Leitthema Nervenarzt 2013 DOI 10.1007/s00115-013-3754-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

J. Kassubek1 · A. Danek3 · K. Del Tredici-Braak1, 2 · M.W. Greenlee4 · E.H. Pinkhardt1 1 Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm 2 Sektion Klinische Neuroanatomie, Zentrum für Biomedizinische Forschung, Universität Ulm, Ulm 3 Neurologische Klinik, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, München 4 Institut für Experimentelle Psychologie, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg

Das Auge als Zugang zur Pathophysiologie von Parkinson-Syndromen Der Krankheitsprozess bei M. Parkinson (idiopathisches Parkinson-Syndrom, IPS) und bei den atypischen Parkinson-Syndromen geht weit über eine Störung der extrapyramidalmotorischen Systeme hinaus. Diese nichtmotorischen Defizite sind sowohl klinisch als auch wissenschaftlich in den Fokus des Interesses gerückt, einerseits da diese Symptome durch optimierte Behandlungsstrategien der motorischen Einschränkungen im späten Verlauf des IPS für Patienten und Angehörige zunehmend alltagsrelevant werden und andererseits, weil man sich durch ein besseres Verständnis und frühzeitiges Erkennen der nichtmotorischen Symptome neue Instrumente zur Früherkennung verspricht, zudem zur frühen Differenzialdiagnose im Spektrum neurodegenerativer Erkrankungen mit Parkinsonismus. Dies ist insbesondere im Hinblick auf potenzielle zukünftige neuroprotektive Therapieansätze umso wichtiger [1]. Obwohl bereits seit langem bekannt, stehen Störungen des visuellen und visuomotorischen Systems bislang nicht im Fokus dieser Bemühungen. Gründe dafür sind u. a., dass sowohl Untersuchungen der Okulomotorik als auch der Sehbahn mit einer in der klinischen Routine einsetzbaren Diagnostik kaum fassbar waren (oder auch, wie visuell evozierte Potenziale, in diesem Kontext kaum Einsatz fan-

den). Durch mittlerweile zur Verfügung stehende robuste videookulographische Arbeitsplätze und die Einführung der optischen Kohärenztomographie (OCT) sind technische Voraussetzungen für eine Implementierung der neuroophthalmologischen Untersuchungen in die klinische Diagnostik und Differenzialdiagnostik bei Patienten mit IPS gegeben. Im Folgenden werden Grundlagen und klinische Aspekte der Beteiligung des visuellen Systems bei IPS und anderen Parkinson-Syndromen dargestellt.

Pathoanatomie visueller Symptome bei M. Parkinson Das physiologische Vorkommen des Proteins α-Synuklein in spezifischen Schichten und Zelltypen der menschlichen Netzhaut ist bekannt [2, 3]. Eine kürzlich erschienene autopsiebasierte Studie berichtet über α-Synuklein-enthaltende zytoplasmatische Einschlüsse („Aggregate“) in 11 von 19 älteren Individuen [4]. Über Lewy-Körper-Pathologie, d. h. Parkinson-assoziierte degenerative Veränderungen in Form intraneuronaler α-Synuklein-Aggregate, in der Netzhaut oder in anderen Komponenten des visuellen Systems ist bisher im Verlauf einer sporadisch auftretenden Parkinson-Erkrankung nicht berichtet worden. Komponenten des visuellen Systems umfassen außer der Netzhaut nicht nur den Nervus opticus (N. II), das Chiasma opticum, den Tractus opticus, den seitlichen Kniehö-

