MMW-Fortschritte der Medizin 2016; 158 (S4): 12–16

Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse Vo n P. C . K o nt u re k u n d Y. Zo p f

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as Konzept der Hirn-DarmAchse, d. h. einer bidirektionalen Kommunikation zwischen Gehirn und Darm geht auf das 19. Jahrhundert zurück. Damals hat William Beaumont, ein kanadischer Militärarzt, zum ersten Mal bei einem Patienten mit einer durch ein Trauma entstandenen Magenfistel Veränderungen der Magensekretion bei verschiedenen Stimmungswechseln beschrieben. Im 20. Jahrhundert hat man das sogenannte enterische Nervensystem („Darmhirn“) beschrieben, das den Verdauungstrakt wie ein feines Netz von Neuronen umspinnt. Das enterische Nervensystem koordiniert verschiedene Funktionen des Gastrointestinaltrakts, wie Motilität, Sekretion, Freisetzung von Verdauungsenzymen, und kommuniziert mit dem zentralen Nervensystem mit Hilfe der Hirn-Darm-Achse [1]. Die großen Fortschritte in der Molekularmedizin führten zur Entdeckung einer enormen Zahl von Mikroorganismen, die in ihrer Gesamtheit das sogenannte Darmmikrobiom bilden [2]. Die Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass sich das Darmmikrobiom in einer ständigen Kommunikation mit Prof. Dr. med. Peter. C. Konturek: Klinik für Innere Medizin II Saalfeld, Thüringen-Kliniken „Georgius Agricola“ GmbH, Saalfeld; Prof. Dr. med. Yurdagül Zopf: Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen This article is part of a supplement not sponsored by the industry.

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der Hirn-Darm-Achse befindet. Der Austausch von Informationen findet in beiden Richtungen statt („Bottom up“, „Top down“) (Abb. 1). Dieser Austausch von Informationen erfolgt zum einen über Nervenverbindungen (autonomes Nervensystem) sowie über zahlreiche bakterielle Stoffwechselprodukte (z. B. kurzkettige Fettsäuren), proentzündliche Zytokine bzw. verschiedene Neuromediatoren (GABA, Serotonin, etc.) [3, 4]. Die jüngsten Studien deuten darauf hin, dass die bakteriellen Signale aus dem

Darm nicht nur den Appetit und den Energiehaushalt, sondern auch Emotionen, Stimmung, Stressresilienz, Lernen, Gedächtnis und die Wahrnehmung von viszeralem Schmerz beeinflussen können [5]. Magen- und Darmkrankheiten Die Hirn-Darm-Achse kontrolliert eine Reihe von physiologischen Vorgängen im menschlichen Körper. Dazu gehören u. a. die Kontrolle der Nahrungsaufnahme, die Regulation der Darmmotilität,

Z U S A M M E N F A S S U N G Hintergrund: Das Konzept der HirnDarm-Achse beschreibt die Kommunikation zwischen zentralem und enterischem Nervensystem. Der Austausch von Informationen erfolgt dabei in beiden Richtungen. Die großen Fortschritte in der Molekularmedizin in den letzten Jahren führten zur Entdeckung einer enormen Zahl von Mikroorganismen im Darm (Darmmikrobiom), die die Funktion der Hirn-Darm-Achse stark beeinflussen. Methode: Übersichtsarbeit Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass eine Dysfunktion der Hirn-DarmAchse sowohl entzündliche als auch

funktionelle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zur Folge haben könnte. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Störung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms in der Kindheit die Reifung des zentralen Nervensystems beeinflusst und somit möglicherweise die Entstehung von psychischen Erkrankungen wie Autismus, Depression oder anderen begünstigt. Ein genauer kausaler Zusammenhang zwischen Psyche und Mikrobiom muss im Hinblick auf neue Therapiemöglichkeiten durch weitere Studien geklärt werden. Schlüsselwörter: Hirn-Darm-Achse – Darmmikrobiom – Stress

Eingereicht am 22.10.2015 – akzeptiert am 20.11.2015

MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)

Konturek PC, Zopf Y. Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse

Helicobacter-pylori-Infektion Eine Reihe von Publikationen zeigte außerdem einen Zusammenhang zwischen einer Helicobacter-pylori-Infektion im Magen und einer Dysfunktion der Hirn-Darm-Achse. Unter Kontrolle des enterischen Nervensystems stehen u. a. die Freisetzung von Säure im Magen, die gastrische Motilität, die Freisetzung von MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)

