APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA

DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA

APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA

APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA

DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA

DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA

EDITORES: Pilar Rivas Javier Pemán Susana Córdoba Marcia Melhem

APROXIMACIÓN CLÍNICO-DIAGNÓSTICA DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA Primera edición










7BMFODJB

Todos los derechos reservados











































Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorización escrita de los editores

Diseño de portada: Liliana Espinosa Julio Acosta Jorge Rincón Maquetación: Liliana Espinosa Julio Acosta Jorge Rincón

Fundación Micellium

AGRADECIMIENTOS

Deseamos expresar nuestra gratitud a todos los autores y colaboradores que han intervenido desinteresadamente en el desarrollo de este proyecto editorial. Su dedicación, interés y ayuda junto a su experiencia en los temas tratados queda totalmente reflejadas en las diferentes secciones redactadas.

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AUTORES: Germán Camacho Javier Candel Cristina Canteros Emilia Cantón Susana Córdoba Mayra Matesanz Marcia Melhem Jaime Patiño Javier Pemán Guillermo Quindós Pilar Rivas Carlos Humberto Saavedra Miguel Salavert Roberto Suárez-Alvarez Rafael Zaragoza

Contenido Presentación .......................................................................................................................................... 13 Autores .................................................................................................................................................. 14 Prólogo .................................................................................................................................................. 18 Separata 1. Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos ..................................................................... 19 1.1. GENERALIDADES DE LOS HONGOS ......................................................................................................... 19 1.1.1. Taxonomía ............................................................................................................................................. 19 1.1.2. Morfología .............................................................................................................................................. 21 1.1.3. Biología .................................................................................................................................................. 21 1.1.4. Reproducción ......................................................................................................................................... 22 1.1.5. Patogenicidad ........................................................................................................................................ 22 1.1.6. Distribución geográ ca .......................................................................................................................... 24 1.1.7. Identi cación de los hongos ................................................................................................................... 24 1.2. CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS ............................................................................................................ 24 1.3. ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA ......................................................................................................... 25 1.3.1. Generalidades ........................................................................................................................................ 25 1.3.2. Enfermedades Fúngicas Invasoras más frecuentes ................................................................................. 26 Separata 2. Patogénesis de la Enfermedad Fúngica Invasora ................................................................................................ 31 2.1. RESPUESTA INMUNE FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA ......................................................................... 31 2.1.1. Respuesta inmunológica a la infección por Candida ............................................................................... 36 2.1.1.1. Respuesta inmune innata ....................................................................................................................... 36 2.1.1.2. Respuesta inmune adaptativa ................................................................................................................ 37 2.1.2. Respuesta inmunológica a la invasión por Aspergillus ............................................................................ 38 2.1.2.1. Respuesta inmune innata ....................................................................................................................... 38 2.1.2.2. Respuesta inmune adaptativa ................................................................................................................ 38 2.2. CONTEXTO DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA ........................................................................................ 39 2.2.1. El patógeno ............................................................................................................................................ 39 2.2.1.1. Candida albicans .................................................................................................................................... 41 2.2.1.2. Aspergillus spp. ..................................................................................................................................... 43 2.2.2. El paciente ............................................................................................................................................. 48 2.2.2.1. Candidiasis invasora .............................................................................................................................. 48 2.2.2.2. Aspergilosis invasora ............................................................................................................................. 48 2.2.3. El medio ambiente ................................................................................................................................. 49 Separata 3. Epidemiología actual de la Enfermedad Fúngica Invasora .................................................................................. 51 3.1. INFECCIÓN FÚNGICA NOSOCOMIAL ......................................................................................................... 53 3.1.1. Candidiasis y otras micosis causadas por hongos levaduriformes ........................................................... 53 3.1.1.1. Candidiasis ............................................................................................................................................. 53 3.1.1.2. Micosis causadas por otras levaduras y pseudo-levaduras ..................................................................... 58 3.1.2. Hialohifomicosis y feohifomicosis ........................................................................................................... 59 3.1.2.1. Aspergilosis invasora .............................................................................................................................. 59 3.1.2.2. Otras infecciones nosocomiales por hongos lamentosos ....................................................................... 59 8

3.2. 3.2.1. 3.2.2. 3.2.3. 3.2.4. 3.2.4.1. 3.2.4.2. 3.2.4.3. 3.2.4.4. 3.2.4.5.

INFECCIONES FÚNGICAS EN LA COMUNIDAD .......................................................................................... 60 Criptococosis .......................................................................................................................................... 60 Neumocistosis ........................................................................................................................................ 60 Mucormicosis ......................................................................................................................................... 60 Micosis endémicas ................................................................................................................................. 62 Histoplasmosis ....................................................................................................................................... 63 Paracoccidioidomicosis .......................................................................................................................... 63 Blastomicosis ......................................................................................................................................... 64 Coccidioidomicosis ................................................................................................................................. 64 Peniciliosis endémica ............................................................................................................................. 64

Separata 4. Evaluación del riesgo de la Enfermedad Fúngica Invasora ................................................................................. 67 4.1. PACIENTE ONCO-HEMATOLÓGICO ........................................................................................................... 69 4.1.1. Candida spp. y otras levaduras ............................................................................................................. 70 4.1.2. Aspergillus spp. ..................................................................................................................................... 72 4.1.3. Micosis por hongos emergentes ............................................................................................................. 72 4.2. PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE ................................................................................................... 72 4.2.1. Candida spp. y otras levaduras ............................................................................................................... 74 4.2.2. Aspergillus spp. ..................................................................................................................................... 74 4.2.3. Micosis por hongos emergentes ............................................................................................................. 75 4.3. PACIENTE CRÍTICO .................................................................................................................................. 76 4.3.1. Candida spp. .......................................................................................................................................... 76 4.3.1.1. Evaluación de riesgo de candidiasis invasora .......................................................................................... 77 4.3.2. Aspergillus spp. y otros hongos lamentosos ......................................................................................... 78 4.4. OTRAS SITUACIONES DE RIESGO ............................................................................................................ 78 4.4.1. Paciente pediátrico ................................................................................................................................. 78 4.4.1.1. Candida spp. y otras levaduras .............................................................................................................. 78 4.4.1.2. Aspergillus spp. y otros hongos lamentosos .......................................................................................... 79 4.4.2. Micosis oportunistas en VIH-sida ............................................................................................................ 79 4.4.3. Nuevos grupos de riesgo ........................................................................................................................ 80 4.4.3.1. Neumonía por P. jirovecii en paciente no VIH ........................................................................................... 80 4.4.3.2. Paciente con EPOC cortico-dependiente ................................................................................................. 80 4.4.3.3. Paciente sometido a terapias biológicas ................................................................................................. 80 4.4.3.4. Otros pacientes ...................................................................................................................................... 81 Separata 5. Diagnóstico convencional de la Enfermedad Fúngica Invasora .......................................................................... 83 5.1. CONSIDERACIONES DE LA TOMA Y MANEJO DEL ESPÉCIMEN CLÍNICO ................................................... 83 5.2. DIAGNÓSTICO MICROSCÓPICO DE LAS MICOSIS ..................................................................................... 85 5.2.1. Preparaciones micológicas ..................................................................................................................... 89 5.2.2. Tinciones microbiológicas ....................................................................................................................... 90 5.2.3. Tinciones histopatológicas ...................................................................................................................... 92 5.3. CULTIVO E IDENTIFICACIÓN DEL AGENTE ETIOLÓGICO ............................................................................. 96 5.3.1. Candida y otros hongos levaduriformes .................................................................................................. 98 5.3.1.1. Identi cación mediante criterios morfológicos ........................................................................................ 98 5.3.1.2. Identi cación mediante criterios bioquímicos .......................................................................................... 101

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5.3.1.3. 5.3.1.4. 5.3.2. 5.3.2.1. 5.3.3.

Identi cación mediante criterios inmunológicos ...................................................................................... 103 Identi cación mediante métodos moleculares ........................................................................................ 104 Aspergillus y otros hongos miceliales ..................................................................................................... 104 Identi cación mediante criterios morfológicos ........................................................................................ 106 Hongos endémicos ................................................................................................................................. 116

Separata 6. Diagnóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora mediante técnicas microbiológicas no basadas en cultivo ........ 123 6.1. DETECCIÓN DE ANTÍGENOS ........................................................................................................................... 124 6.1.1. Aspergilosis ................................................................................................................................................... 124 6.1.2. Blastomicosis ................................................................................................................................................ 126 6.1.3. Candidiasis invasora ...................................................................................................................................... 126 6.1.4. Coccidioidomicosis ........................................................................................................................................ 128 6.1.5. Criptococosis ................................................................................................................................................. 128 6.1.6. Histoplasmosis .............................................................................................................................................. 129 6.1.7. Paracoccidioidomicosis ................................................................................................................................. 129 6.1.8. Penicilosis ..................................................................................................................................................... 129 6.2. DETECCIÓN DE ANTICUERPOS ....................................................................................................................... 130 6.2.1. Candidiasis invasora ...................................................................................................................................... 130 6.2.2. Coccidioidomicosis ........................................................................................................................................ 131 6.2.3. Histoplasmosis .............................................................................................................................................. 131 6.2.4. Paracoccidioidomicosis .................................................................................................................................. 131 6.3. DETECCIÓN DE COMPONENTES NO ANTIGÉNICOS .......................................................................................... 132 6.3.1. Detección de (1,3)-β-D-glucano .................................................................................................................... 132 6.4. DETECCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS ............................................................................................................... 133 6.5. COMBINACIÓN DE TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS ........................................................................................... 136 6.6. MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO Y TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS ..................................... 137 Separata 7. Estudio de la sensibilidad a los antifúngicos en los pacientes con Enfermedad Fúngica Invasora .......................... 139 7.1. UTILIDAD DE LAS PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A LOS ANTIFÚNGICOS ESTANDARIZADAS Y COMERCIALES ...... 141 7.1.1. Métodos de referencia para determinar la sensibilidad in vitro de las levaduras y hongos lamentosos no dermato tos .................................................................................................................................................. 141 7.1.1.1. Limitaciones de los métodos de referencia .................................................................................................... 142 7.1.2. Métodos comerciales para determinar la sensibilidad in vitro ......................................................................... 143 7.1.2.1. ATBTM Fungus (bioMérieux) ............................................................................................................................. 143 7.1.2.2. Vitek®2 (bioMérieux) ...................................................................................................................................... 144 7.1.2.3. Sensititre YeastOne® (Thermo Scienti c) ........................................................................................................ 145 7.1.2.4. Tabletas de antibióticos Neo-SensitabsTM (Rosco) ........................................................................................... 147 7.1.2.5. Etest® (bioMérieux) y MICTM (Oxoid) ................................................................................................................ 147 7.2. PUNTOS DE CORTE E INTERPRETACIÓN ......................................................................................................... 148 7.2.1. Puntos de corte clínicos para las levaduras .................................................................................................... 149 7.2.2. Puntos de corte clínicos y puntos de corte epidemiológico para Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii ... 150 7.2.3. Puntos de corte clínicos para hongos lamentosos ........................................................................................ 150 7.3. CONTEXTO DEL PACIENTE CON EFI. CORRELACIÓN IN VITRO- IN VIVO ............................................................ 150 7.3.1. Candida spp. ................................................................................................................................................. 153 7.3.2. C. neoformans y C. gattii ............................................................................................................................... 154 7.3.3. Aspergillus spp. ............................................................................................................................................. 154 7.3.4. Hongos lamentosos diferentes a Aspergillus spp. ......................................................................................... 155

7.3.4.1. 7.3.4.2. 7.3.4.3.