cker (Corpus geniculatum laterale), Teile des Pulvinar thalami, Assoziationsfelder des Scheitel- und Schläfenlappens und vor allem des Hinterhauptlappens sowie die primäre Sehrinde, sondern auch (im Wesentlichen zur Kontrolle der Augenbewegungen) die frontalen Augenfelder, superiore Anteile des Mittelhirndaches und Mittelhirnbodens zur Aufrechterhaltung optischer Reflexe und zur Generierung vertikaler Sakkaden wie den interstitiellen Kern von Cajal (iC) und den rostralen interstitiellen Kern des medialen Längsbündels (riMLF) [5]. Im Verlauf eines IPS können Beeinträchtigungen visueller und okulomotorischer Funktionen eintreten [6, 7, 8, 9], wie sie in den folgenden Abschnitten im Detail dargestellt werden. Es ist gegenwärtig jedoch umstritten, ob diese Einschränkungen auf altersbedingte Veränderungen, auf die Parkinson-Erkrankung, auf hinzukommende Erkrankungen des Auges oder auf Kombinationen dieser Ätiologien zurückzuführen sind. Darüber hinaus ist unbekannt, bis zu welchem Grad Parkinson-assoziierte kognitive Einschränkungen die erfolgreiche Durchführung visueller Tests beeinträchtigen [8]. Ob über den Dopaminmangel im nigrostriatalen System hinaus in weiteren dopaminergen Nervenzelltypen (des Hypothalamus sowie des olfaktorischen und visuellen Systems) ein Transmittermangel besteht, ist umstritten [8, 10, 11]. Eine symptomatische Dopaminersatztherapie ist nicht nur beim olfaktorischen System erDer Nervenarzt 2013 

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Leitthema folglos, sondern führt auch zu keinen eindeutigen Verbesserungen eventuell vorhandener visueller Beeinträchtigungen.

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Eine Parkinson-typische Lewy-Körper-Pathologie zeigt sich im Edinger-Westphal-Kern Ein Erfolg versprechender Weg zur Erkennung früh auftretender Fehlfunktionen bei Morbus Parkinson wäre unter Umständen eine pupillometrische Funktionsprüfung, denn eine Parkinson-typische Lewy-Körper-Pathologie zeigt sich im Kern von Edinger-Westphal [12] und im Ganglion ciliare [13]. Der Musculus sphincter pupillae (Miosis) und der Musculus ciliaris (Akkomodation) werden aus dem Edinger-Westphal-Kern parasympathisch versorgt und die präganglionären Fasern im Ganglion ciliare auf die postganglionäre Strecke umgeschaltet. Früh einsetzende pathologische Veränderungen treffen gleichermaßen auch die sympathischen Komponenten des autonomen Systems: Zur Kontrolle des Musculus dilatator pupillae (Mydriasis) dienen präganglionäre Fasern aus dem intermediolateralen Kern des Rückenmarks (C8 bis Th3), die im Ganglion cervicale superius [14, 15] auf die postganglionäre Strecke umgeschaltet werden.

Defizite der Raum- und Kontrastwahrnehmung bei M. Parkinson Korrelate der IPS-assoziierten visuellen Störungen sind durch Forschungsergebnisse aus den letzten 40 Jahren bekannt. Diese finden sich in längeren Latenzen in visuell evozierten Potenzialen (VEP; [16]), in einer Reduzierung der Amplituden in Elektroretinogrammen (ERG; [17]) und in einer herabgesetzten Kontrastempfindlichkeit für Sinusgitter bestimmter Ortsund Zeitfrequenzen [18]. Die Kontrastempfindlichkeit ist bei mittleren Ortsund Zeitfrequenzen (zwischen 2 und 4 Perioden pro Grad und 4–8 Hz; s. [19]) maximal ausgeprägt. Patienten mit IPS zeigen ebenfalls Störungen in der Farbwahrnehmung [20], die sich vor allem in einer Beeinträchtigung der Farbunterscheidungsfähigkeit äußern.