Viszerale Hypersensitivität Epigenetik Genetik Umweltfaktoren

Stress

Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse

Aktivierung des Immunsystems

ENS

Störung der Darmbarriere

© P. C. Konturek

die Freisetzung von zahlreichen gastrointestinalen Hormonen, die Perzeption von viszeralen Schmerzen, die Kontrolle des darmeigenen Immunsystems, Stressresilienz, Modulation der bakteriellen Darmflora und Modulation der entzündlichen Prozesse im Gastrointestinaltrakt sowie Regulation der Durchlässigkeit der Darmbarriere [6]. Die klinische Konsequenz der Dysregulation dieser Achse führt zu zahlreichen gastroenterologischen Erkrankungen, wie Refluxkrankheit, peptischem Ulkus, funktioneller Darmerkrankung (Reizdarmsyndrom), chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und Nahrungsmittelallergien [7]. Der Einfluss des Darmmikrobioms auf die Hirn-Darm-Achse stützt sich auf zahlreiche klinische und tierexperimentelle Evidenzen. Dazu gehören u. a. • ein positiver Effekt einer Antibiotikatherapie auf die hepatische Enzephalopathie [8], • Besserung der Symptome des Reizdarms durch probiotische bzw. antibiotische Therapie oder diätetische Maßnahmen, die zur Veränderung des Darmmikrobioms (z. B. FODMAP-reduzierte Diät) führen [9], • Assoziation einer Dysbiose mit Autismus und Besserung der Symptome nach einer antibiotischen Therapie [10], • Herabsetzung der viszeralen Hypersensitivität durch Modulation des Darmmikrobioms mit Hilfe von Probiotika [11], • Auslösung von behavioralen Störungen durch Kolonisierung des Gastrointestinaltakts mit bestimmten Keimen, z. B. Citrobacter rodentium im Mausmodell [12].

Dysbiose

Abb. 1: Das Konzept der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse (ENS, enterisches Nervensystem).

endokrinen Hormonen sowie die Modulation des Immunsystems. Eine Infektion mit Helicobacter pylori kann durch direkten Einfluss auf die Hirn-Darm-Achse zu erhöhter viszeraler Hypersensitivität im Magen (funktionelle Dyspepsie), verstärkten Kontraktionen des Magens, pathologischer Freisetzung von Hormonen (z. B. Gastrin, Ghrelin) und Störung der mukosalen Schleimhautdurchblutung führen [13]. Mit der Entdeckung einer atemberaubenden Zahl (bis zu 100 Billionen, schätzungsweise 500 bis 1.000 Arten) von Bakterien im Darm stieg das Interesse an der Kommunikation zwischen Hirn-DarmAchse und Bakterien enorm an. Stress Mittlerweile ist bekannt, dass das Darmmikrobiom durch verschiedene Faktoren, wie Alter, Ernährung, Einnahme von Antibiotika, Genetik und Epigenetik, beeinflusst wird. Stress gilt als häufigste Ursache chronischer Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt. Die verhängnis-

vollen Folgen von Stress auf den Gastrointestinaltrakt (Reizdarm, chronischentzündliche Darmerkrankung, peptisches Ulkus, etc.) sind gut erforscht. Eine der erstaunlichsten Entdeckungen der Medizin der letzten Jahre war die Feststellung der Interaktion zwischen Stressexposition und dem intestinalen Mikrobiom. Im gesunden Zustand beobachten wir ein ausgeglichenes Darmmikrobiom (Eubiose) mit intakter Funktion des Gastrointestinaltrakts sowie ein unauffälliges darmeigenes Immunsystem. Stressexposition hat einen extrem negativen Einfluss auf den Gastrointestinaltrakt durch direkte und indirekte Wirkung auf die Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse. Folgen sind die Entstehung einer „Low-grade-Entzündung“, die vermehrte Permeabilität der Darmbarriere, eine erhöhte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen sowie eine Mukosaschädigung (Abb. 2) [14]. In ihrer bahnbrechenden Arbeit demonstrierten Sudo und Mitarbeiter, dass keimfreie Mäuse stärker auf Stress reagie13