Mucorales ...................................................................................................................................................... 155 Fusarium spp. ................................................................................................................................................ 155 Otros hongos lamentosos ............................................................................................................................. 156

Separata 8. Aproximación a los escenarios terapéuticos de los pacientes con Enfermedad Fúngica Invasora .......................... 159 8.1. PACIENTES HEMATOLÓGICOS CON O SIN TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS .................... 161 8.1.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 162 8.1.2. Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 163 8.1.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 163 8.1.2.2. Tratamiento antifúngico precoz (empírico, anticipado) .................................................................................... 166 8.2. PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO .......................................................................... 170 8.2.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 171 8.2.2. Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 171 8.1.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 171 8.3. PACIENTE CRÍTICO ......................................................................................................................................... 174 8.3.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 175 8.3.2. Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 175 8.3.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 176 8.3.2.2. Tratamiento antifúngico anticipado ............................................................................................................... 176 8.4. PACIENTE PEDIÁTRICO ................................................................................................................................... 180 8.4.1. Paciente neonato ........................................................................................................................................... 180 8.4.1.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 180 8.4.1.2. Manifestaciones clínicas ................................................................................................................................ 181 8.4.1.3. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 181 8.4.2. Paciente crítico pediátrico ............................................................................................................................. 182 8.4.2.1. Factores de riesgo ......................................................................................................................................... 182 8.4.2.2. Diagnóstico de EFI en pediatría ..................................................................................................................... 182 8.4.3. Paciente onco-hematológico pediátrico ......................................................................................................... 182 8.4.3.1. Pro laxis antúngica ....................................................................................................................................... 183 8.4.3.2. Tratamiento antifúngico empírico ................................................................................................................... 184 8.4.3.3. Tratamiento antifúngico anticipado ................................................................................................................ 184 8.5. PACIENTE VIH-SIDA ........................................................................................................................................ 184 8.5.1. Principales infecciones fúngicas .................................................................................................................... 185 8.5.2. Aproximación a los escenarios terapéuticos .................................................................................................. 187 8.5.2.1. Pro laxis antifúngica ..................................................................................................................................... 187 8.6. PACIENTE SOMETIDO A TERAPIAS BIOLÓGICAS ............................................................................................. 188 8.6.1. Principales anticuerpos monoclonales, mecanismo de acción e implicación en los mecanismos de defensa del hospedador .................................................................................................................................................... 188 8.6.1.1. Anticuerpos monoclonales anti-FNT ............................................................................................................... 188 8.6.1.2. Anticuerpos monoclonales anti-linfocitarios ................................................................................................... 192 8.6.1.3. Anticuerpos monoclonales anti-mediadores in amatorios .............................................................................. 193 Anexo a. Fármacos antifúngicos disponibles para el tratamiento de la Enfermedad Fúngica Invasora .................................. 199 Separata 9. Tratamiento dirigido según la etiología fúngica establecida ...................................................................................... 211 9.1. PACIENTE ONCO-HEMATOLÓGICO .................................................................................................................. 213 9.1.1. Tratamiento de la candidiasis invasora en el paciente adulto ......................................................................... 214

9.1.2. 9.1.2.1. 9.1.2.2. 9.1.2.3. 9.1.2.4. 9.1.3. 9.1.4. 9.2. 9.2.1. 9.2.2. 9.2.3. 9.3. 9.3.1. 9.3.1.1. 9.3.1.2. 9.3.1.3. 9.3.2. 9.3.2.1. 9.4. 9.4.1. 9.4.1.1. 9.4.1.2. 9.4.1.3. 9.4.1.4. 9.4.1.5. 9.4.2. 9.4.2.1. 9.4.2.2. 9.4.2.3. 9.4.2.4.

Tratamiento de la EFI por hongos lamentosos en el paciente adulto ............................................................. 215 Tratamiento primario ..................................................................................................................................... 215 Tratamiento de rescate .................................................................................................................................. 218 Tratamiento combinado ................................................................................................................................. 219 Tratamiento de las EFI con afectación del SNC ............................................................................................... 220 Tratamiento de la aspergilosis invasora en el paciente pediátrico ................................................................... 221 Otras consideraciones ................................................................................................................................... 221 PACIENTE RECEPTOR DE TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO .......................................................................... 221 Tratamiento de la candidiasis invasora ........................................................................................................... 221 Tratamiento de la aspergilosis invasora .......................................................................................................... 223 Tratamiento de otras EFI ................................................................................................................................ 224 PACIENTE CRÍTICO ......................................................................................................................................... 225 Tratamiento de la candidiasis invasora ........................................................................................................... 225 Candidiasis invasora en adultos ..................................................................................................................... 225 Candidiasis invasora en neonatos .................................................................................................................. 230 Candidiasis invasora en niños ........................................................................................................................ 231 Tratamiento de la micosis invasora por hongos lamentosos ......................................................................... 231 Tratamiento combinado ................................................................................................................................. 233 OTROS PACIENTE DE RIESGO ......................................................................................................................... 234 Paciente VIH-sida ........................................................................................................................................... 234 Candidiasis .................................................................................................................................................... 234 Criptococosis ................................................................................................................................................. 234 Aspergilosis invasora ..................................................................................................................................... 234 Neumocistosis ............................................................................................................................................... 234 Otras micosis invasoras ................................................................................................................................. 234 Paciente receptor de terapias biológicas ........................................................................................................ 235 Histoplasmosis y blastomicosis ...................................................................................................................... 235 Coccidioidomicosis ........................................................................................................................................ 235 Criptococosis ................................................................................................................................................. 235 Neumocistosis ............................................................................................................................................... 235

Separata 10. Evaluación, prevención y pro laxis de la Enfermedad Fúngica Invasora ................................................................... 239 10.1. EVOLUCIÓN, PREVENCIÓN Y PROFILAXIS EN PACIENTE DE ALTO RIESGO ......................................................... 239 10.1.1. Paciente hematológico con o sin trasplante de progenitores hematopoyéticos ............................................... 240 10.1.2. Paciente con trasplante de órgano sólido ....................................................................................................... 241 10.1.3. Paciente crítico .............................................................................................................................................. 242 10.1.4. Paciente pediátrico ........................................................................................................................................ 243 10.2. PREVENCIÓN Y PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA ............................................................ 244 10.2.1. Candidiasis invasora ...................................................................................................................................... 244 10.2.1.1. Prevención de la EFI por Candida ................................................................................................................... 245 10.2.2. Aspergilosis invasora ..................................................................................................................................... 245 10.2.2.1. Prevención de la EFI por Aspergillus .............................................................................................................. 246 10.2.3. Otras micosis emergentes ............................................................................................................................. 251 10.2.3.1. Prevención de la EFI por levaduras emergentes ............................................................................................. 251 10.2.3.2. Prevención de la EFI por mohos emergentes .................................................................................................. 252

AUTORES Dr. Germán Camacho El Dr. Camacho es infectólogo pediatra de la Fundación Hospital de la Misericordia y del Hospital Infantil Universitario de San José. Es profesor del departamento de pediatría de la Universidad Nacional de Colombia (Bogotá, Colombia)

Su actividad profesional se centra en el diagnóstico y manejo de pacientes pediátricos con patologías infecciosas de los servicios de hospitalización pediátrica y de onco-hematología pediátrica, unidades de cuidado intensivo pediátrico y neonatal, así como de la consulta ambulatoria de Infectologia Pediátrica. Ha participado en el diseño de estrategias y políticas para el control de la infección asociada al cuidado de la salud y en programas encaminados al uso racional de antibióticos y disminución de la resistencia bacteriana; co-investigador en el área de la infección neumocócica invasora en pediatría en Bogotá y en el estudio de los contactos y de pacientes menores de un año de edad con tosferina. Ha participado como conferencista nacional e internacional en diversos congresos y simposios, en el campo de resistencia bacteriana, infecciones en pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos, vacunas, neumonía adquirida en comunidad y manejo del VIH en el paciente pediátrico. Autor de varios capítulos de libros y artículos relacionados con la prevención y manejo de la infecciones asociadas al cuidado de la salud en el paciente pediátrico, participó en el consenso latinoamericano acerca de la epidemiologia del neumococo y en el primer consenso colombiano de enfermedad de Chagas congénita. Es miembro de la red latinoamericana para el estudio de la enfermedad de Kawasaki (REKAMLATINA). Actualmente forma parte de grupo que elabora la Guía colombiana para el manejo del VIH en menores de 13 años.

symposia y congresos. Autor de más de 50 artículos indexados y no indexados, autor de más de 40 capítulos de libros y editor de tres, 22 comunicaciones a Congresos internacionales y 30 a congresos nacionales. Miembro del Comité Editorial de la Revista Española de Quimioterapia y de la Revista de Infección y Vacunas.