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Dopaminagonisten können die ERGund VEP-Befunde teilweise normalisieren und haben gleichzeitig eine positive Wirkung auf die Kontrastwahrnehmung [21]. Hinzu kommt, dass die Stärke der Ausprägung der Sehstörungen mit der Stärke der Parkinson-Erkrankung korreliert [11]. Es wird angenommen, dass eine Beeinträchtigung der dopaminergen Amakrinzellen in der Netzhaut von Primaten und Menschen der auslösende Faktor für die Sehstörungen bei Parkinsonpatienten ist [18, 22]. Dopaminhaltige Amakrinzellen und Rezeptoren für Dopamin wurden im Tiermodell [23] und beim Menschen [24] nachgewiesen. Dopaminerge Innervation wurde ebenfalls in thalamischen Zellen im Corpus geniculatum laterale (CGL; [25]) und im visuellen Kortex [26] gefunden. Orientierungsselektive Verluste der Kontrastempfindlichkeit wurden bei Patienten mit IPS gezeigt [27], was auf eine kortikale Beteiligung der Erkrankung hinweist. Die visuelle Suche nach Zielreizen mit bestimmter Orientierung unter anders orientierten Ablenkreizen (Distraktoren) ist bei Patienten mit IPS ebenfalls beeinträchtigt [28]. Tebartz van Elst et al. [11] untersuchten 27 Patienten mit IPS, 6 Patienten mit Multisystematrophie (MSA) und 27 Kontrollpatienten ohne Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) mit psychophysischen Schwellen- und Kontrastunterscheidungsmessungen vor und nach Kontrastadaptation. Die Autoren stellten fest, dass die Patienten mit IPS stark erhöhte Kontrastschwellen aufwiesen – die überschwellige Kontrastunterscheidung sowie die Adaptationseffekte waren dagegen bei den Patienten mit IPS unauffällig. Mit der Methode der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) verglichen Stebbens et al. [29] Patienten mit IPS mit und ohne visuelle Halluzinationen. Ihre Ergebnisse weisen auf eine Verschiebung der Aktivierung durch visuelle Stimulation hin zu einer stärkeren Beteiligung anteriorer Anteile des präfrontalen und zingulären Kortex hin. Ebenfalls verglichen Meppelink et al. [30] IPS-Patienten mit und ohne visuelle Halluzinationen. Ihre Ergebnisse zeigten reduzierte Aktivierungen im fusiformen und lingualen Kortex bei einer visuellen Objekterkennungsaufgabe mit verrauschten Bil-

dern bei IPS-Patienten, die unter visuellen Halluzinationen litten. Die Ergebnisse weisen auf kompensatorische Aktivitäten bei gegebener Beeinträchtigung der visuellen Verarbeitung bei Patienten mit IPS und visuellen Halluzinationen hin. Die visuellen Halluzinationen werden als Produkt von Top-down-Prozessen bei mangelhafter Bottom-up-Verarbeitung gedeutet. Zusammenfassend lassen sich folgende Schlussfolgerungen ziehen: F Die visuelle Beeinträchtigung bei IPS ist für mittlere Orts- und Zeitfrequenzen schwellennaher Reize am stärksten ausgeprägt. F Die Kontrastadaptation und die Kontrastdiskriminierung sind bei Patienten mit IPS weitgehend unauffällig. Dies weist darauf hin, dass die Adaptierbarkeit kortikaler Neurone unauffällig ist. Dies kann teilweise die fehlende Netzhautinformation kompensieren. F Patienten mit IPS weisen pathologisch veränderte Muster in den ERGAmplituden auf. Die Reduktionen in den ERG-Amplituden sind ebenfalls für mittlere Orts- und Zeitfrequenzen signifikant. F Patienten mit IPS weisen verzögerte VEPs auf. Die Amplituden von Steady-state-VEPs sind dagegen unauffällig. F Patienten mit IPS, die zusätzlich visuelle Halluzinationen aufweisen, zeigen herabgesetzte fMRT-Antworten in ventralen Anteilen des visuellen Kortex bei visueller Stimulation und während visueller Objekterkennungsaufgaben. Es folgt daraus, dass eine detaillierte Untersuchung des Sehvermögens und des Auges bei Patienten mit Verdacht auf IPS zielführend ist.