Konturek PC, Zopf Y. Darmmikrobiom und Psyche: der Paradigmenwechsel im Konzept der Hirn-Darm-Achse

ren als normale Mäuse, deren Darm mit Bakterien besiedelt ist. So beobachteten die Wissenschaftler eine stärkere Aktivierung der Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) bei keimfreien Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die verstärkte Stressreaktion konnte allerdings durch eine Behandlung der Tiere mit einem probiotischen Stamm „Bifidobacterium infantis“ rückgängig gemacht werden [15]. Diese Arbeit zeigte zum ersten Mal, dass die Modulation der Darmflora einen erheblichen Einfluss auf die Stressresilienz haben kann. Mit diesen Ergebnissen stimmen auch unsere eigenen Daten überein. In einem Tiermodell für Stress konnten wir demonstrieren, dass probiotische Bakterien Escherichia coli Stamm Nissle 1917 die Schädigung der Magenschleimhaut infolge der Stressexposition signifikant reduzierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich konstatieren, dass bestimmte Probiotika die Stressresistenz der Magenschleimhaut erhöhen können. Der positive Effekt des Probiotikums auf die Stressläsionen verschwand allerdings nach der Inaktivierung der sensorischen Nerven mit Capsaicin [16].

Antibiotika oder Stuhltransplantation beeinflussen [18]. Die Interaktion zwischen Stressexposition, Darmmikrobiom und Hirn-DarmAchse lässt sich teilweise durch verschiedene Mechanismen erklären, die in Abbildung 2 zusammengefasst sind. Eine weitere erstaunliche Entdeckung der letzten Jahre war die Feststellung, dass Darmbakterien eine Reihe von Neuromediatoren und Hormonen freisetzen. Dazu gehören u. a. Histamin, GABA, Serotonin, Melatonin, Dopamin und Noradrenalin. Vor allem ein durch das Darmmikrobiom gestörter Tryptophanstoffwechsel kann ursächlich für die Entstehung des Reizdarmsyndroms sein [19]. Die Entstehung eines Reizdarms kann auf eine defekte Hirn-Darm-Achse zurückgeführt werden. Bei dieser Erkrankung konnte ein enger Zusammenhang zwischen Änderung des Darmmikrobioms, Störung der Darmbarriere, sensomotorischer Dysfunktion sowie Überaktivierung des intestinalen Immunsystems (Aktivierung der Mastzellen, vermehrte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen) und der Dysfunktion der HirnDarm-Achse beobachtet werden [20].

Reizdarmsyndrom

Dysbiose beeinflusst Reifung des zentralen Nervensystems

Noch deutlicher wird der Zusammenhang zwischen Stress und der Kommunikation in der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse bei Patienten mit Reizdarm. Die Übertragung von Stuhlsuspension eines Patienten mit Reizdarmsyndrom auf keimfreie Mäuse führte zur Auslösung einer viszeralen Hypersensitivität [17]. Weitere Studien zeigten, dass es unter Stressbelastung zu Veränderungen des Darmmikrobioms im Sinne einer Dysbiose kommt, die von einer Reduktion der bakteriellen Vielfalt begleitet wird. Die negativen Veränderungen am Darm lassen sich durch Zugabe von Probiotika bzw. Antibiotika oder durch eine Stuhltransplantation abmildern. Auch die Durchlässigkeit der Darmbarriere sowie die viszerale Hypersensitivität lassen sich stark durch Modulation der Darmflora mit Hilfe von Probiotika, 14

Vieles deutet darauf hin, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms in den ersten Monaten unseres Lebens die entscheidende Rolle im Hinblick auf die korrekte Reifung und Funktion der Hirn-Darm-Achse spielt. Die Dysfunktion dieser Achse entsteht durch den Einfluss von Stress, diversen Umweltfaktoren, Ernährung und Antibiotika. Die genetischen bzw. epigenetischen Faktoren sowie durchgemachte Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt stellen weitere wichtige prädisponierende Faktoren dar. Insgesamt besteht zwischen veränderter intestinalem Darmmikrobiom, dem Immunsystem und der sensomotorischen Funktion des Darms ein enger Zusammenhang [21].