Dra. Cristina Canteros La Dra. Canteros es jefa del Servicio de Micosis Profundas del Departamento Micología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas,"Dr. C. G. Malbrán"(Buenos Aires, Argentina)

Su actividad profesional se centra en el diagnóstico referencial, la docencia y la investigación en Micología Médica, siendo responsable del desarrollo metodológico e implementación de métodos moleculares de diagnóstico y en la producción de reactivos para uso en serodiagnóstico de las micosis sistémicas, que se distribuyen entre los laboratorios que conforman la Red Nacional Laboratorios de Micología de la República Argentina. Sus principales líneas de investigación abarcan la epidemiología de las micosis sistémicas endémicas, la ecología de hongos dimórficos patógenos humanos y la biología molecular como herramienta en el diagnóstico y la epidemiología de las micosis. Se desempeña como docente de postgrado en el tema de la biología molecular aplicada al diagnóstico micológico, en la Maestría de Microbiología Molecular de la Universidad Nacional de San Martín, Argentina. Ha participado como docente y coordinadora en más de 50 cursos de diagnóstico micológico, posee más de 40 publicaciones científicas en revistas indexadas y más de 20 ponencias en congresos y reuniones científicas nacionales e internacionales. Es revisora de publicaciones en revistas nacionales e internacionales en el campo de la Micología Médica, ha participado en tribunales de tesis de maestría y en consejos científicos asesorando y evaluando proyectos.

Dr. Javier Candel El Dr. Candel es médico adjunto del Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas en el Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España)

Su actividad profesional se centra en el campo de la Microbiología Médica y el diagnóstico de la enfermedad infecciosa y la interconsulta clínica en hemato-oncología y trasplante de órgano sólido, siendo profesor de postgrado en Microbiología Clínica en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Con experiencia en el manejo clínico de las infecciones nosocomiales y las enfermedades infecciosas en receptores de trasplante de órgano sólido y en diagnóstico microbiológico. Miembro del Comité Organizador del XI y XII Congresos Nacionales de la Sociedad Española de Quimioterapia Anti-infecciosa y Vacunas (2011-2013) Secretario general de la Sociedad Española de Quimioterapia antiinfecciosa y vacunas (SEQ) y Coordinador del Grupo de Bacteriemia y Sepsis de la SEQ. Miembro del Comité Ejecutivo (Secretario) del Grupo de Trabajo en Patología Infecciosa de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias (SEMES). Socio de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) y de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Autor de más de 100 conferencias desde 2010, en el contexto de cursos de Formación del Instituto Nacional de la Seguridad Social (INSS), del Hospital Clínico San Carlos, de la Agencia de Formación Continuada Laín Entralgo y en

Dra. Emilia Cantón La Dra. Cantón es jefa de la Unidad de Microbiología Experimental del Centro de Investigación del Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)

Su actividad profesional se centra en el campo de la investigación básica y aplicada en Microbiología Médica y en las pruebas de sensibilidad antimicótica, es organizadora y profesora del Curso Anual Teórico-Práctico de Sensibilidad a los Antifúngicos y miembro del Comité Organizador del VI Congreso Nacional de Micología y del 5th Trends in Medical Mycology (TIMM). Investigadora en los estudios multicéntricos internacionales para la estandarización de los métodos para determinar la actividad in vitro de los antifúngicos. Forma parte del Grupo acreditado de Investigación, Multidisciplinar y Emergente, para el “Estudio de la Infección Grave” en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe, donde se destaca la dirección de 13 tesis doctorales y 10 tesis de licenciatura. Ponente en diversos foros y congresos, autora de más de 200 publicaciones científicas, ha participado en la redacción de libros de divulgación ClínicoMicrobiológica, siendo revisora de publicaciones nacionales e internacionales en el campo de la Micología Médica.

Dra. Susana Córdoba La Dra. Córdoba es jefa del Servicio de Antifúngicos del Departamento Micología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, "Dr. C. G. Malbrán" y Profesora Adjunta Cátedra de Micología Médica e Industrial, Carrera de Microbiólogo Clínico e Industrial, Universidad Nacional de La Plata (La Plata, Buenos Aires, Argentina)

Su actividad profesional se centra en el campo de la Micología Médica y las pruebas de sensibilidad antimicótica, siendo organizadora y profesora del Curso Anual Teórico-Práctico de Determinación de Sensibilidad a los Antifúngicos. Coordinadora de la Sub Comisión de Micología Clínica de la Asociación Argentina de Microbiología, Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y Parasitología Clínica. Coordinadora e investigadora principal en proyectos multicéntricos nacionales, coordina por Argentina la Red Regional de Laboratorios para la Vigilancia de las Infecciones Fúngicas Invasoras y Susceptibilidad a los Antifúngicos (RED) en Latinoamérica. Ponente en simposios, jornadas y congresos nacionales e internacionales, con más de 40 publicaciones científicas indexadas, ha participado en la redacción de capítulo de libros en el campo de la Microbiología Médica. Es revisora de publicaciones nacionales e internacionales en el campo de la Micología Médica y es miembro del comité editorial de la Revista Adolfo Lutz de Brasil.

Dra. Mayra Matesanz La Dra. Matesanz es especialista en Medicina Familiar y Comunitaria y Medicina Interna. Médico Adjunto del Servicio de Medicina Interna en el Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España).

los Hongos Patógenos Humanos a los Antifúngicos” y asesora temporaria de la Organización Panamericana de la Salud en el tema de infecciones fúngicas invasoras y resistencia a antifúngicos. Participante de proyectos multicéntricos de investigación nacionales y latinoamericanos. Es líder del Grupo de Pesquisa “Doenças Causadas Por Fungos: Aspectos Relacionados Ao Agente, Meio Ambiente e Hospedeiro” del Diretório dos Grupos de Pesquisa no Brasil do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) del Ministério de Ciência e Tecnologia do Brasil. Ponente en multitud de foros y congresos, ha impartido más de 90 conferencias y participado en la redacción de 7 libros y más de 50 publicaciones científicas indexadas. Es revisora de múltiples publicaciones internacionales y nacionales en el campo de la Microbiología y agentes antimicrobianos.

Dr. Jaime Patiño El Dr. Patiño es infectólogo pediatra de la Fundación Cardioinfantil Instituto de Cardiología y de la Clínica Universitaria Colombia de la Organización Sanitas Internacional, docente del Postgrado de Infectología Pediátrica de la Universidad El Bosque (Bogotá, Colombia)

Su actividad profesional se centra en el diagnóstico y manejo de pacientes pediátricos con patologías infecciosas de los Servicios de Hospitalización, Unidades de Cuidado Intensivo Pediátrico, Pediátrico Cardiovascular y Neonatal, así como de la Consulta Ambulatoria de Infectología Pediátrica.

Con experiencia en el manejo clínico de las infecciones nosocomiales, y en el manejo clínico de las enfermedades infecciosas en pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido (corazón, riñón, riñón-páncreas, hígado).

Miembro del grupo elaborador de las recomendaciones del Ministerio de Protección Social para la vacunación según el programa ampliado de inmunizaciones –PAI, así como de las Guías de la Secretaría Distrital de Salud de Bogotá, de prevención y manejo de Infecciones Asociadas a los Cuidados de la Salud en Unidades de Recién Nacidos. Actualmente es miembro del grupo que elabora las Guías Nacionales de diagnóstico y manejo de la Infección por VIH en pediatría. Es investigador principal en el área de la infección neumocócica invasora en pediatría en Bogotá, en el estudio de contactos y de pacientes menores de un año de edad con tosferina y en el uso de nuevos antibióticos en pediatría.

Autora de más de 20 artículos indexados y no indexados, autora de más de 20 capítulos de libros, y más de 40 comunicaciones a Congresos nacionales e internacionales. Socio de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Española de Quimioterapia anti-infecciosa y vacunas (SEQ).

Ha sido organizador y conferencista nacional e internacional en diversos congresos, en las áreas de resistencia bacteriana, inmunizaciones en huésped inmunocomprometido, diagnóstico, control y prevención de infecciones asociadas a dispositivos, inmunodeficiencias primarias y secundarias a VIH.

Dra. Marcia Melhem La Dra. Melhem es docente y supervisora del programa de posgrado e investigadora cientí ca nivel VI del Instituto Adolfo Lutz, del laboratorio central de referencia en Salud Pública, Secretaria de Salud del Estado, Gobierno de São Paulo (São Paulo-Brasil)

Su actividad profesional se centra en la investigación sobre aproximación diagnóstica de las micosis humanas. Es organizadora y profesora de la disciplina anual “Temas Atuais de Micologia Médica” del Programa de Posgrado en Ciencias de la Coordinación de Controle de Doenças de la Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. Es profesora de Cursos Internacionales en el tema de “Diagnóstico de la Infección Fúngica Invasora y Detección de la Resistencia de

Dr. Javier Pemán El Dr. Pemán es Jefe de Sección y responsable de la Unidad de Micología del Servicio de Microbiología Clínica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)

Su actividad profesional se centra en el campo de la Micología Médica y el diagnóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora. Es organizador y profesor del Curso Anual Teórico-Práctico de Sensibilidad a los Antifúngicos y del Aula Anual de Enfermedades Infecciosas para Facultativos Residentes. Ha sido presidente del comité organizador del VI Congreso Nacional de Micología y del 5th Trends in Medical Mycology (TIMM).

Investigador principal en varios proyectos multicéntricos de investigación. Actualmente es el investigador principal del Grupo Acreditado de Investigación, Multidisciplinar y Emergente, para el “Estudio de la Infección Grave” en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe y coordinador del grupo de trabajo para la “Estandarización de los métodos diagnósticos en Micología Clínica” en la Asociación Española de Micología. Ponente en multitud de foros y congresos, ha impartido más de cien conferencias y participado en la redacción de más 20 libros, entre los que se destaca la Guía Práctica de Identificación y Diagnóstico en Micología Clínica. Es autor de más de 200 publicaciones nacionales e internacionales y vicepresidente de la Asociación Española de Micología. Revisor de múltiples publicaciones nacionales e internacionales en el campo de la Micología Médica y miembro del consejo editorial de la Revista Iberoamericana de Micología, de la Revista Española de Quimioterapia y de la publicación Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.

Dr. Guillermo Quindós El Dr. Quindós es catedrático de Microbiología y coordinador de la Unidad de Formación e Investigación Microbios y Salud (UFI11/25), en el Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, de la Facultad de Medicina y Odontología, de la Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) (Bilbao, España)

posgrado y maestría aplicada a la aproximación diagnóstica de la Enfermedad Fúngica Invasora y la interpretación de las pruebas de sensibilidad antimicótica. Organizadora, ponente y conferencista experta en múltiples foros, congresos y cursos relacionados con el diagnóstico de la infección micótica. Vinculada a la red internacional del manejo de pruebas de sensibilidad antimicótica y su interpretación clínica. Autora de más de 30 artículos publicados en revistas científicas indexadas. Es revisora de múltiples publicaciones internacionales y nacionales en el campo de la Micología Médica.