Visuelle Halluzinationen und zentrale Sehstörungen bei M. Parkinson In einem Sinnzusammenhang mit Störungen des Sehens bei IPS ist auch ein häufiges klinisches Begleitsymptom bei fortgeschrittenen Parkinson-Symptomen zu bewerten, welches häufig als aus-

Zusammenfassung · Summary schließlich medikationsassoziiert angesehen wird: visuelle Halluzinationen. Halluzinationen sind fehlerhafte Sinneseindrücke ohne Anlass. Betroffene berichten darüber oft erst auf gezieltes Nachfragen, wobei sich Formulierungen wie „Sehen sie manchmal Dinge, die andere nicht sehen?“ oder „Gaukeln Ihnen Ihre Augen etwas vor?“ zur Erfassung anbieten. Visuelle Halluzinationen sind bei ParkinsonKrankheit sehr häufig und daher als ein wesentliches Symptom anzusehen. Ihr Vorkommen wird mit 16–75% angegeben [31], in einer großen systematischen Studie (513 Patienten) sogar mit einer 4Jahres-Prävalenz von 83% [32]. IPS-Patienten mit Demenz sind häufiger betroffen, und Depressivität und verminderte Sehschärfe sind weitere assoziierte Faktoren [33]. Differenzialdiagnostisch sind bei visuellen Halluzinationen natürlich auch Migräneauren, „mouches volantes“ oder Netzhautablösung mit der Erfordernis einer augenärztlichen Zusatzdiagnostik zu bedenken.

Nervenarzt 2013 · [jvn]:[afp]–[alp]  DOI 10.1007/s00115-013-3754-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Visuelle Halluzinationen sind ein wesentliches Symptom bei M. Parkinson

Summary Although dysfunction of the visual system and dysfunctional eye movements during sporadic Parkinson’s disease have been reported for more than 40 years, they have never been the focus of early and/or differential diagnosis. To date Parkinson’s disease-related α-synuclein aggregates, i.e., Lewy pathology, are not known to develop either in the retina or in other components of the visual system. In a clinical context it is currently possible to test the involvement of the respective functional systems by means of optical coherence tomography and video oculography. Moreover, non-motor-related abnormalities are detectable both during psychophysical testing of visuospatial function as well

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Im Jahr 2008 wurden für die bisher nicht ausreichend gewürdigte Symptomatik neben einer entsprechenden Revision der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale mehrere spezielle Fragebögen vorgelegt. Diese fragen nach Details der Fehlwahrnehmungen (Farbe, Muster, Bewegung, Formen, ungeformte Wahrnehmungen, ganze/fragmentierte Gesichter, bekannte/ unbekannte Personen, Tiere/Säugetiere, Insekten, Reptilien, Gegenstände, normale/größere/kleinere Größe, durchsichtig/ undurchsichtig), nach der zeitlichen Charakteristik (erstmaliges Auftreten, plötzlicher/langsamer Beginn, Dauer, Häufigkeit), den bestehenden Lichtverhältnissen, den begleitenden Gefühlen (schön, angenehm, irritierend, ängstigend), nach dem Ausagieren der Halluzinationen sowie der Möglichkeit der Distanzierung und eines Einflusses auf den Ablauf (Anfang, Ende, Inhalt; [34, 35, 36]). Bei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen kommt „feeling of a presence“ („Präsenzerlebnis“, „Anwesenheitsempfinden“,

J. Kassubek · A. Danek · K. Del Tredici-Braak · M.W. Greenlee · E.H. Pinkhardt

Das Auge als Zugang zur Pathophysiologie von Parkinson-Syndromen Zusammenfassung Obwohl bereits seit mehr als 40 Jahren bekannt, stehen Störungen des visuellen und visuomotorischen Systems bislang nicht im Fokus der Frühdiagnose und Differenzialdiagnose bei idiopathischem Parkinson-Syndrom (IPS). Über Lewy-Körper-Pathologie, d. h. IPSassoziierte degenerative Veränderungen in Form intraneuronaler α-Synuklein-Aggregate, in der Retina oder in anderen Komponenten des visuellen Systems ist bislang nicht berichtet worden. Im klinischen Kontext ist die Beteiligung der entsprechenden Funktionssysteme aber mittlerweile u. a. durch die Einführung der optischen Kohärenztomographie und Etablierung robuster videookulographischer Arbeitsplätze auch apparativ darstellbar. Zudem zeigen sich sowohl in psychophy-

sischen Tests zu visuell-räumlichen Funktionen pathologische Befunde als auch deutliche Defizite der Farbwahrnehmung als Teil der nichtmotorischen Symptome. Diese Störungen des visuellen und okulomotorischen Systems sind potenziell geeignet, als nichtinvasive Diagnostik zur Früherkennung des IPS eingesetzt zu werden. Diese Arbeit stellt pathophysiologische Grundlagen und klinische Manifestationen der Beteiligung des visuellen Systems bei IPS mit den daraus folgenden differenzialdiagnostischen Optionen dar. Schlüsselwörter M. Parkinson · Frühdiagnose · Pathophysiologie · α-Synuklein · Okulomotorisches System