Psyche und Mikrobiom Basierend auf den Erkenntnissen im Tierexperiment, nach denen die Veränderungen des Darmmikrobioms das Verhalten der Tiere sowie den Gehirnstoffwechsel beeinflussen und vice versa die Störung des Verhaltens zu Veränderungen im Darmmikrobiom führt, ist die Hypothese zulässig, dass bei Menschen die Psyche auch unter dem Einfluss der Mikrobiota-Hirn-Darm-Achse steht. Vieles spricht dafür, dass die Entstehung von psychischen Erkrankungen möglicherweise die Folge einer gestörten Darmflora ist [22]. Zumindest unterstützt eine Reihe von Beobachtungen die Hypothese, dass eine Dysbiose die Entstehung von psychischen Störungen begünstigt. Bei autistischen Kindern fallen oft eine vermehrte Permeabilität der Darmbarriere und eine erhöhte Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen auf. Darüber hinaus konnte man eine Vermehrung von bestimmten bakteriellen Stämmen wie Clostridien, Bacteroides, Desulfovibrio oder eine Verminderung von Bifidobakterien und Firmicutes feststellen. Auch Angststörungen und Depressionen gehen mit veränderter Freisetzung von bestimmten Neurotransmittern wie Serotonin oder GABA einher. Darüber hinaus gibt es erste Hinweise dafür, dass durch Manipulation des Darmmikrobioms mit Hilfe diätetischer Maßnahmen, Stuhltransplantationen oder des Einsatzes von Antibiotika oder Probiotika die psychische Komorbidität und viszerale Hypersensibilität im Rahmen des Reizdarms verändert werden kann [23]. Eine bahnbrechende Arbeit auf diesem Gebiet wurde von der Arbeitsgruppe um Tillisch publiziert. Mit Hilfe eines funktionellen MRTs, welches u. a. die Durchblutung in bestimmten Hirnregionen erfasst, wurden die Emotionen gesunder Probanden auf Bilder von wütenden bzw. ängstlichen Personen untersucht. Insgesamt gab es drei Untersuchungsgruppen: Die erste Gruppe war ohne Intervention, die zweite Gruppe bekam Milch ohne MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)

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Fazit • Der Gastrointestinaltrakt kommuniziert mit dem Gehirn über die HirnDarm-Achse. • Zwischen Darmmikrobiom und HirnDarm-Achse besteht eine enge bidirektionale Interaktion. • Die Dysfunktion der Hirn-Darm-Achse kann sowohl entzündliche als auch funktionelle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zur Folge haben. • Die Exposition auf Stress führt zur Veränderung der Zusammensetzung und der Vielfalt des Darmmikrobioms. • Die Störung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms (Dysbiose) kann die Reifung des zentralen Nervensystem beeinflussen und somit die Entstehung von psychischen Erkrankungen, wie MMW-Fortschr. Med. 2016, 158 (S4)

Schmerzperzeption Verhaltensstörung

Stress

Darmmikrobiota HPA-Achse Zytokine Bakterielle Produkte Neurotransmitter

N. Vagus ANS

Dysbiose

Aktivierung des Immunsystems Permeabilität der Darmbarriere „Low grade“- Entzündung Motilitätsstörung Mukosaschädigung

Abb. 2: Auswirkungen von Stressexposition auf die Hirn-Darm-Achse und die Entstehung einer Dysbiose im Darm (HPA-Achse, Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenrindenAchse; ANS, autonomes Nervensystem).

Autismus, Depression und anderen, begünstigen. • Ein genauer kausaler Zusammenhang zwischen Psyche und Darmmikrobiom muss durch weitere Studien geklärt werden. Gut microbiome and psyche: paradigm shift in the concept of brain-gut axis Background: The concept of the brain-gut axis describes the communication between the central and enteric nervous system. The exchange of information takes place in both directions. The great advances in molecular medicine in recent years led to the discovery of an enormous number of microorganisms in the intestine (gut microbiome), which greatly affect the function of the brain-gut axis. Method: Overview Results and conclusions: Numerous studies indicate that the dysfunction of the brain-gut axis could lead to both inflammatory and functional diseases of the gastrointestinal tract. Moreover, it was shown that a faulty composition of the gut microbiota in childhood influences the maturation of the central nervous system and thus may favor the development of mental disorders such as autism, depression, or other. An exact causal relationship between psyche and microbiome must be clarified by further studies in order to find new therapeutic options. Keywords: brain-gut axis – gut microbiome – stress Danksagung Wir bedanken uns bei Jana Ziermann für die Vorbereitung des Manuskripts.

Interessenkonflikt Peter Konturek und Yurdagül Zopf erklären, dass keine finanziellen Interessenkonflikte in Bezug auf dieses Manuskript bestehen.

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© P. C. Konturek

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Für die Verfasser: Prof. Dr. med. P. Konturek Klinik für Innere Medizin II Saalfeld Thüringen-Kliniken „Georgius Agricola“ GmbH Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Jena Rainweg 68, 07318 Saalfeld [email protected]

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