie zarejestrowane w Polsce stosowane w leczeniu cukrzycy na świecie

Pramlimtydyna • Stosowana podskórnie (przed posiłkiem) wraz z insuliną zarówno w cukrzycy typu 1 i 2 Działania niepoŜądane: • zaburzenia gastryczne • hipoglikemia (tylko w skojarzeniu z insuliną) • bóle głowy • anoreksja

Lispro

INSULINOTERAPIA Insuliny ludzkie: produkowane przez mikroorganizmy na podstawie informacji pochodzącej z genu odpowiedzialnego za jej budowę. Mają identyczny skład aminokwasowy jak insulina produkowana przez ludzkie komórki beta trzustki.

Aspart

Glulizyna

Analogi insulin: uzyskiwane metodami inŜynierii genetycznej po dokonaniu niewielkich zmian w budowie ludzkiego hormonu. Uzyskane w ten sposób analogi mają nowe, cenne właściwości, jednak zachowują swoje podstawowe działanie fizjologiczne.

2-3 h 1-2 h

Insuliny

Rodzaj insuliny

Preparaty komercyjne

Lispro

Humalog (Eli Lilly)

15 min

1-2 godz.

4 godz.

Aspart

NovoRapid, Novolog (Novo Nordisk)

15 min

1-2 godz.

4 godz.

Glulizyna

Apidra (Sanofi Aventis)

10-15 min

1 godz.

4 godz.

Początek działania

Czas trwania działania

Szczyt działania

Analogi szybko działające

• Szybkodziałające analogi: lispro, aspart, insulina glulizynowa • Krótkodziałające insuliny: regular • Insuliny o średniodługim (pośrednim) czasie działania: NPH, NPL, lente • Insuliny o długim czasie działania: ultralente + analogi: glargina, detemir

Rodzaj insuliny

Preparaty komercyjne

Początek działania

Szczyt działania

Czas trwania działania

Insuliny krótko działające

Regular

Humulin R (Eli Lilly)

30-45 min

2-3 godz.

6-8 godz.

Actrapid (Novo Nordisk)

"

"

"

Gensulin R (Bioton)

"

"

"

Rodzaj insuliny

Preparaty komercyjne

Początek działania

Szczyt działania

Czas trwania działania

Insuliny o pośrednim czasie działania Humulin N (Eli Lilly)

NPH

2-4 godz.

5-6 godz.

Rodzaj insuliny

Preparaty komercyjne

Detemir

Levemir (Novo Nordisk)

10-16 godz.

"

Insuman Basal (Sanofi Aventis)

"

"

"

Gensulin N (Bioton)

"

"

"

"

"

Czas trwania działania

2 godz.

8 godz.

16-20 godz.

bez szczytu

24 godz

Analog bezszczytowy Glargina

"

"

Lantus (Sanofi Aventis)

1 godz.

Insulina długo działająca Ultralente

Humulin U (Eli Lilly)

3-4 godz.

8-16 godz.

20-24 godz.

"

INSULINOTERAPIA – kiedy? •

Cukrzyca typu 1

•

Cukrzyca typu 2 w przypadku (gdy doustne leki p/cukrzycowe przestały być skuteczne)

•

Cukrzyca ciąŜowa (jeŜeli nie uzyskano prawidłowych glikemii dzięki zastosowaniu diety)

•

Ostre stany (np. zawał serca, zapalenie płuc) w przebiegu cukrzycy typu 2 dotychczas leczonej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – konieczne jest okresowe wdroŜenie leczenia insuliną do uzyskania poprawy stanu ogólnego pacjenta

•

Zabieg operacyjny – insulinę naleŜy wprowadzić na kilka dni przed zabiegiem operacyjnym i utrzymać do momentu wygojenia rany

•

CięŜkie uszkodzenie wątroby i/lub nerek – stany, w których stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych jest przeciwwskazane

Naturalna pomoc w zaburzeniach gospodarki węglowodanowej • zawiera kwercetynę, kwercytrynę, deoksynojirimycynę • hamuje aktywność glukozydaz w jelicie cienkim, • zmniejsza wchłanianie glukozy, • obniŜa glikemię poposiłkową

Owoc i liść morwy białej – Morus albus

• zawiera trygonelinę, kwas nikotynowy, hydroksyizoleucynę

Nasiona kozieradki (Fenugracei semen)

Szczyt działania

Analog długo działający

Insulatard (Novo Nordisk)

Polhumin N (Polfa Tarchomin)

Początek działania

• hamuje wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, • stymuluje sekrecję insuliny

WaŜne Insuliny ludzkie krótko działające oraz mieszanki insulin ludzkich naleŜy przyjmować około 15–30 minut przed posiłkiem. Analogi szybko działające i mieszanki zawierające analogi insulin szybko działających naleŜy przyjmować tuŜ przed posiłkiem. Działania niepoŜądane: • hipoglikemia • uczulenia • wzrost masy ciała Przechowywanie – lodówka 2-8 st. Pióro insulinowe z nabojem lub jednorazowy pen – do miesiąca poza lodówką unikając ekspozycji na skrajne temperatury Insulina a podróŜe: w bagaŜu podręcznym (ewentualnie w torbie termoizolacyjnej) + informacja od lekarza o posiadaniu insuliny

Naturalna pomoc w zaburzeniach gospodarki węglowodanowej • zawiera pochodne guanidyny, trygoneline, sole chromu • zmniejsza wchłaniane glukozy z przewodu pokarmowego, • hamuje glukoneogenezę, • nasila glikolizę, • stymuluje sekrecję insuliny, • działa antyoksydacyjne

Naowocnia fasoli, (Phaseoli pericarpium)

• zawiera bioflawonoidy, cinnamaledehyd • zwiększa wraŜliwość recptorów insulinowych Kora cynamonowca wonnego/cejlońskiego • dynamizuje przyswajanie glukozy (Cinamomum zeylanicum/cassia)

Leczenie wybranych powikłań – stopa cukrzycowa


rewaskularyzacja
chirurgiczne oczyszczanie rany
leczenie farmakologiczne: - środki antyseptyczne, opatrunki - antybiotykoterapia (klindamycyna, amoksycylina z kwasem klawulanowym, cefalosporyny)
odciąŜenie kończyny (obuwie air-cast)
edukacja pacjenta !!!!

Podsumowanie • Które z leków przeciwcukrzycowych zmniejszają oporność na insulinę na obwodzie? • metformina, leki inkretynowe, glitazony, akarboza, flozyny • Które z leków przeciwcukrzycowych stymulują sekrecję insuliny? • PSM, glinidy • Które z leków przeciwcukrzycowych są związane ze znacznym ryzykiem hipoglikemii? • w monoterapii: insulina, PSM, glinidy • Które z leków są lekami I rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 • zwykle metformina, zwłaszcza, jeśli chory jest otyły, PSM (leki inkretynowe, gdy istnieją moŜliwości finansowania)

Skuteczna terapia cukrzycy wymaga indywidualizacji w zakresie leków przeciwcukrzycowych ale równieŜ postępowania niefarmakologicznego tj. modyfikacji stylu Ŝycia oraz dobrze zbilansowanej diety!!!!!