The eye as a window to the pathophysiology in Parkinson’s syndromes

auch „der Phantomgefährte“) signifikant gehäuft vor, wenn auch nur in einem Drittel mit visueller Wahrnehmung (z. B. „wie ein Schatten“) verbunden. Die mehrheitlich lediglich sekundenlang als anwesend empfundene Person, typischerweise an der Seite des Patienten, kann zwar von mehr als der Hälfte nicht benannt werden, ist aber sonst meist der lebende oder verstorbene Partner [37]. Als anatomische und pathophysiologische Grundlage der visuellen Halluzinationen werden unter anderem eine ab-

as in the form of measurable deficits of color perception. These deficits of the visual and oculomotor systems could prove to be suitable candidates for diagnosing sporadic Parkinson’s disease in its early phase in a non-invasive manner. This article is intended to provide an overview of the fundamental pathophysiological principles and clinical aspects of visual system involvement in sporadic Parkinson’s disease together with currently available differential diagnostic options. Keywords Parkinson’s disease · Early diagnosis · Pathophysiology · α-Synuclein · Oculomotor system

norme dopaminerge Stimulation oder ein kortikales cholinerges Defizit diskutiert, ferner eine Deafferenzierung des zentralen visuellen Systems, vergleichbar dem „Charles-Bonnet-Syndrom“ ([31]), aber auch eine Atrophie des Nucleus pedunculopontinus, wodurch Beziehungen zur sog. pedunkulären Halluzinose durch Läsionen in der Gegend der Hirnschenkel oder zu Störungen der Regulation durch die in der Region gelegenen Schlaf-Wach-Zentren bestünden [38]. Eine lokalisationsspezifische NervenzellDer Nervenarzt 2013 

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Leitthema

Abb. 1 9 Aufsicht der Retina und Schnittbild des perifovealen Bereiches der Retina mit Markierung der rertinalen Schichten. RNFL Nervenfaserschicht, GCL + IPL Ganglionzellschicht und innere plexiforme Schicht, INL innere Körnerschicht, OPL äußere plexiforme Schicht, ONL äußere Körnerschicht, T temporal, N nasal

schädigung durch Lewy-Körper-Pathologie, insbesondere visueller Assoziationsareale, der frontalen exekutiven Kontrolle und der Amygdala scheint der Tatsache zugrunde zu liegen, dass visuelle Halluzinationen bei den Parkinson-Syndromen progressive supranukleäre Paralyse (PSP), MSA und kortikobasales Syndrom mit ihrer anders verteilten und verursachten Pathologie selten sind – in der Differenzialdiagnostik von Parkinson-Syndromen ist daher davon ausgehen, dass visuelle Halluzinationen höchst suggestiv für Lewy-Körper-Mechanismen sind [39]. Charakteristisch für eine kortikale Pathologie durch α-Synuklein-Ablagerungen sind ferner Störungen der Raumund Objektwahrnehmung wie oben beschrieben – dementsprechend sind nicht nur bei Lewy-Körper-Demenz, sondern auch beim IPS Störungen durch Testbatterien wie Visual Object and Space Perception nachweisbar. Therapeutisch sind bei visuellen Halluzinationen primär nichtmedikamentöse Strategien zu prüfen wie Abwendung des Blicks von der Trugwahrnehmung, der Versuch diese zu berühren oder das Anlassen der Schlafzimmerbeleuchtung zur Nacht. Medikamentös kommen primär Clozapin und Quetiapin infrage [31].