Dr. Carlos Humberto Saavedra El Dr. Saavedra es especialista en medicina interna y patología infecciosa, epidemiólogo clínico, profesor asociado del Departamento de Medicina Interna, Unidad de infectología Universidad Nacional de Colombia, Infectologo Médicos Asociados S.A., Hospital Universitario Clínica San Rafael y Clínica VIP Centro de Medicina Internacional (Bogotá, Colombia)

Su actividad profesional se centra en el manejo y seguimiento de la patología infecciosa, como especialista en enfermedad infecciosa y epidemiologia clínica y jefe del posgrado de infectología de la Universidad Nacional de Colombia.

Su actividad profesional se centra en el campo de la Microbiología Médica, sobre todo en el estudio de los hongos patógenos y las micosis, con un interés específico en Candida y las candidiasis humanas. Es catedrático de Medicina e imparte docencia en el Grado de Medicina (“Microbiología Clínica e Infección” y “Micología Médica”) y en el Máster de Microbiología y Salud.

Organizador, ponente y conferencista experto en múltiples simposios y congresos a nivel nacional e internacional, en el campo de la resistencia microbiana y la infección nosocomial, y miembro del grupo elaborador de la Guía Colombiana para el diagnóstico y tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, la Guía de diagnóstico y tratamiento de la neumonía nosocomial, la Guía Colombiana para el diagnóstico y tratamiento de las personas que conviven con el VIH y las Guías Latinoamericanas para el diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril.

Su actividad investigadora está enfocada en la patogenia (producción de biopelículas y factores de virulencia), diagnóstico, tratamiento y prevención (fármacos antifúngicos: actividad y mecanismos de resistencia) de las candidiasis.

Autor de más de 50 artículos y presentaciones científicas nacionales e internacionales, participante en la elaboración de capítulos de libros en resistencia bacteriana, dengue y manejo antibiótico y antiviral de la Asociación Colombiana de Medicina Interna y de Urgencias en Medicina Interna.

Ha escrito alrededor de 200 artículos originales, revisiones, capítulos de libros y libros en las áreas de Microbiología, Micología y Enfermedades Infecciosas. Actualmente es Presidente de la Asociación Española de Micología, Director ejecutivo de la Revista Iberoamericana de Micología y asesor del Comité de Ética y Bienestar Animal de la UPV/EHU.

Dra. Pilar Rivas La Dra. Rivas es profesora asociada del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia y coordinadora del grupo de Micología Médica y Diagnóstica de la Universidad Nacional de Colombia; micóloga médica del Grupo de Microbiología del Hospital Central de la Policía (Bogotá, Colombia)

Su actividad profesional se centra en el campo de la Micología Médica y el estudio del oportunismo micótico en el paciente inmunodeprimido y críticamente enfermo, miembro del grupo multidisciplinar “Infección y Cáncer” y organizador del simposio “Infección y Cáncer” del Congreso Internacional “Por el control del Cáncer”. Sus principales líneas de investigación abarcan la aproximación ClínicoDiagnóstica de la Enfermedad Fúngica Invasora. Directora de tesis de pregrado,

Dr. Miguel Salavert El Dr. Salavert es Jefe de Sección de la Unidad de Enfermedades Infecciosas (UEI), y facultativo del Área Clínica Médica (ACM) del Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España)

Su actividad profesional se centra en el estudio del paciente inmunodeprimido, tanto VIH como no-VIH, con alto riesgo de infección oportunista; infección de cuerpos extraños y prótesis asociada a biofilms; nuevos antibióticos y antifúngicos; endocarditis, bacteriemias y sepsis; pacientes especiales (neuroquirúrgicos, grandes quemados, críticos, etc.), en el contexto de la infección nosocomial. Investigador principal en más de 15 ensayos clínicos de nuevas moléculas y antimicrobianos, y más de 30 estudios de post-registro, perteneciendo al Grupo de Investigación acreditado "Estudio de la Infección Grave" del Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) del Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Participante independiente o como miembro de sociedades científicas en distintos paneles de consensos, documentos, recomendaciones y guías de práctica clínica, Es autor de más de 110 artículos en publicaciones biomédicas

indexadas tanto nacionales e internacionales, más de 35 capítulos de libros, y al menos 15 libros y/o manuales. Miembro del comité editorial de las publicaciones "Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (EIMC)" y "Revista Española de Quimioterapia (REQ)", y revisor de las publicaciones científicas: Clinical Infectious Diseases, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, Clinical Microbiology and Infection, Revista Clínica Española, Medicina Clínica (Barc), EIMC, REQ, Revista Iberoamericana de Micología.

Dr. Roberto Suárez-Alvarez El Dr. Suárez-Alvarez es investigador asociado al Servicio de Micosis Profundas del Departamento Micología del INEI "Dr. Carlos G. Malbrán" y del Laboratorio de Investigación en Ecología de Roedores Urbanos del Departamento de Ecología, Genética y Evolución, de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires (Buenos Aires, Argentina).

Su actividad profesional se centra en el campo de las interacciones hospedero-parásito en diversas micosis endémicas de importancia médica humanas y veterinarias, mediante técnicas inmunohistológicas y moleculares; de igual manera, en el estudio de los principales reservorios de micosis endémicas. Actualmente se desempeña como docente de posgrado en el tema de la respuesta inmunológica contra los hongos de importancia médica en la Maestría de Microbiología Molecular de la Universidad Nacional de San Martín, Argentina. Ha participado como docente en cursos de diagnóstico micológico. Es autor de publicaciones científicas en revistas indexadas y de divulgación científica y ha participado en congresos y simposios nacionales e internacionales y es revisor de publicaciones especializadas en el área de micología.

Dr. Rafael Zaragoza El Dr. Zaragoza es coordinador del programa Interdisciplinar de Atención Precoz de la Sepsis grave del Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia, España)

Su actividad profesional se centra en el campo del paciente críticamente enfermo con enfermedad infecciosa. Es Secretario / Vicecoordinador del Grupo de Estudio de Infección en el Paciente Crítico de la Sociedad Española Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GEIPC/SEIMC) y Secretario del Código Nacional de Sepsis en España. Investigador principal en más de 15 proyectos multicéntricos y en 7 ensayos clínicos en los últimos 5 años. Obtuvo el premio a la mejor comunicación del European Society Intensive Care Medicine (ESICM) del año 2003 y ganador de la beca europea ASPIRE 2012. Pertenece al Grupo de Investigación acreditado "Estudio de la Infección Grave" del Instituto deInvestigación Sanitaria (IIS) del Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Ponente en foros y congresos a nivel nacional e internacional; ha publicado, en los últimos 5 años, 30 artículos internacionales y más de 20 nacionales, así como colaboraciones en libros tanto nacionales como internacionales. Autor de varios libros entre los que se destacan: Microbiología aplicada al enfermo crítico, año 2007 y Actualización en patología infecciosa grave en el paciente crítico, años 2009, 2010 y 2011. Coordinador del Libro Rojo del Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas (GTEI) 2010 y la guía de tratamiento empírico antibiótico, de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC).

PROLOGO El conocimiento, diagnóstico, manejo y pronóstico de la Enfermedad Fúngica Invasora (EFI) en los pacientes inmunodeprimidos o con enfermedades de base, sigue siendo un tema complejo de abordar. En los últimos años, debido a los avances médicos y el uso de técnicas novedosas cada vez más invasivas y tratamientos cada vez más inmunosupresores, se ha incrementado de una manera notable, el número de enfermos susceptibles con factores de riesgo para contraer infecciones oportunistas potencialmente mortales que, ante el alto nivel de sospecha, deben diagnosticarse de una manera oportuna y tratarse eficaz y rápidamente. Cada día, se amplía el número de patógenos fúngicos asociados a este tipo de patología infecciosa, tanto de hongos ya conocidos (como Candida, Cryptococcus, Aspergillus y Mucor), como de nuevos hongos emergentes, muchos de ellos más virulentos y frecuentemente asociados a resistencia antifúngica o al fracaso de las pautas terapéuticas disponibles. Por todo ello, es muy importante la actualización y adaptación del conocimiento científico sobre esta realidad cada vez más presente en el quehacer diario de la práctica médica. El presente proyecto editorial tiene como principal objetivo proporcionar una herramienta clara, actual y concisa para la atención integral de las poblaciones con riesgo de EFI por parte del personal sanitario en el campo de la enfermedad infecciosa. Esta obra especializada, de presentación agradable y lectura sencilla, pretende facilitar la aproximación clínico-diagnóstica de la EFI incluyendo el enfoque profiláctico y terapéutico más adecuado para cada escenario. Todos los aspectos de la EFI (generalidades, incidencia, evaluación del riesgo, detección y diagnóstico, fármacos antifúngicos, pautas de tratamiento, seguimiento y pronóstico), son abordados en diez secciones tipo separatas de entrega mensual. La redacción de cada separata ha sido realizada por expertos en el tema abordado y más allá de los conocimientos teórico-prácticos o las dificultades inherentes al tema, se ha tenido un interés especial en resaltar la experiencia personal de los autores incluyendo ayudas visuales así como tablas de manejo y seguimiento para facilitar la comprensión del área temática. Para la redacción de cada una de las separatas, cada autor contó siempre con el apoyo, consenso y aporte académico de los demás autores en todos los aspectos relacionados a la ejecución de cada una de las secciones. Pilar Rivas Javier Pemán

INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LOS

HONGOS COMO PATÓGENOS HUMANOS Javier Pemán*, Emilia Cantón** Colaboración: Pilar Rivas***

*Unidad de Micología, Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España) ** Unidad de Microbiología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia, España) *** Grupo de Micología Médica y Diagnóstica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Micología Médica, Microbiología, Hospital Central de la Policía (Bogotá,Colombia)

Los hongos son organismos eucariotas omnipresentes que se adaptan con facilidad a su entorno, pudiendo aprovechar cualquier alteración en el sistema inmune del hospedador para producir enfermedad. Tradicionalmente este tipo de infecciones se han clasi cando basándose en su localización anatómica como super ciales, cutáneas, subcutáneas y profundas o sistémicas, pero cada vez se diagnostican con una mayor frecuencia nuevas formas clínicas, con semiología inespecí ca, asociadas a un número creciente de patógenos emergentes causantes de infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos. Hongos miceliales, aspecto macroscópico (Shutterstock).