Veränderungen der Retina als Ausdruck der Neurodegeneration Mit der Technik der optischen Kohärenztomographie (OCT) ist es möglich, ein Invivo-Bild der retinalen Strukturen zu er-

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fassen, welches mit einer Auflösung von bis zu 3 µm die Darstellung einzelner retinaler Schichten und damit die Differenzierung unterschiedlicher Zellverbände in der Retina erlaubt [40]. Angelehnt an die OCT-Untersuchungen der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) bei chronisch entzündlichen ZNS-Erkrankungen werden eine Ausdünnung der RNFL und der gesamten Retinadicke auch bei IPS beschrieben [41, 42]. Es zeigt sich jedoch ein uneinheitliches Bild des retinalen Verteilungsmusters der pathologischen Veränderungen zwischen verschiedenen Studien, und es ergaben sich auch in einem großen Kollektiv von 51 IPS-Patienten keine signifikanten Veränderungen der RNFL und der retinalen Gesamtdicke im Vergleich zu Gesunden [43]. Aktuelle Arbeiten weisen jedoch darauf hin, dass die für IPS spezifische Pathologie der Netzhaut nicht in der RNFL, sondern in den präganglionären Zellschichten der Retina zu finden ist [10]. Spund und Mitarbeiter [44] beschreiben eine für IPS möglicherweise spezifische Remodellierung der fovealen Grube und Veränderungen im Aufbau der präganglionären retinalen Schichten in direkter Angrenzung an die Fovea. Auch die Ergebnisse der bisher nur wenigen Arbeiten zu Veränderungen der Netzhaut bei atypischen Parkinson-Syndromen deuten auf eine überwiegend präganglionär ausgeprägte Pathologie hin. Bei Patienten mit MSA und PSP zeigen sich im Vergleich zu Gesunden und zu IPS signifikante Veränderungen u. a. der äußeren plexiformen (OPL) und äußeren

nukleären (ONL) Schicht der Retina, die die OCT als möglichen technischen Biomarker und Verlaufsmarker bei Parkinson-Syndromen ausweisen [45, 46]. Dabei ist wohl auch bei IPS nicht allein das bereits in den 1990er Jahren beschriebene dopaminerge Defizit der Retina für die fovealen und perifovealen Umbauprozesse verantwortlich. Vielmehr ist zu vermuten, dass bei IPS und MSA ein möglicherweise α-Synuklein-assoziierter neurodegenerativer Prozess [10] den retinalen Umbauprozessen zugrunde liegt. Der Nachweis von pathologischen α-Synuklein-Aggregaten bei MSA und IPS steht jedoch noch aus. Ebenso ist eine Tau-Pathologie der Retina bei PSP bisher nicht bewiesen; Befunde abnormalen Taus in der Retina bei Glaukom, altersbedingter Makuladegeneration und im Rahmen des Alterungsprozesses selbst weisen jedoch in diese Richtung [47]. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der retinalen Bildgebung bei Parkinson-Syndromen sind weitere Untersuchungen notwendig, um die OCT als In-vivo-Marker der Neurodegeneration bei Parkinson-Syndromen zu etablieren. Hierbei stehen an erster Stelle OCT-Untersuchungen mit einem longitudinalen Ansatz und weitergehende neuropathologische Untersuchungen der Retina bei IPS, MSA und PSP, um die den OCT-Befunden zugrunde liegende Pathologie aufzuzeigen (. Abb. 1).

Pathophysiologische Korrelate okulomotorischer Veränderungen Okulomotorikstörungen kommen in der Gruppe der Parkinson-Syndrome ubiquitär vor und sind eng mit der zugrunde liegenden Neuropathologie der jeweiligen Erkrankung verknüpft. Durch eine geräteunterstützte Untersuchung der Augenbewegungen mittels Videookulographie (VOG) ist es möglich, diese oft nur subtilen, einer rein klinischen Untersuchung meist nicht zugänglichen Differenzen im Muster der okulomotorischen Störungen aufzuzeigen – es handelt sich um eine Methode, die aktuell den besten Kompromiss zwischen Messgenauigkeit und Praktikabilität in einem klinischen Setting bietet [48, 49]. Bei der VOG werden Videoka-

Abb. 2 8 Typische pathologische Augenbewegungen bei IPS-Patienten (schwarz) im Vergleich zu gesunden altersgematchten Kontrollen (grau). a Sinusförmig glatt pendelnder Zielreiz, der bei Kontrollen eine vollständig glatte Blickfolge auslöst, bei Patienten hingegen wird bereits im Frühstadium von M. Parkinson die glatte Augenbewegungen vorwiegend durch antizipatorische Sakkaden und gelegentlich auch durch Korrektursakkaden unterbrochen. b Reaktive Sakkade ausgelöst durch einen springenden Zielreiz. Kontrollen adaptieren die neue Zielposition durch eine Hauptsakkade (~90% der Zielamplitude) und einer finalen Korrektursakkade. Pathologisch das „multi-step-pattern“ bei M. Parkinson (bestehend aus mehreren hypometrischen Sakkaden), das sich im Verlauf bereits frühzeitig in vertikaler Richtung als typische Auffälligkeit manifestiert. c Schnelle, willkürliche Blickwechsel zwischen zwei festen Fixationszielen in vorgegebenem Zeitintervall. Bei IPS zeigt sich eine initiale Hemmung und folglich eine verminderte Anzahl an Blickwechseln

meras in einer zu den Augen fixen Position am Kopf befestigt, sodass die Augenbewegungen durch Erfassung der Pupillenbewegung detektiert und registriert werden können. Spezifische Muster von Okulomotorikstörungen können, neben neurowissenschaftlichen Erkenntnissen bezüglich der Änderungen der funktionellen Netzwerke, auch klinisch in der teilweise schwierigen Diagnose und Differenzialdiagnose in frühen Erkrankungsstadien hilfreich sein.

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Störungen der Blicksakkaden stehen im Vordergrund Im Krankheitsverlauf des IPS zeigt sich ein breites Spektrum okulomotorischer Veränderungen, die durch eine sakkadierte Blickfolgebewegung, reduzierte Genauigkeit bei reaktiven Sakkaden (Hypometrie) und eingeschränkte exekutive Kontrolle der Augenbewegungen charakterisiert sind – nicht pathologisch verlangsamt sind die maximalen Augengeschwindigkeiten [48]. Störungen der Blicksakkaden stehen im Vordergrund der okulomotorischen Veränderungen bei IPS, wobei die exogenen (reflexiven) Sakkaden bei IPS

keine wesentliche Pathologie zeigen, wohingegen für endogene (absichtlich generierte) Sakkaden in der Mehrzahl der Literatur eine verlängerte Latenz der Sakkadeninitiierung und eine Hypometrie der Sakkadenamplitude beschrieben wird [50, 51]. Während diese Parameter interindividuell einer großen Streubreite unterliegen, erscheint das Muster der sakkadischen Hypometrie innerhalb des Spektrums der hypokinetisch-rigiden Syndrome spezifisch für IPS. Die insgesamt hypometrischen Sakkaden teilen sich dabei in eine Serie von kleineren Sakkaden auf („multiple-step-pattern“, [52]). Da diese Veränderungen auch bei präsymptomatischen Genträgern gefunden werden konnten, könnte diese Charakteristik der Sakkadenstörung möglicherweise als neurophysiologischer Biomarker zur IPS-Früherkennung geeignet sein ([53]; . Abb. 2). Zudem zeigen IPS-Patienten Auffälligkeiten in der Untersuchung der glatten Blickfolgebewegung („smooth pursuit eye movements“, SPEM), denn IPS-Patienten generieren während der glatten Blickfolge sakkadische Intrusionen, die dem zu erwartenden Scheitelpunkt der vorgegebenen Bewegung vorauseilen, sodass durch diese Sakkaden der nächste Ziel-