1.1. GENERALIDADES DE LOS HONGOS 1.1.1. Taxonomía Los hongos son organismos eucariotas, muy ubicuos, que forman un reino propio, Fungi, separado de los otros cinco reinos de los seres vivos: Plantae, Animalia, Protista, Bacteria y Archaea (Figura 1). Dentro del reino Fungi existen dos grandes grupos: el de los hongos inferiores, sin pared celular o Myxomycota, sin interés en patología humana, y el de los hongos verdaderos o Eumycota, en

Zigomicetos Angiospermas Gimnospermas

Helechos

donde se encuentran los patógenos del hombre y los animales, compuesto, a su vez, por tres grandes filos o divisiones: Zigomycota, Ascomycota y Basidiomycota. La división Ascomycota contiene el 80% de las especies fúngicas de importancia médica, incluidas levaduras patógenas, dermatofitos, hongos endémicos y otros hongos filamentosos patógenos (Tabla 1). La clasificación taxonómica de los hongos es compleja debido a la coexistencia del estado asexual (anamorfo) o sexual (teleomorfo) en una misma especie pero las técnicas de tipado molecular han ayudado en los últimos años a la correcta ubicación o reubicación taxonómica de la mayoría de especies patógenas.

An bios

Basidiomicetos

Mamíferos Reptiles

Peces

Ascomicetos

Musgos

Insectos

Aves

Fungi Animalia

Angiospermas Algas verdes Algas pardas Algas rojas

Ameboides

Protista

Crustáceos

Ciliados

Moluscos Anélidos

Flagelados Eucariotas

Archaeabacteria

Eubacteria

Procariotas

Figura 1. Árbol logenético de los seres vivos incluyendo las principales divisiones de los organismos eucariotas.

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Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos Tabla 1. Esquema taxonómico simpli cado del reino Fungi que incluye los grupos y especies de importancia médica.

Subdivisión Mucoromicotina Orden: Mucorales

Lichtheimia, Rhizopus, Mucor, Rhizomucor

Subdivisión Entomoftoromicotina Orden: Entomoftorales

Basidiobolus, Conidiobolus

División Basidiomycota Clase: Tremellomicetos Orden: Filobasidiales

Filobasidium, Filobasidiella (teleomorfo de Cryptococcus spp.)

Clase: Agaricomicetos Orden: Agaricales

Schizophyllum

División Ascomycota Clase: Pneumocistidomicetos Orden: Pneumocystidales

Pneumocystis

Clase: Sacaromicetos Orden: Saccharomycetales

Saccharomyces, Clavispora, Debaryomyces, Issatchenkia, Kluyveromyces (teleomorfo de Candida spp.)

Clase: Eurotiomicetos Orden: Onygenales

Arthroderma (teleomorfo de MIcrosporum spp. y Trichophyton spp.), Ajellomyces (teleomorfo de Blastomyces spp. e Histoplasma spp.)

Orden: Eurotiales

Emericella, Eurotium, Neosartorya (teleomorfo de Aspergillus spp.)

Clase: Sordariomicetos Orden: Hypocreales

Gibberella, Nectria (teleomorfo de Fusarium spp.)

Orden: Microascales

Pseudallescheria (teleomorfo de Scedosporium spp.)

Adaptado de: Brandt ME y Warnock D. Taxonomy and Classification of Fungi. En Versalovic J, et al, eds. Manual of Clinical Microbiology. 10th ed. Washington: ASM Press; 2011.

Figura 2. Células levaduriformes de Candida albicans sobre la super cie interna de un catéter venoso central iniciando la formación de una biopelícula fúngica. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido (Agefotostock©).

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Figura 3. Blastoconidias en gemación y pseudomicelios de Candida spp. en sangre (Tinción de Gram, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas).

Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas

Micelio Conidias

Células conidiógenas

Algunos hongos de gran importancia en patología humana cambian su morfología como parte del proceso de invasión tisular. Estos hongos habitualmente crecen en el medio ambiente como organismos multicelulares (mohos) cambiando a un estado levaduriforme al invadir los tejidos del hospedador, por ello se denominan dimórficos. Histoplasma spp., Coccidioides spp., Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides spp. y Sporothrix spp. constituyen el ejemplo mejor conocido de este dimorfismo, pero muchos otros patógenos fúngicos exhiben sutiles diferencias morfológicas entre su forma invasiva y la observada en el ambiente o en los medios de cultivo.

1.1.3. Biología Vesícula

Conidióforo Figura 4. Micelio, conidióforo, vesícula, células conidiógenas y conidias de Aspergillus ustus. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido (Agefotostock©).

1.1.2. Morfología Las células fúngicas están rodeadas de una rígida pared celular formada por quitina, azúcares y proteínas. Esta importante característica estructural contrasta con las células animales, que no poseen pared celular, y con las vegetales cuyo principal componente de la pared celular es la celulosa. Los hongos pueden ser organismos unicelulares o multicelulares. Los hongos unicelulares (levaduras) existen como células individuales que se reproducen por gemación (Figura 2 y 3). La célula hija puede separarse de su progenitora o permanecer unida a la misma generando, a su vez, nuevas células hijas formando cadenas celulares. Bajo ciertas condiciones ambientales, las células progenitoras pueden estirarse antes de producir gemaciones originando una cadena de células elongadas denominada pseudohifa. A diferencia de las verdaderas hifas, en la unión entre pseudohifas contiguas existe una marcada constricción. En los hongos multicelulares, la unidad estructural básica es una cadena de células tubulares multinucleadas, de aspecto filamentoso, denominada hifa. Las hifas crecen apicalmente y forman numerosas ramificaciones, al conjunto de hifas ramificadas se le denomina micelio y constituye el estado vegetativo de los hongos filamentosos, también denominados miceliales o mohos (Figura 4 y 5). En los mohos más evolucionados, la hifa está dividida en compartimentos o células debido a la presencia de tabiques transversales o septos (hifas septadas); sin embargo, en los hongos filamentosos más primitivos, como los mucorales, sus hifas carecen de estos tabiques divisorios (hifas aseptadas) o son muy escasos. Bajo condiciones ambientales desfavorables, porciones de hifas pueden rodearse de una pared gruesa y separarse del micelio parental, comportándose como esporas de resistencia, generalmente redondeadas (clamidosporas).

Biológicamente, los hongos pueden comportarse como organismos saprobios, cuando obtienen sus nutrientes de la materia orgánica en descomposición, o como organismos parásitos cuando se nutren a partir de otro organismo vivo. El ser humano se puede ver afectado por especies de hongos que solo parasitan su piel y anejos cutáneos (dermatofitos antropofílicos), que parasitan su piel y anejos y la de otros mamíferos (dermatofitos zoofílicos), por especies saprobias que parasitan su piel y anejos (dermatofitos geofílicos), por especies que normalmente son saprobias y que, excepcionalmente, invaden los órganos y tejidos de sujetos inmunodeprimidos (hongos oportunistas) o por especies muy virulentas, endémicas de determinadas regiones geográficas, que pueden afectar tanto a sujetos inmunocompetentes como inmunodeprimidos (hongos patógenos “primarios”).

TENGA PRESENTE: Los hongos tienen la capacidad de colonizar casi todos los nichos anatómicos. Los hongos patógenos humanos pueden reproducirse sexualmente (forma perfecta o teleomórfica) o asexualmente (forma imperfecta o anamorfa), no sintetizan hidratos de carbono, poseen RNA ribosomal 80s y su membrana celular está compuesta por esteroles además de otros componentes. A diferencia de otras células eucariotas, la célula fúngica tiene una pared celular. La presencia de pared

Figura 5. Fragmentos de micelio septado en lavado broncoalveolar (Tinción de Gram,1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)

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Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos

Manoproteinas ß-(1-6)-glucano ß-(1-3)-glucano Quitina Membrana celular

(Cortesía: Dr. Javier Pemán)

Figura 6. Estructura molecular de la pared y membrana de la célula fúngica.

celular constituye la diferencia más importante de la célula fúngica con las células humanas y animales. La pared es una estructura dinámica y rígida que actúa como barrera permeable y mantiene la estructura de los hongos protegiéndolos osmótica e inmunológicamente del medio ambiente que les rodea. Esta pared esta compuesta por polisacáridos (80-90% del material de la pared fúngica), como mananos asociados a proteínas, 1,3 y 1,6-β glucano y pequeñas cantidades de lípidos y quitina, careciendo del peptidoglucano presente en las bacterias. La capa interna del esqueleto de la pared, por encima de la bicapa de fosfolípidos de la membrana celular y la quitina, está compuesta por microfibrillas de 1,3-β glucano, interconectadas con las microfibrillas de quitina, y a la capa externa por 1,6- β glucano y manoproteinas (Figura 6). La membrana plasmática fúngica, similar a la de otras células eucariotas, posee un esterol no polar, el ergosterol, diferente del colesterol de los mamíferos o del fitosterol de los vegetales. Tanto el ergosterol de la membrana celular como los glucanos de la pared son moléculas dianas donde actúan los fármacos antifúngicos; sobre el ergosterol ejercen su acción los azoles, polienos y alilaminas, y sobre los glucanos, las equinocandinas.

1.1.4. Reproducción Los hongos se reproducen mediante propágulos microscópicos denominados esporas. Estas esporas (llamadas conidias en algunas especies) pueden originarse de forma asexual, únicamente por mitosis, o sexualmente (mediante meiosis previa fusión de dos gametos) y se producen en enormes cantidades para facilitar su dispersión y futura fructificación. La reproducción asexual constituye el método primario de propagación de la mayoría de las especies fúngicas y las conidias así generadas, excepto por algunas mutaciones puntuales, poseen idéntico material genético que sus células progenitoras. La mayoría de los hongos patógenos humanos aislados en el laboratorio se reproducen de forma asexual y esta es la forma por la que se reconocen y clasifican taxonómicamente.

1.1.5. Patogenicidad Los hongos pueden ocasionar enfermedad en el hombre y los animales superiores mediante diferentes mecanismos patogénicos: 1) Intoxicación alimentaria por sustancias químicas propias del hongo ingerido (micetismo); 2) Intoxicación por ingestión de toxinas elaboradas por el hongo al crecer sobre ciertos alimentos o piensos (micotoxicosis); 3) Reacciones de hipersensibilidad debidas a mecanismos inmunológicos (alergias) y 4) Infecciones por invasión de tejidos superficiales o profundos (micosis).