punkt antizipiert wird. Die Sakkaden treten nur unregelmäßig in einer sonst glatten Blickfolgebewegung auf, sodass daraus abzuleiten ist, dass die basale Steuerungskaskade für SPEM bei IPS-Patienten intakt sein muss. Die Ursachen für diese beobachteten Auffälligkeiten sind einerseits subkortikale Pathomechanismen, bei denen die Basalganglien aufgrund des dopaminergen Defizits eine Schlüsselfunktion bei der Freigabe von Sakkaden einnehmen. Darüber hinaus finden sich manifeste Hinweise für die Beteiligung kortikaler funktioneller Netzwerke, die darauf hinweisen, dass der zugrunde liegende Pathomechanismus zumindest teilweise außerhalb der dopaminerg vermittelten fronto-striato-nigro-kollikulären Bahnen liegt [54]. Die Disinhibition unerwünschter Sakkaden und die antizipatorischen Sakkaden sind als zwei Korrelate desselben neuropathologischen Prozesses einzuordnen und können mit Störungen von Frontalhirnfunktionen (dorsolateraler präfrontaler Kortex) in Verbindung gebracht werden. Letztendlich bleibt jedoch die Frage offen, ob diese Defizite von Frontalhirnfunktionen Folge einer Fehlfunktion dopaminerg vermittelter frontostriataler Kreisläufe sind oder ob pathologische Prozesse im Frontalhirn selbst ursächlich sind. Studien mittels fMRT („task-based“ oder als Korrelationsanalyse mit „task-free“ fMRT) sind ein Ansatz, die Veränderungen der zerebralen Netzwerke bei IPS während okulomotorischer Aufgaben darzustellen bzw. deren Durchführung mit der funktionellen Konnektivität in unterschiedlichen Netzwerken zu korrelieren [55]. Die Literatur zu Einflüssen dopaminerger Medikation und tiefer Hirnstimulation auf die Okulomotorik zeichnet ein heterogenes Bild. In einigen Studien wird keine Veränderung der okulomotorischen Defizite unter Medikation beschrieben, während andere Arbeiten eine Verbesserung von Latenz, Gain und Amplitude der Sakkaden berichten [49]. In den Arbeiten zu tiefer Hirnstimulation und Okulomotorik bei IPS ergibt sich ebenso ein uneinheitliches Bild (z. B. [56]). Hinsichtlich differenzialdiagnostischer Aspekte ist die Okulomotorikstörung bei MSA aufgrund des Auftretens von Aufholsakkaden in der Regel vom IPS und der Der Nervenarzt 2013 

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Leitthema PSP abgrenzbar – diese Veränderungen können nicht nur bei MSA-C-, sondern auch bei vielen MSA-P-Patienten detektiert werden. Die PSP zeigt wiederum das Alleinstellungsmerkmal einer Verlangsamung der maximalen Sakkadengeschwindigkeit [57, 58], die ansonsten nur bei kortikobasalem Syndrom (in einem wesentlich späteren Erkrankungsstadium und deutlich milder ausgeprägt) auftritt. Im Gegensatz zur klinischen Untersuchung kann auch bei der PSP-P bereits eine Verlangsamung der Sakkadengeschwindigkeit mittels VOG aufgezeichnet werden, wenn die sonstige klinische Symptomatik noch nicht von der eines IPS abgrenzbar ist. Die VOG kann damit einen bedeutenden Beitrag zur Differenzierung dieser beiden Krankheitsentitäten leisten. Eine Unterscheidung zwischen PSP vom Parkinson-Typ und Richardson-Syndrom erscheint allerdings aufgrund einer okulomotorischen Untersuchung nicht möglich [57].

Fazit für die Praxis F Aspekte der Sehfunktion als weiteres sensorisches Netzwerk mit IPS-assoziiertes Störungen werden zunehmend erkannt und von den wissenschaftlichen Grundlagen zur Anwendung im klinischen Alltag integriert. F Neben bewusster klinischer Beachtung einschließlich Phänomenen wie visuellen Halluzinationen und Untersuchung der höheren Sehfunktion auch mittels neuropsychologischer Testverfahren sind durch heute zur Verfügung stehende robuste videookulographische Arbeitsplätze und nicht zuletzt durch die Einführung der OCT die Voraussetzungen für eine Implementierung neuroophthalmologischer Untersuchungen in die klinische Routine bei Bewegungsstörungen gegeben.

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Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Kassubek Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Ulm Oberer Eselsberg 45, 89081 Ulm [email protected] Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Der Nervenarzt 2013 

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