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TENGA PRESENTE: Los hongos tienen la capacidad de percibir y aprovecharse de la más mínima alteración del equilibrio siológico. El Homo sapiens, de manera natural, tiene inmunidad innata a las infecciones causadas por los hongos, por eso la mayoría de las mismas son leves o autolimitadas. No obstante, cuando disminuyen las defensas tanto humorales como celulares, los hongos pueden provocar un amplio espectro de infecciones, denominadas micosis, potencialmente mortales cuando son diseminadas. En las últimas décadas ha aumentado la población predispuesta a tener una infección sistémica o enfermedad fúngica invasora (EFI), en la que se incluyen los niños prematuros de bajo peso (por su inmunoinmadurez), las personas de edad avanzada (inmunosenescencia), las personas con enfermedades crónicas o tratadas con terapias médicas intensas o quirúrgicas amplias, los receptores de trasplantes y otros pacientes con inmunodeficiencias. Los principales mecanismos de resistencia a la infección fúngica son: los ácidos grasos de la piel; el pH de la piel, mucosas y líquidos corporales; la renovación de las células epiteliales; la acción de los cilios de la mucosa respiratoria y la transferrina humoral. En el caso de colonización y penetración a través de las barreras de superficie, la intervención de los macrófagos y los anticuerpos constituyen mecanismos defensivos fundamentales para evitar y controlar la enfermedad fúngica. Además de la patología puramente infecciosa, en el transcurso de una micosis también pueden desarrollarse reacciones de naturaleza inmunológica, como ocurre en el caso de las alergias cutáneas observadas en el curso de las tiñas, el eritema nudoso de la coccidioidomicosis o la coriorretinitis de la histoplasmosis.

TENGA PRESENTE: La Infección fúngica es accidental en el 99% de los casos. En el desarrollo de toda micosis intervienen dos factores fundamentales: la virulencia del hongo causal y el estado inmunitario del hospedador. Hongos patógenos “primarios” se denominan a los que poseen mayor capacidad infectiva (virulencia) y no dependen del estado inmunitario del hospedador para penetrar en sus tejidos, desencadenar un proceso infeccioso y provocar una respuesta inmune. Las manifestaciones clínicas causadas por estos hongos son muy variadas dependiendo del estado inmunitario del paciente y del inóculo fúngico, pudiendo causar desde infecciones asintomáticas hasta graves procesos infecciosos, en ocasiones mortales. El número de patógenos “primarios” es limitado y suelen tener una distribución geográfica restringida (Tabla 2). En oposición a los patógenos “primarios”, los hongos patógenos “oportunistas” son aquellos que pueden causar infecciones a sujetos inmunodeprimidos, incluyéndose en este grupo la mayoría de especies patógenas cosmopolitas (Tabla 2).

Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas

Tabla 2. Principales agentes causales de micosis exógenas.

Patógenos endémicos dimór cos Blastomyces dermatitidis Coccidioides spp. Histoplasma capsulatum Paracoccidioides spp. Penicillium marneffei Patógenos subcutáneos Sporothrix spp. Cromoblastomicosis Cladophialophora spp. Fonsecaea spp. Phialophora spp. Micetoma Pseudallescheria boydii Madurella mycetomatis Dermato tos

hongos colonizadores pueden invadir tejidos del hospedador o diseminarse hematógenamente produciendo las denominadas micosis de origen endógeno. Los principales factores de riesgo para desarrollar una micosis oportunista se resumen en la Tabla 3. Sin embargo, la mayoría de las micosis que afectan al hombre son exógenas ya que se originan por contacto directo con un animal o persona infectada, en el caso de la dermatomicosis, por inoculación traumática, en el caso de cromoblastomicosis o, lo más frecuente, por inhalación de esporas ambientales trasportadas por el aire, como en la histoplamosis. Generalmente, la infección fúngica exógena se inicia en los senos paranasales, pulmón o en otros tejidos. La extensión local de la infección o su diseminación depende de la cuantía del inóculo fúngico, del estado inmunitario del hospedador y, algunas veces, de las propias características del agente infectante (Figura 7). De las más de 100.000 especies diferentes de hongos descritas, tan solo unas 500 han sido reconocidas como patógenas humanas o animales y únicamente una veintena de especies, muchas de ellas saprofitas, son las causantes del 90% de las micosis en el ser humano.

Epidermophyton occosum Microsporum spp. Trichophyton spp.

Paciente:

Patógenos endémicos oportunistas Pneumocystis jirovecii Levaduras Candida spp. Cryptococcus neoformans Rhodotorula spp. Saccharomyces cerevisiae Feohifomicetos Alternaria spp. Bipolaris spp. Curvularia spp. Exserohilum spp. Pseudallescheria boydii Scedosporium proli cans Hialohifomicetos Aspergillus spp. Fusarium spp. Scopulariopsis spp. Trichoderma spp. Mucorales Lichtheimia spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp.

Algunas de las más frecuentes especies de hongos “oportunistas” son parte de la microbiota de las mucosas y la piel del H. sapiens. Un ejemplo de ello es Candida albicans, levadura que suele colonizar al recién nacido a los pocos días de vida y en gran parte de la población sana se encuentra durante toda la vida en el tubo digestivo y/o mucosa vaginal. En situaciones de inmunodeficiencia, local o general, estos

Inhalación Ingestión Inoculación

Ambiente: Levaduras Mohos

Afectación local: Colonización Infección

Diseminación: Hematógena Única/múltiples órganos

(Cortesía: Dr. Javier Pemán)

Figura 7. Patogenia de la afectación local y diseminación de las micosis profundas.

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23

Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos

Tabla 3. Principales factores de riesgo para desarrollar una micosis oportunista.

Factor de riesgo Exposición ambiental

Micosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis Paracoccidioidomicosis Blastomicosis Aspergilosis Hialohifomicosis Feohifomicosis

Alteración o rotura de barreras anatómicas (cirugía, catéteres, quimioterapia, ventilación asistida, hemodiálisis, diálisis peritoneal)

Candidiasis Aspergilosis

Modi cación de la microbiota (tratamiento antimicrobiano)

Candidiasis Aspergilosis

Disfunción de la actividad fagocítica de los neutró los (cuantitativa -neutropenia- o cualitativa)

Candidiasis Aspergilosis Trichosporonosis Geotricosis Hialohifomicosis Feohifomicosis

Inmunode ciencia celular (infección por VIH y sida)

Criptococosis Neumocistosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis

Inmadurez inmunológica (neonatos) e inmunosenescencia (ancianos)

Candidiasis

Diabetes y otras enfermedades/ alteraciones metabólicas

Mucormicosis Candidiasis

(Cortesía: Dr. Guillermo Quindós)

Más de 250 especies fúngicas causan infecciones en seres humanos 1.1.6. Distribución geográ ca Los hongos son unos de los seres vivos con mayor capacidad de adaptación a condiciones ambientales extremas, esta característica determina que prácticamente en todas las latitudes y ambientes puedan sobrevivir y reproducirse especies fúngicas. La casi totalidad de las especies patógenas fúngicas son aerobias y con muy pocas excepciones (Pneumocystis jirovecii o Lacazia loboi, entre ellas) pueden cultivarse en el laboratorio. En la naturaleza, la mayoría de los hongos viven sobre la materia orgánica en descomposición en el suelo o en diferentes sustratos. Las especies fúngicas que no tienen requerimientos especiales se distribuyen universalmente aunque con diferente incidencia dependiendo de las condiciones climáticas (hongos cosmopolitas); por el contrario, determinadas especies con necesidades climáticas o ambientales más exigentes solo se distribuyen por áreas geográficas muy concretas (hongos

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endémicos). Debido a las múltiples variaciones climáticas acaecidas globalmente en los últimos años, incluido el fenómeno del calentamiento global, el concepto regional de ciertas micosis ha variado y alguna de ellas, que hace décadas parecían limitarse exclusivamente a áreas geográficas muy restringidas, en la actualidad se han observado en regiones muy alejadas. Tal es el caso de la blastomicosis y la histoplasmosis, antiguamente confinadas al continente americano y ya detectadas en sudeste asiático, África e incluso en Europa. Véase también: Epidemiología actual de la Enfermedad Fúngica Invasora

1.1.7. Identi cación de los hongos Los métodos diagnósticos para identificar el agente causal de una micosis en el laboratorio varían en función del tipo de patógeno aislado en el medio de cultivo (levadura o moho). La identificación de las levaduras se basa en una combinación de sus características morfológicas, fisiológicas y bioquímicas. Entre las características morfológicas hay que tener en cuenta el color de las colonias, la forma y tamaño de las células levaduriformes, así como la presencia de cápsula, pseudohifas o clamidosporas. Por su parte, el patrón de la asimilación o fermentación de hidratos de carbono y la utilización de nitrógeno son las características bioquímicas que habitualmente permiten la identificación de las levaduras. La identificación de los hongos filamentosos se basa en criterios morfológicos en función de sus características macroscópicas y microscópicas. Macroscópicamente, hay que tener en cuenta la forma de la colonia, su color y textura así como su velocidad de crecimiento. Microscópicamente, los mohos son identificados en función de sus peculiares estructuras reproductivas y producción asexual de esporas (conidiogénesis).

1.2. CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS Atendiendo a su localización, las infecciones fúngicas se pueden clasificar en cinco grupos: superficiales, cutáneas, mucocutáneas, subcutáneas y sistémicas; pudiéndose diferenciar también las micosis exógenas de las endógenas y los hongos patógenos primarios de los oportunistas (Tabla 4). Las Micosis Superficiales están localizadas en las capas más externas de la piel, entre ellas se incluyen la piedra negra (Piedraia hortae), piedra blanca o piedra alba (Trichosporon spp.), la tiña negra (Hortaea werneckii, antes Exophiala werneckii) y la pitiriasis versicolor (Malassezia spp.). Tanto Malassezia spp. como Trichosporon spp. pueden también aislarse en hemocultivos como causa de EFI en enfermos con nutrición parenteral y/o inmunodeprimidos. Las Micosis Cutáneas, o dermatofitosis, son infecciones producidas por hongos dermatofitos que afectan a las estructuras queratinizadas de la piel, epidermis y anejos cutáneos (pelo y uñas), debido a la capacidad de estos hongos de degradar la queratina cutánea. Entre estas micosis se incluyen las tiñas o dermatofitosis: tinea manum, tinea pedis (pie de atleta), tinea capitis, tinea barbae, tinea corporis, tinea cruris y tinea unguium (onicomicosis). Pueden estar causadas por más de 40 especies de dermatofitos de los géneros Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. Estas micosis pueden afectar las zonas queratinizadas de la piel sin originar ningún tipo de reacción inflamatoria o producir lesiones más destructivas con importante respuesta inmunológica asociada.

Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas

Tabla 4. Clasi cación general de las micosis.

Micosis super ciales · Pitiriasis versicolor (Malassezia spp.) · Tiña negra palmar (Hortaea werneckii) · Piedra negra (Piedraia hortae) · Piedra blanca (Trichosporon spp.)

Micosis cutáneas y mucocutáneas · Dermato tosis o tiñas (Epidermophyton spp. Trichophyton spp, Microsporum spp.) · Candidiasis: - Muguet - Vulvovaginitis - Foliculitis - Onicomicosis

Micosis subcutáneas · Esporotricosis (Sporothrix spp.) · Cromoblastomicosis · Micetoma (Madurella spp., Exophiala spp.)

Micosis endémicas · Histoplasmosis · Coccidioidomicosis · Paracoccidioidomicosis · Blastomicosis

Micosis sistémicas oportunistas · Por hongos levaduriformes: - Candidiasis - Criptococosis - Trichosporonosis - Neumocistosis · Por hongos lamentosos: - Aspergilosis - Mucormicosis - Feohifomicosis - Hialohifomicosis (Cortesía: Dr. Javier Pemán)

Las Micosis Mucocutáneas son aquellas que afectan a la piel y mucosas (oral, esofágica, genital) causadas por Candida spp. (Figura 8). Dependiendo de la mucosa o área cutánea afectada reciben distintos nombres: muguet (mucosa oral), vulvovaginitis o balanitis (mucosa genital), intertrigo y foliculitis (piel lampiña) u onicomicosis (uñas).

Figura 8. Cultivo de Candida albicans (Agar sangre de cordero). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)

órganos y sistemas. Desde hace años también se incluyen en esta denominación las micosis oportunistas o infecciones diseminadas producidas por hongos con bajo poder patógeno como Aspergillus, Candida, Cryptococcus o Fusarium, entre otros. Los patógenos fúngicos pueden ser específicos, como el caso de los dermatofitos, que solo ocasionan micosis superficiales, o bien ser “polivalentes” pudiendo producir tanto micosis superficiales, como localizadas o diseminadas. C. albicans es un buen ejemplo de patógeno polivalente ya que puede ser el agente causal de una onicomicosis o de un muguet oral, puede ocasionar una micosis profunda localizada (absceso, artritis, empiema, etc.) y también una micosis diseminada como la candidemia.

1.3. ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA TENGA PRESENTE: En poblaciones susceptibles pueden aparecer micosis oportunistas por nuevos patógenos emergentes. 1.3.1. Generalidades

Las Micosis Subcutáneas son micosis de lenta evolución localizadas en la dermis, tejido celular subcutáneo, músculo o fascia. Son frecuentes en regiones tropicales y subtropicales, originándose por la inoculación traumática de esporas del suelo y vegetales. Pertenecen a este grupo la esporotricosis (producida por S. schenckii), la cromoblastomicosis (Fonsecaea pedrosoi, F. compacta, Phialophora v e r r u c o s a , o Wa n g i e l l a d e r m a t i t i d i s ) y l o s m i c e t o m a s (Pseudallescheria boydii, Madurella grisea o Madurella mycetomatis).

La EFI afecta habitualmente a tejidos (tanto superficiales como profundos), órganos (vísceras huecas o parénquimas sólidos) y a líquidos orgánicos estériles (incluyendo la sangre). Pueden agruparse en dos categorías clínico-micológicas: las EFI oportunistas y las EFI endémicas. Aunque la lista de microorganismos patógenos causales de EFI oportunista aumenta día a día, Candida spp., Cryptococcus neoformans, P. jirovecii y Aspergillus spp., son los patógenos más frecuentemente implicados. La EFI endémica se asocia a determinadas áreas geográficas del continente americano y asiático, donde se encuentra el hábitat natural de sus agentes causales: Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp., B. dermatitidis, Paracoccidioides spp. o Penicillium marneffei.

Como Micosis Sistémicas anteriormente solo se consideraban las producidas por hongos dimórficos (histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis) que se adquieren por inhalación y desde el pulmón se diseminan a otros

A pesar de la mejora en los métodos diagnósticos y de la introducción y uso de nuevos antifúngicos en la última década, las micosis invasoras (o sistémicas) siguen aumentando su incidencia en pacientes inmunodeprimidos u hospitalizados con graves

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Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos

Anualmente se describen 10 nuevos patógenos como responsables de infecciones fúngicas oportunistas enfermedades de base, originando elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Entre los pacientes con mayor riesgo para desarrollar una EFI, destacan los inmunodeprimidos por quimioterapia de sus enfermedades neoplásicas (con o sin neutropenia), los receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos (RTPH) o de órgano sólido (RTOS), los tratados con dosis altas y prolongadas de corticoides u otros inmunosupresores, los pacientes infectados por el VIH sin tratamiento antirretroviral, los intervenidos de cirugía gastrointestinal, los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas autoinmunes que reciben nuevas terapias biológicas, los prematuros, los pacientes de edad avanzada y los enfermos en situación crítica.1-5

Sin embargo, existe una gran variabilidad en la epidemiología y distribución de los agentes causales de las EFI entre países y hospitales. Estas diferencias epidemiológicas se deben tanto a las características locales de las enfermedades y a sus factores de riesgo, como a las diferencias en la praxis médica (tratamientos, profilaxis, etc.) que existen en cada área geográfica e, incluso, en diferentes unidades de hospitalización dentro del mismo centro sanitario. Los estudios de incidencia en la población general de las EFI han proporcionado datos valiosos pero difíciles de comparar entre sí, debido a los diferentes indicadores epidemiológicos que utilizan. Sin lugar a dudas, la infección sistémica por Candida spp., con o sin candidemia asociada, es la EFI más frecuente en todas las latitudes. Aunque hay descritas más de cien especies distintas de Candida, el 95-97% de todas las EFI producidas por levaduras de este género están causadas por solo cinco especies: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis y Candida krusei. C. neoformans es otra levadura que se sigue aislando como causa de EFI, principalmente en pacientes infectados por el VIH que no reciben tratamiento antiretroviral. En menor medida que las EFI por hongos levaduriformes, los hongos filamentosos, o mohos, también han incrementado su prevalencia, sobre todo en hospedadores inmunodeprimidos. Las especies del género Aspergillus son actualmente la principal causa de EFI por mohos en los enfermos RTPH y RTOS, seguidas a mayor distancia por otros mohos considerados emergentes como Fusarium spp., Scedosporium spp. o los mucorales.6-8 La lista de microorganismos patógenos causales de EFI aumenta constantemente (Tabla 2), aunque Candida spp., C. neoformans, P. jirovecii y Aspergillus spp., son los más frecuentemente implicados, otros patógenos emergentes se aíslan cada vez con más asiduidad: hongos levaduriformes (Trichosporon spp., Saccharomyces spp., Rhodotorula spp. o Saprochaete spp.), hongos hialinos (Fusarium spp., Acremonium spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp., Paecilomyces spp. o Trichoderma spp.), hongos dematiáceos (Alternaria spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Cladophialophora spp., Exophiala spp. o Exserohilum spp.) o mucorales (Rhizopus spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Lichtheimia spp. antes Absidia spp., o Cunninghamella spp.).9 Las

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infecciones causadas por estos nuevos patógenos van desde infecciones localizadas en piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones o senos nasales, hasta infecciones generalizadas o muy graves como peritonitis, neumonías, lesiones cerebrales o incluso fungemia.

Más de 100 especies fúngicas son responsables de las EFI La distribución de los agentes patógenos causantes de EFI oportunista varía en función de las condiciones previas de los pacientes y de la unidad de hospitalización, tal y como se ha observado en 5,7 diferentes estudios multicéntricos.

1.3.2. Enfermedades fúngicas invasoras más frecuentes La candidemia, definida como el aislamiento de Candida spp. en hemocultivo, es la manifestación más frecuente de la candidiasis invasora y además, la manifestación más grave de la infección por Candida spp. El uso cada vez mayor de dispositivos biomédicos invasivos, especialmente de catéteres intravasculares, ha incrementado el número de las fungemias relacionadas con catéteres, así como el de las candidiasis diseminadas. Las distintas especies de Candida poseen una sensibilidad diferente a los antifúngicos. C. glabrata y C. krusei son especies con una sensibilidad disminuida a los azoles, mientras que la concentración mínima inhibitoria de las equinocandinas frente a C. parapsilosis es más elevada que con otras especies. Además, se han observado notables diferencias geográficas en la distribución de las especies de Candida causantes de candidemia. Por ejemplo, C. glabrata es una especie muy prevalente en países del norte de Europa y Norteamérica, mientras que C. parapsilosis es más frecuente en países del sur de Europa y Latinoamérica (Tabla 5). Por lo tanto, el conocimiento de la epidemiología local es muy importante a la hora de instaurar tratamiento antifúngico empírico en una candidemia. La principal fuente de infección por Candida spp. es endógena (previa colonización de la piel o mucosa digestiva), aunque también puede trasmitirse a través de material infectado, personal sanitario o desde otros pacientes. La supresión de la biota bacteriana habitual del tracto intestinal, por la acción de antibacterianos de amplio espectro, facilita la proliferación de levaduras en el tubo digestivo y el riesgo del paso al torrente sanguíneo a través del epitelio intestinal por fenómenos de translocación. La mayoría de los factores de riesgo descritos que favorecen una infección sistémica por levaduras son muy habituales en los pacientes hospitalizados; sobre todo los pacientes críticos (catéteres intravasculares, nutrición parenteral, fenómenos de isquemia y necrosis, perforación de víscera hueca, pancreatitis necrotizante, etc.), por ese motivo las unidades de cuidados intensivos son las unidades de hospitalización con tasas más elevadas de candidemia en todos los estudios epidemiológicos. Aparte de los factores de riesgo comunes para todas las especies de Candida, también se han descrito otros factores específicamente relacionados con ciertas especies como son la neutropenia y/o el paciente RTPH con C. tropicalis y C. krusei, el uso previo de fluconazol como factor seleccionador de C. glabrata y/o C. krusei, o bien la nutrición parenteral, el catéter intravascular y/o ser paciente neonato con C. parapsilosis, entre otros.

Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas

Tabla 5. Distribución de las principales especies en los estudios multicéntricos de candidemia publicados en los últimos años.

Especie (%) Autor, añoRef

Nº episodios

C. albicans

C. parapsilosis

C. glabrata

C. tropicalis

C. krusei

2.618

56

13

18

10

3

2.820

57,1

4

21

5

3,7

1.374

44,6

29,0

11,5

8,2

2,0

83

45,8

14,5

4,8

24,1

0

4.067

42,1

15,9

26,7

8,7

3,4

398

31,9

37,9

8

14,8

2,7

461

38,4

26

4,3

15,4

0,4

712

40,9

20,5

4,9

20,9

1,1

1.847

44,7

13,6

1,7

13,6

2,1

Francia Lortholary, 201123   Dinamarca Arendrup, 201124   España Pemán, 201110 Turquía Yapar, 201125   EE UU/Canadá Pfaller, 201226   México González, 200827   Argentina Córdoba, 201128   Brasil Colombo, 200629 Colombia Cortés, 201130 (Cortesía: Dr. Javier Pemán)

Las EFI causadas por otras levaduras distintas al género Candida han incrementado en frecuencia y gravedad en las últimas dos décadas, especialmente en los grupos de pacientes más inmunodeprimidos. Las dos principales especies del género Cryptococcus (C. neoformans y C. gattii) son la segunda causa de EFI por levaduras después de Candida spp. presentando una epidemiología y morbi-mortalidad diferenciada. C. gattii afecta indistintamente tanto a pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos con tasas de mortalidad muy bajas. Por su parte, el 90% de las infecciones por C. neoformans (en sus dos variedades: grubii y neoformans) se observan en inmunodeprimidos (pacientes con sida, RTOS o con corticoterapia, neoplásicos, etc.) y cursan con 5,11 elevadas tasas de mortalidad. Las EFI causadas por otros géneros de levaduras como Tr i c h o s p o ro n , S a p ro c h a e t e , G e o t r i c h u m , M a l a s s e z i a , Saccharomyces, Pichia y Rhodotorula (habitualmente aislados como colonizadores de piel y mucosas) se observan en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo oncohematológicos tratados profilácticamente con azoles. P. jirovecii es un hongo levaduriforme oportunista atípico, de distribución universal, que causa graves neumonías (PjP) en hospedadores inmunodeprimidos, sobre todo en los pacientes infectados por el VIH (en los que aún es criterio definitorio de sida) (Figura 9). Sin embargo, en los países más desarrollados se ha observado un incremento de las EFI causadas por P. jirovecii en pacientes no VIH; principalmente, receptores de órganos, enfermedades autoinmunes, neoplasias hematológicas o de órgano sólido y, recientemente, en pacientes receptores de terapia corticoidea o biológica (adalimunab, infliximab, etanercept,

Figura 9. Levaduras intracelulares compatibles con Pneumocystis jirovecii (Tinción Giemsa, 1000X). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)

tacrolimus o rituximab). P. jirovecii se trasmite de persona a persona, principalmente, por vía aérea; actuando como reservorios los pacientes con PjP y también sujetos colonizados (con o sin inmunosupresión). Las modernas técnicas de detección molecular de P. jirovecii en secreciones respiratorias han demostrado una prevalencia elevada de colonización (10-55%) tanto en población general y personal sanitario, como en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, infectados por el VIH o hematológicos.12

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Introducción al estudio de los hongos como patógenos humanos

Diseminación multiorgánica Inhalación de conidias

Neutró los

Invasión de los vasos sanguíneos Conidias en alveolos pulmonares Neutró los

Macrófagos alveolares

Germinación de conidias y transformación en hifas

Invasión del tejido pulmonar

(Cortesía: Dr. Guillermo Quindós) Figura 10. Aspergilosis pulmonar: interacción entre hongo y defensas fagocíticas del hospedador.

La aspergilosis invasora (AI) es la infección más grave causada por las especies del género Aspergillus y actualmente constituye la principal causa de EFI por mohos en los enfermos inmunodeprimidos (fundamentalmente, RTHP y RTOS). Se trata de una infección que afecta fundamentalmente al pulmón pero que, en algunos casos, puede diseminarse a otros órganos o estructuras. En la actualidad se conocen más de 300 especies de Aspergillus, de las cuales solo un pequeño número son causantes de infecciones oportunistas. La especie que con mayor frecuencia causa aspergilosis es Aspergillus fumigatus, la cual comprende aproximadamente el 90% de las infecciones por este género. Otras especies, como Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans y Aspergillus terreus se aíslan cada vez con más frecuencia dependiendo de factores

geográficos, tipo de hospedador o prescripción de antifúngicos, incrementando su papel como agentes etiológicos .13 Las formas de presentación clínica pueden variar en función de la especie causal: A. flavus produce un importante número de infecciones otorrinolaringológicas, con claro tropismo por los senos paranasales, mientras que A. nidulans afecta habitualmente a pacientes con enfermedad granulomatosa crónica aislándose, con más frecuencia en población pediátrica. La infección por A. terreus, no muy frecuente, se asocia con elevadas tasas de mortalidad quizás debido a su resistencia a la anfotericina B.14,15 En los pacientes RTPH y RTOS, especialmente alogénico y pulmonar, se ha observado una presencia bimodal de la AI, siendo cada vez más frecuentes las formas tardías de inicio (>3 meses postrasplante). La AI en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica origina tasas de mortalidad cercanas al 100% (Figura 10), identificándose como factores de mal pronóstico en estos pacientes la enfermedad diseminada, la co-infección con otros patógenos oportunistas (como P. jirovecii y/o citomegalovirus) o la presencia de neumonía bacteriana intercurrente. Por el contrario, en pacientes oncohematológicos y en los RTPH donde la EFI por Aspergillus spp. se ha asociado durante décadas a una alta tasa de mortalidad, las tasas de supervivencia han mejorado en los últimos años, tal vez influidas por los regímenes de acondicionamiento menos agresivos, los medios de diagnóstico más precoces o el empleo de regímenes de profilaxis y de tratamiento antifúngico más eficaces. Aun así, las tasas de mortalidad siguen siendo elevadas (35-95%).16,17 La AI casi nunca cursa con hemocultivos positivos. Por tanto, la ausencia de crecimiento de Aspergillus spp. en hemocultivos no excluye el diagnóstico de estas infecciones.

Figura 11. Cultivo de Fusarium roseum (Agar Papa-Dextrosa). (Cortesía: Dra. Pilar Rivas)

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Las EFI causadas por mohos distintos de Aspergillus spp. también han aumentado en frecuencia y gravedad en los últimos

Javier Pemán, Emilia Cantón, Pilar Rivas

años, especialmente en los pacientes más inmunodeprimidos. De forma específica y casi en un cierto orden de frecuencia, que puede variar en los distintos hospedadores (según sean por neoplasias hematológicas, trasplantados, infectados por el VIH, sometidos a corticoterapia prolongada o a nuevas terapias biológicas), destacan los mucorales, como Mucor, Rhizopus o Lichtheimia, otros mohos hialinos como Fusarium, Scedosporium, Acremonium, Penicillium, Paecilomyces o Trichoderma, o incluso dematiáceos como Bipolaris, Exophiala, Alternaria o Cladosporium (Figura 11). Aunque estas EFI son menos frecuentes que las causadas por el género Aspergillus, suelen ser más virulentas y difíciles de tratar debido a su resistencia a la mayoría de los fármacos disponibles y también al tipo de paciente, 18 hematológico o RTOS, a los que generalmente afectan. Entre los mucorales, Rhizopus spp. es la causa más habitual de EFI, pero especies de Mucor, Lichtheimia, Cunninghamella y Saksenaea también pueden originar micosis diseminada. La puerta de entrada de estos agentes, al igual que Aspergillus spp., es la vía inhalatoria pero no son infrecuentes las infecciones sistémicas debidas a la ingestión o a la contaminación de heridas por esporas (esporangiosporas) ambientales. Los mucorales también pueden causar EFI en pacientes diabéticos, en tratados con quelantes del hierro o en adictos a drogas por vía parenteral. La rapidez para invadir tejidos y diseminarse por los vasos sanguíneos (angioinvasión) es una de las características más relevantes de los mucorales y también la responsable de la alta tasa de mortalidad que originan (>90%).19 Tanto Fusarium como Scedosporium son géneros de hongos hialinos ambientales que con relativa frecuencia causan EFI en pacientes inmunodeprimidos; principalmente, con hemopatías o RTPH y RTOS. Entre las más de 50 especies de Fusarium, Fusarium solani (50%), Fusarium oxysporum (20%), Fusarium verticilliodes (10%) y Fusarium moniliforme (10%) son las más habitualmente aisladas en EFI. Por su parte, Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans son los representantes más frecuentes de su género. La puerta de entrada habitual de estos mohos suelen ser las vías respiratorias pero también pueden causar EFI por inoculación a través de la piel o mucosas. Una importante característica de las EFI por Fusarium spp. o Scedosporium spp, a diferencia de las de Aspergillus, es su frecuente aislamiento en hemocultivos (hasta el 75% en los casos de fusariosis diseminada y el 40% en los de scedosporiasis diseminada).20,21 Como en otras EFI, la mortalidad asociada a estos patógenos también es elevada, dependiendo del

agente causal y del tipo de paciente afectado, llegando a alcanzar hasta el 78% en los pacientes RTOS o RTPH infectados por S. prolificans. A diferencia de las EFI causadas por hongos oportunistas, las micosis endémicas causadas por hongos dimórficos se adquieren únicamente en determinadas regiones geográficas, concretamente en el continente americano (H. capsulatum, Coccidioides spp., B. dermatitidis, Paracoccidioides spp.) y en el sudeste asiático (P. marneffei). Estas micosis endémicas pueden afectar tanto a sujetos inmunocompetentes como inmunodeprimidos pero las infecciones más graves, y en muchos casos mortales, por H. capsulatum, Coccidioides spp. o P. marneffei son más frecuentes en pacientes infectados por el VIH, neutropénicos o RTOS. La histoplasmosis se adquiere por inhalación de las conidias presentes en suelos ricos en materia orgánica, preferentemente guano de murciélagos o de pájaros. Aunque este hongo tiene una distribución cosmopolita, se encuentra sobre todo en el continente americano (H. capsulatum var. capsulatum), en los valles de los ríos Mississippi y Ohio, en América Central y del Sur y en el continente africano donde la variedad capsulatum convive con la variedad duboisii. La infección por H. capsulatum está asociada a actividades ocupacionales que impliquen remover el suelo, minería, espeleología y otras actividades al aire libre. Este hongo causa desde infecciones asintomáticas a infecciones pulmonares graves agudas y crónicas (